Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Газиева И.А.

ФГБУ "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества", Екатеринбург

Ремизова И.И.

ФГБУ "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества", Екатеринбург

Чистякова Г.Н.

ФГБУ "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества", Екатеринбург

Дерябина Е.Г.

Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества, Екатеринбург

Прогностическая значимость клинико-анамнестических, микробиологических и биохимических факторов в генезе ранних репродуктивных потерь, не связанных с хромосомными аномалиями плода

Авторы:

Газиева И.А., Ремизова И.И., Чистякова Г.Н., Дерябина Е.Г.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(5): 54‑59

Просмотров: 223

Загрузок: 4

Как цитировать:

Газиева И.А., Ремизова И.И., Чистякова Г.Н., Дерябина Е.Г. Прогностическая значимость клинико-анамнестических, микробиологических и биохимических факторов в генезе ранних репродуктивных потерь, не связанных с хромосомными аномалиями плода. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(5):54‑59.
Gazieva IA, Remizova II, Chistiakova GN, Deriabina EG. Prognostic value of clinical, anamnestic, microbiological, and biochemical factors in the genesis of early reproductive losses unassociated with fetal chromosomal abnormalities. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2014;14(5):54‑59. (In Russ.).

?>

Современные достижения в изучении молекулярных процессов, происходящих в критические периоды развития беременности, свидетельствуют о том, что отдельные показатели, вовлеченные в патогенез гестационных осложнений и неблагоприятных исходов беременности, могут служить потенциальными биомаркерами-предикторами патологических состояний, а определенные их сочетания - эффективными прогностическими критериями гестационного неблагополучия. Несмотря на многочисленность работ, посвященных изучению проблемы ранних репродуктивных потерь, частота их остается по-прежнему высокой. Хромосомная патология плода является одной из ведущих причин прерывания беременности в ранние сроки, в то же время при исключении генетического, а также других наиболее значимых факторов риска невынашивания беременности (эндокринологических, анатомических, иммунных, гемостазиологических нарушений), не всегда удается установить причину ранних репродуктивных потерь [4, 8, 10, 12, 13]. Образ жизни современной женщины, особенно в условиях мегаполиса, смещение доминанты рождения ребенка на более поздний репродуктивный возраст, когда имеет место накопление соматической патологии, а акушерско-гинекологический анамнез, как правило, к этому времени отягощен, диктует необходимость персонифицированного подхода к ведению каждой беременности группы высокого риска невынашивания. Оптимизация такого подхода возможна с помощью решения задач математического моделирования с построением функции определения риска для каждого случая, а наиболее доступны для разработки правил прогноза данные анамнеза женщины и результаты скрининговых тестов, поскольку трудности, связанные с исследованиями морфологического субстрата, являющегося непосредственным индикатором неблагополучия в системе мать-плацента-плод с ранних сроков беременности, являются практически непреодолимым препятствием для прогнозирования патологических состояний. Выявление новых звеньев патогенеза неблагоприятных исходов беременности, в частности, взаимосвязи клинико-анамнестических факторов риска с другими регуляторными факторами, определение которых возможно в режиме скрининговых исследований, является резервом снижения частоты репродуктивных потерь, особенно у женщин с невынашиванием в анамнезе [7].

Таким образом, актуальным направлением научных исследований в области проблем реализации репродуктивной функции остается поиск ранних прогностических критериев развития патологических состояний при беременности, позволяющих своевременное выявление группы высокого риска репродуктивных потерь.

Цель исследования - оценка прогностической значимости клинико-анамнестических, микробиологических и биохимических факторов в генезе ранних репродуктивных потерь, не связанных с хромосомной патологией плода.

Материал и методы

Проведен анализ результатов клинико-анамнестического и лабораторного обследования 150 женщин, наблюдавшихся с I триместра беременности на базе научных и клинических подразделений ФГБУ «НИИ ОММ» Мин­здрава России. В соответствии с положениями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра, у всех беременных до момента включения в исследование было получено информированное согласие на использование биологического материала в научных целях, проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом. В ходе ретроспективного исследования в зависимости от исходов беременности сформированы следующие группы: основная группа - 38 женщин, беременность у которых закончилась ранними репродуктивными потерями (прерыванием до 13 нед по типу неразвивающейся беременности или раннего выкидыша) и группа сравнения - 112 женщин, беременность у которых закончилась рождением живых доношенных детей. Критерии включения в исследование: одноплодная прогрессирующая беременность, наступившая в естественном цикле; позитивный настрой женщины на пролонгирование беременности; информированное согласие женщины на использование биологического материала в научных целях. Критерии исключения: многоплодная беременность, беременность, наступившая в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий; тяжелая соматическая патология и хронические заболевания женщины в стадии декомпенсации (заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы с нарушением их функций); сахарный диабет, существовавший до беременности; мертворождения; хромосомная патология и врожденные пороки развития плода.

При выполнении работы определена двухэтапная программа исследований. Основной задачей первого этапа явилось изучение соматического, акушерского и гинекологического анамнеза, антропометрических характеристик обследованных женщин, течения настоящей беременности и ее исходов. На втором этапе проведена оценка результатов микробиологических, молекулярно-биологических, иммунологических, биохимических исследований, проведенных в I триместре беременности (в основной группе наряду с вышеуказанными, оценивались результаты морфологических и цитогенетических исследований). На момент обследования и забора биологического материала беременность у всех женщин прогрессировала.

Бактериологическое исследование микрофлоры содержимого влагалища, отделяемого уретры и цервикального канала проводили унифицированными методами. Определение антигенов возбудителей урогенитальных инфекций (Herpes simplex virus, Cytomegalovirus, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum) в биологическом материале различной локализации (влагалища, уретры и цервикального канала) проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с использованием термоциклера iCycler с оптическим модулем iQ5 и реактивов. Содержание антифосфолипидных антител и антител к кофакторам фосфолипидов (аннексину V, протромбину, β2-гликопротеину I) определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем. Определение общего белка, фракций билирубина, креатинина, мочевины, холестерина, щелочной фосфатазы, активности ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) сыворотки крови, а также уровня глюкозы в венозной плазме натощак осуществляли унифицированными кинетическими методами на автоматическом биохимическом анализаторе Sapphire 400 с использованием тест-систем. Морфологические и гистологические исследования образцов тканей проводили унифицированными методами с использованием бинокулярного микроскопа. Кариотип плодного материала определяли цитогенетическими методами. Cтатистическую обработку результатов иследований осуществляли с использованием пакетов прикладных программ Microsoft Excel (2007) и Statistica for Windows 6.0. В случае соответствия распределения количественных признаков закону нормального распределения данные представляли в виде средней величины (М) и стандартной ошибки средней (m), проверку статистических гипотез об отсутствии межгрупповых различий количественных признаков проводили с использованием процедуры однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). В случае несоответствия распределения количественных признаков закону нормального распределения данные представляли в виде медианы (Ме) и нижнего и верхнего квартилей (25-го и 75-го перцентилей, LQ и UQ), проверку статистических гипотез об отсутствии межгрупповых различий количественных признаков осуществляли с помощью непараметрического критерия Краскела-Уоллиса. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывали абсолютное число и относительную величину в процентах, проверку статистических гипотез о совпадении наблюдаемых и ожидаемых частот проводили с использованием критерия &khgr;2 и точного критерия Фишера. Нулевую гипотезу о равенстве долей проверяли с использованием критерия &khgr;2 с поправкой Йетса. Критический уровень значимости различий (p), при котором нулевая гипотеза об отсутствии различий отвергалась и принималась альтернативная, принимали равным 0,05.

Результаты и обсуждение

Клинико-лабораторное обследование женщин, включенных в исследование, проводилось в один и тот же период времени. Срок беременности при первом обследовании женщины составил 7,2±0,45 нед в основной группе и 8,7±0,3 нед в группе сравнения. Средний возраст обследованных женщин составил 34,0±1,0 года (min 28 - max 43 года) в основной группе и 30,7±0,4 года (min 22 - max 40 лет) в группе сравнения. Женщины основной группы и группы сравнения были сопоставимы по большинству показателей, касающихся социального статуса, паритета беременности и родов, соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, за исключением отдельных социально-бытовых факторов и некоторых особенностей, связанных с экстрагенитальной патологией и реализацией репродуктивной функции. Так, фактором риска прерывания настоящей беременности в I триместре являлся поздний (старше 35 лет) репродуктивный возраст (31,58% наблюдений против 13,39%; p=0,012). Большинство пациенток обеих групп являлись жителями Екатеринбурга и городов области (100% в основной группе против 99,11% в группе сравнения), имели оформленные семейные отношения (соответственно 100% против 93,75%) и относились к работающему населению (соответственно 94,74% против 89,29%). Уровень образования обследованных женщин был практически одинаковым, большинство пациенток имели высшее образование (73,68% в основной группе против 83,04% в группе сравнения). Не было установлено межгрупповых различий по частоте выявления таких неблагоприятных социально-бытовых факторов, как тяжелый физический труд, занятость на рабочих местах с высокой вредностью профессиональных факторов, психоэмоциональные перегрузки, наличие вредных привычек.

Оценка паритета беременностей и родов у обследованных женщин показала, что число повторнородящих пациенток в основной группе и группе сравнения было практически одинаковым (41,96% против 42,11%), в группе с ранними репродуктивными потерями (основная группа) преобладали повторнобеременные первородящие (52,63% против 35,71%), а число первобеременных женщин было существенно меньше (5,26% против 22,32%; p=0,018).

Структура и частота сопутствующей экстрагенитальной патологии и гинекологических заболеваний у пациенток основной группы не имела существенных особенностей, не выявлено статистически значимых межгрупповых различий также в становлении и характере менструальной функции. При оценке репродуктивной функции, включая особенности течения предыдущих беременностей, установлено, что первая беременность у женщин основной группы значительно чаще заканчивалась самопроизвольным выкидышем (36,84% наблюдений в основной группе против 13,39% в группе сравнения; p=0,002 (табл. 1).

По данным ряда авторов [5, 10], репродуктивный дебют, связанный с прерыванием первой беременности, отрицательно сказывается на функции эндометрия, значительно снижая его рецептивность и полноценность процессов имплантации и плацентации при последующих беременностях. Наличие хронического «немого» эндометрита считается одной из ключевых составляющих в патогенезе акушерской патологии и невынашивания беременности [3, 4, 10]. Синдром потери плода, характерный для женщин основной группы, не исключает возможности структурно-функциональной неполноценности эндометрия в зоне имплантации, обусловленной персистированием инфекции, поскольку инфекционные причины прерывания беременности остаются ведущими в структуре невынашивания, а определение специфического возбудителя в большинстве случаев представляет собой значительные трудности [8, 15, 17, 18].

Следующий этап исследования был связан с оценкой особенностей течения I триместра беременности у обследованных женщин. Анализ антропометрических данных не выявил статистически значимых различий в ростовесовых (в том числе индексе массы тела) и гемодинамических (уровне систолического и диастолического артериального давления) показателях пациенток. Гестационные осложнения в I триместре беременности имели место в обеих группах обследованных женщин, среди патологических состояний превалировала угроза прерывания беременности (42,11 и 46,43%; p>0,05), манифестировавшая в большинстве случаев болевым синдромом, кровянистыми выделениями из половых путей и локальным гипертонусом матки.

В связи с тем что одной из наиболее частых причин развития гестационных осложнений и невынашивания беременности является урогенитальная инфекция [4, 8, 11, 12], проведена оценка этиологической роли различных вирусных и бактериальных агентов в нарушении гестационного процесса в ранние сроки и формировании перинатальной патологии во второй его половине. Анализ частоты выявления маркеров гемоконтактных инфекций не выявил статистически значимых межгрупповых различий, в то же время определение маркеров репродуктивно значимых инфекций показало, что при беременности, прервавшейся в раннем сроке (основная группа), частота обнаружения U. urealyticum в диагностически значимом титре (>104 КОЕ/мл) была существенно выше, чем в группе сравнения (57,89% случаев против 8,04%; p<0,001) (табл. 2).

Полученные результаты согласуются с данными других исследователей [9, 11], в соответствии с которыми в случае прерывания беременности по типу неразвивающейся и самопроизвольного выкидыша первое место в структуре выявляемости занимают уреаплазмы и микоплазмы. В то же время ряд авторов [2, 4, 14] отмечают, что микоплазменная инфекция не имеет самостоятельного значения в случае прерывания беременности. В последние годы появились весомые доказательства гипотезы о связи неблагоприятных исходов беременности с состоянием микробиоты урогенитального тракта в целом, и вторичной роли генитальных микоплазм [16, 19]. Кроме того, установлено, что персистенция инфекционных агентов в эндометрии может, не оказывая прямого влияния на плод, опосредованно через иммунную систему и/или систему гемостаза стать причиной невынашивания, поскольку под действием инфекционного фактора происходит повышение уровня провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β, IFN-γ, IL-6, обусловливающее прерывание беременности в I триместре [12].

Частота выявления антител класса G к вирусу краснухи (см. табл. 2) была значительно ниже при беременности, закончившейся прерыванием в I триместре (p=0,009). Таким образом, полученные данные подтверждают, что отсутствие при беременности протективных IgG к данному инфекционному агенту, обладающему тератогенными свойствами, является прогностически неблагоприятным фактором для прогрессирования беременности. Анализ частоты выявления маркеров аутоиммунной патологии/приобретенной тромбофилии (антифосфолипидных антител и антител к кофакторам фосфолипидов аннексину V, протромбину, β2-гликопротеину I) у обследованных пациенток не выявил межгрупповых различий.

Срок прерывания беременности в основной группе составил 10,8±0,46 нед, в 34 (89,47%) случаях имело место прерывание по типу неразвивающейся беременности, в 4 (10,53%) - по типу раннего выкидыша. При гистологическом исследовании соскобов эндометрия, полученных у женщин с ранними репродуктивными потерями, в большинстве случаев выявлена редукция эмбрио-хориального кровообращения в сочетании с инволюционными изменениями ворсин хориона и decidua basalis - 28 (73,7%) наблюдений, регрессивные изменения хориального эпителия в виде нарушения дифференцировки клеточного и синцитиального трофобласта - 26 (68,4%) наблюдений, выраженные некробиотические и деструктивно-дегенеративные процессы в строме ворсин - 31 (81,6%). Дистрофические изменения децидуальной ткани в зоне плацентарного ложа характеризовались отеком стромы в 21 (55,3%) случае. Практически во всех сосудах базальной пластинки отмечалась облитерация просвета за счет гипертрофии стенок и набухания эндотелия спиралевидных артерий. Более чем в половине случаев в децидуальной ткани, ворсинах хориона и цитотрофобласте отмечалась периваскулярная диффузно-очаговая, преимущественно, лимфоидная инфильтрация - 23 (60,5%) наблюдения, отложение фибриноида в межворсинчатом пространстве с частичным замуровыванием ворсин - 21 (55,3%) наблюдение.

При оценке биохимических показателей в ранние сроки гестации в зависимости от ее исхода установлено только статистически значимое повышение уровня глюкозы в венозной плазме натощак при беременности, прервавшейся в I триместре (p=0,007) (табл. 3).

Необходимо отметить, что исследования проводились до внедрения в практику Российского национального консенсуса по гестационному сахарному диабету [1]. В соответствии с критериями ВОЗ 1999 г., диагноз «гестационный сахарный диабет» не был выставлен ни в одном случае. Однако в ходе ретроспективного исследования в зависимости от исхода беременности представлялось интересным оценить частоту нарушения углеводного обмена в ранние сроки беременности у обследованных женщин в соответствии с принятым консенсусом. Уровень сахара в плазме крови 5,1 ммоль/л и более в основной группе был зарегистрирован в 50% случаев (19 наблюдений), в группе сравнения - в 26,79% случаев (30 наблюдений, p=0,037). Таким образом, при беременности, прервавшейся в I триместре, частота выявления гипергликемии в соответствии с принятым в 2012 г. Российским национальным консенсусом по гестационному сахарному диабету была существенно выше.

Нарушение толерантности к глюкозе при беременности является одним из факторов развития или прогрессирования эндотелиальной дисфункции, а обусловленные гипергликемией гипоксические повреждения эмбриональных тканей и патоморфологические нарушения формирующегося фетоплацентарного комплекса увеличивают риск неблагоприятных исходов [6]. Вышеизложенное позволяет заключить, что оценка уровня глюкозы плазмы крови может быть использована не только в качестве скринингового теста для выявления нарушений углеводного обмена, но и как предиктор высокого риска невынашивания в ранние сроки беременности, связанного с нарушением функционального состояния эндотелия.

Проведенное исследование позволило выявить значимые клинико-анамнестические факторы риска репродуктивных потерь, не связанных с хромосомными аномалиями плода. Фактором риска прерывания настоящей беременности в I триместре является поздний (старше 35 лет) репродуктивный возраст, а репродуктивный дебют в этой группе значительно чаще связан с самопроизвольным выкидышем. Ранние сроки беременности, прервавшейся в I триместре, характеризуются обнаружением в большем проценте случаев условно-патогенных микроорганизмов Ureaplasma urealyticum в диагностически значимом титре, снижением частоты выявления IgG к вирусу краснухи, а также повышением частоты определения уровня глюкозы венозной плазмы натощак ≥5,1 ммоль/л.

Выводы

1. Выявление клинико-анамнестических факторов прогноза прерывания беременности в I триместре, не связанного с хромосомными аномалиями плода, позволяет прогнозировать риск ранних репродуктивных потерь, начиная с этапа планирования беременности, и выбирать персонифицированную тактику наблюдения данного контингента женщин.

2. Прерывание беременности в I триместре связано с поздним репродуктивным возрастом (старше 35 лет), самопроизвольным выкидышем в качестве репродуктивного дебюта, наличием условно-патогенных микроорганизмов Ureaplasma urealyticum в диагностически значимом титре, серонегативным статусом в отношении вируса краснухи, а также с нарушением углеводного обмена.

3. Уровень глюкозы плазмы крови натощак можно считать одним из эффективных индикаторов нарушения материнско-фетальных взаимодействий в ранние сроки гестации, поскольку он не только свидетельствует о наличии гестационного сахарного диабета, но и оказывает непосредственное влияние на формирование и прогрессирование эндотелиальной дисфункции, кроме того, оценка углеводного обмена является в настоящее время наиболее доступной в клинической практике, являясь скрининговым тестом в ранние сроки беременности.

Работа поддержана Грантом РФФИ и РФФИ-Урал №13-04-96080.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail