Проблема ранней диагностики внутриутробной инфекции (ВУИ), прогнозирования ее манифестации и осложнений нарушенного иммунного статуса остается актуальной, несмотря на значительное количество существующих бактериологических и иммунологических диагностических тестов. Большинство применяемых для диагностики ВУИ иммунологических методик являются дорогостоящими и трудоемкими, что делает их недоступными для скринингового обследования новорожденных.

Центральным органом иммуногенеза у новорожденных является вилочковая железа (ВЖ). У детей с патологией ВЖ отмечается высокая летальность, особенно в неонатальном периоде, так как на фоне патологии иммунной системы усугубляется течение практически любого заболевания. По данным разных авторов [4, 6], частота иммунодефицитных состояний (ИДС), обусловленных врожденной патологией ВЖ, колеблется от 2-3 до 98 случаев на 1000 вскрытий детей, умерших в периоде новорожденности. Такой разброс, по-видимому, обусловлен тем, что более чем у 90% детей ИДС своевременно не диагностируются.

До недавнего времени ведущим методом исследования состояния ВЖ была рентгенография органов грудной клетки. Сравнение рентгеновских данных с результатами патологоанатомического исследования указывает на их неточность, что может быть обусловлено индивидуальными особенностями строения железы, дистопией органа, глубоким выдохом во время рентгенографии, техническими ошибками. Кроме того, значительная лучевая нагрузка не позволяет широко использовать этот метод у новорожденных (Ж.Н. Бабаева, О.А. Споров, 1987).

В настоящее время для диагностики патологии ВЖ у детей раннего возраста, в том числе новорожденных, используется эхография. Ультразвуковое исследование (УЗИ) по сравнению с рентгенологическим является более чувствительным и специфичным методом для выявления патологии ВЖ в неонатальном периоде [1, 7]. Наиболее важной количественной оценкой размеров ВЖ является отношение ее массы к массе тела ребенка, и в норме оно колеблется от 0,18 до 0,38%. Врожденная стойкая гиперплазия ВЖ диагностируется у новорожденных при увеличении массы, объема, отношения массы железы к массе тела ребенка в 2 раза. Дети с тимомегалией склонны к возникновению и затяжному течению инфекционно-воспалительных заболеваний, различных проявлений аллергии [3]. Врожденная гипоплазия ВЖ характеризуется уменьшением размеров органа в 2 раза ниже по сравнению с нормой, при этом соотношение массы ВЖ к массе тела ребенка не превышает 0,1%. Доказана связь между патологией ВЖ и осложненным течением неонатального периода, поэтому рекомендуется проведение УЗИ ВЖ всем новорожденным с различной патологией. Выявление врожденной тимомегалии и гипоплазии ВЖ требует индивидуального подхода к проведению лечебных и профилактических мероприятий, в том числе иммунокоррекции.

Поскольку основным органом иммунной системы у плода и новорожденного является тимус, то исследования по сопоставлению морфологических особенностей ВЖ и иммунного статуса новорожденных группы высокого инфекционного риска для выявления информативных и доступных критериев ранней диагностики ВУИ являются целесообразными. Работы по изучению состояния ВЖ у новорожденных детей немногочисленны [2, 5, 8] и посвящены, в основном, ее эхографической характеристике у здоровых новорожденных. Анализ результатов УЗИ тимуса в сочетании с комплексной клинической оценкой состояния ребенка и показателями иммунного статуса позволит уточнить место ультразвуковой тимометрии в ранней диагностике ВУИ у новорожденных.

Цель исследования - повышение качества диагностики ВУИ у новорожденных из группы высокого инфекционного риска путем использования ультразвуковой тимометрии в раннем неонатальном периоде.

Проведено обследование 158 доношенных новорожденных, родившихся у матерей с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитального тракта. Для выявления клинико-лабораторных корреляций новорожденные были разделены на шесть групп в зависимости от основного клинического диагноза:

1-ю группу составили 29 новорожденных с генерализованными и тяжелыми локализованными формами ВУИ, которые включали сепсис, менингоэнцефалит, пневмонию, гастроэнтероколит; 2-я группа состояла из 19 новорожденных с локализованными инфекционными процессами средней степени тяжести, а именно: везикулопустулез, конъюнктивит, ринит, омфалит, вульвовагинит, локальные формы кандидоза; 3-я группа объединила 16 новорожденных с выявленными при УЗИ морфологическими изменениями в центральной нервной системе (ЦНС) и внутренних органах, что позволило предположить перенесенную ВУИ; 4-ю группу составили 19 новорожденных с гипоксическими повреждениями ЦНС разной степени тяжести; 5-я группа включала 18 новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР); 6-я группа состояла из 57 клинически здоровых новорожденных.

Всем новорожденным наряду с клиническими микробиологическими, иммунологическими методами исследования, было проведено УЗИ ВЖ с расчетом ее объема на 1 кг массы тела ребенка.

ВЖ расположена ретростернально в переднем средостении. Ее верхняя часть на 1-1,5 см выступает над ключицами, нижняя достигает третьего-четвертого межреберья, а задняя поверхность прилежит к крупным сосудам (аорта, легочная артерия, нижняя полая вена) и перикарду. Железа состоит из двух соприкасающихся долей, граница между которыми не дифференцируется при УЗИ, но в 3% случаев они могут располагаться отдельно.

При УЗИ ВЖ могут использоваться линейные, конвексные и секторные датчики (в зависимости от размеров акустического окна) с частотой 5,0-10,0 МГц. Плоскости сканирования: поперечная - в месте сочленения рукоятки и тела грудины, продольные - вдоль грудины и парастернально с обеих сторон. Проводят измерения максимального поперечного размера (А), длины (В) и толщины (С) в максимальном продольном срезе ВЖ. При асимметрии долей измерения осуществляются отдельно для каждой доли. Для расчета объема ВЖ используется формула:

V(мл) = А · В · С · 0,526; где А, В, С - линейные размеры ВЖ (в сантиметрах).

В большинстве современных УЗ-сканеров имеются встроенные программы расчета объемов измеряемых объектов, что значительно ускоряет работу.

Масса ВЖ в граммах соответствует суммарному объему в миллилитрах, так как удельная плотность ВЖ равна 1,0.

На основании оценки клинических данных и показателей иммунитета с использованием перцентильной шкалы основных иммунологических показателей у обследованных новорожденных были выделены следующие варианты иммунного реагирования в раннем неонатальном периоде.

У новорожденных с тяжелыми формами ВУИ были выявлены два варианта иммунного ответа.

При первом варианте (15 новорожденных) отмечалась активация клеток врожденного и адаптивного иммунитета в сочетании с незрелостью и глубоким нарушением их эффекторных функций в виде значительного повышения числа незрелых клеток врожденного и адаптивного иммунитета, дефицита зрелых иммунокомпетентных клеток, увеличения продукции ИЛ-8 более 50 пг/мл, низкой способности к продукции лимфокинов, что являлось характерным для наиболее тяжелых, генерализованных форм ВУИ с ранней манифестацией, предположительно на фоне позднего антенатального инфицирования, с высоким риском летального исхода. Размеры ВЖ в 60% случаев (у 9 детей) составляли более 2,5 мл/кг, у 3 детей (20%) тимус был менее 1 мл/кг, в 3 случаях размеры ВЖ находились в пределах от 1 до 2,5 мл/кг (см. таблицу).

Второй вариант (14 новорожденных) был характерен для таких форм течения заболевания, которые возникали в результате аспирации и заглатывания околоплодных вод с развитием аспирационных пневмоний, что больше свидетельствовало об интранатальном инфицировании и подтверждалось высокой частотой осложнений в родах, более поздними сроками манифестации ВУИ в раннем неонатальном периоде, отсутствием генерализованных форм инфекции и летальных исходов. Выявленные изменения в иммунограмме характеризовались отсутствием активации иммунитета, дефицитом фагоцитов, зрелых Т- и В-лимфоцитов, преобладанием провоспалительного иммунного ответа, который в связи с нарушениями продукции цитокинов и фагоцитоза был недостаточно эффективным, что привело к манифестации тяжелых форм ВУИ у новорожденных. Объем тимуса у 9 (64,5%) новорожденных составлял от 1 до 2,5 мл/кг, у 4 (28,5%) - более 2,5 мл/кг, у 1 - менее 1 мл/кг.

Иммунный ответ у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями средней степени тяжести (2-я группа) отличался провоспалительной направленностью, которая выражалась в виде повышения уровня IgM, IgG, интерферона в сыворотке крови в сочетании с отсутствием изменений количества и зрелости клеток врожденного и адаптивного иммунитета. Объем ВЖ у 15 (80%) новорожденных составлял от 1 до 2,5 мл/кг, у 3 (15%) - более 2,5 мл/кг, у 1 - менее 1 мл/кг.

Состояние иммунитета у новорожденных с выявленными при УЗИ морфологическими изменениями в ЦНС и внутренних органах (3-я группа) характеризовалось повышением числа зрелых Т- и В-лимфоцитов, клеток с маркером апоптоза, повышением уровня IgG и отсутствием IgM. Объем тимуса у 14 (87,5%) новорожденных составлял от 1 до 2,5 мл/кг, у 2 (12,5%) - менее 1 мл/кг.

По нашему мнению, изменения ЦНС и внутренних органов, выявленные при рождении, в сочетании с показателями иммунитета позволяют предположить наличие раннего внутриутробного инфицирования, преимущественно вирусной этиологии с благоприятным исходом для жизнеспособности плода на фоне этиотропной терапии в антенатальном периоде, но с формированием стойких структурных изменений, преимущественно в ЦНС, к моменту рождения. По-видимому, этот клинико-иммунологический вариант патологии новорожденных следует рассматривать как перенесенную внутриутробную вирусную инфекцию.

У 12 новорожденных с гипоксическими повреждениями ЦНС (4-я группа) без микробной контаминации иммунологически выявлялось повышение числа натуральных киллеров и активированных моноцитов без изменения числа и функциональной активности лимфоцитов. Объем ВЖ составлял от 1 до 2,5 мл/кг. У 7 детей этой группы с выявленной микробной контаминацией иммунный ответ характеризовался моноцитопенией, снижением экспрессии HLADR-антигена, повышением уровня IgM в сыворотке крови, что не исключало манифестацию ВУИ, клинические проявления которой в раннем неонатальном периоде неспецифичны и сходны с симптомами повреждения ЦНС гипоксического характера. У 17 новорожденных объем тимуса находился в пределах от 1 до 2,5 мл/кг, у 2 - менее 1 мл/кг.

Иммунный ответ у новорожденных со ЗВУР (5-я группа) характеризовался снижением количества зрелых Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, у 28,5% детей выявлялось повышение уровней интерферона и ИЛ-8 в сыворотке крови. Постнатальные инфекционно-воспалительные заболевания на 1-м месяце жизни были диагностированы у 61% новорожденных. У 13 (72%) новорожденных объем ВЖ составлял от 1 до 2,5 мл/кг, у 5 (28%) тимус был уменьшен в размерах и его объем был менее 1 мл/кг. У 3 новорожденных с гипоплазией тимуса к концу раннего неонатального периода была диагностирована ВУИ вирусной этиологии (у 2 - цитомегаловирусная, у 1 - обусловленная вирусом простого герпеса 2-го типа).

Показатели иммунитета у 34 клинически здоровых новорожденных (6-я группа) без микробной контаминации статистически значимо не отличались от нормативных значений. При лабораторно установленной микробной контаминации у 23 здоровых новорожденных было выявлено увеличение числа зрелых Т- и В- лимфоцитов, основных субпопуляций Т-лимфоцитов, уровня IgG в сыворотке крови, снижение количества нейтрофилов и моноцитов без нарушения продукции лимфокинов. Объем тимуса находился в пределах от 1 до 2,5 мл/кг.

1. Проведенные исследования показали четкую взаимосвязь между объемом ВЖ, наличием и степенью тяжести клинических проявлений ВУИ и дефектами иммунитета у новорожденных в раннем неонатальном периоде.

2. Нормативными значениями объема ВЖ у доношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде следует считать от 1 до 2,5 мл/кг.

3. Выявленная эхоскопически тимомегалия с объемом ВЖ более 2,5 мл/кг была статистически значима для тяжелых форм ВУИ с нарушениями иммунного ответа в виде: незрелости и активации клеток как врожденного, так и адаптивного иммунитета с глубоким нарушением их эффекторных функций.

4. Уменьшение объема ВЖ менее 1 мл/кг коррелировало с дисфункцией иммунитета в виде дефицита зрелых иммунокомпетентных клеток с диссоциацией их эффекторных функций и недостаточностью провоспалительного ответа, что клинически характеризовалось затяжным течением ВУИ и высокой частотой постнатальных инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных.

5. Увеличение объема тимуса более 2,5 мл/кг или его уменьшение менее 1 мл/кг у новорожденных в раннем неонатальном периоде следует рассматривать в качестве одного из показаний к проведению им заместительной иммунокоррекции.

6. Метод ультразвуковой тимометрии является высокоинформативным, доступным, безопасным и может быть включен в алгоритм обследования новорожденных группы высокого инфекционного риска.