Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Лукина Н.В.

Перинатальный центр, Смоленск

Степанькова Е.А.

Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета с курсом пренатальной диагностики Смоленской государственной медицинской академии

Жученко Л.А.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Эффективность комбинированного пренатального скрининга во II триместре беременности в диагностике хромосомных аномалий у плода

Авторы:

Лукина Н.В., Степанькова Е.А., Жученко Л.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(4): 59‑65

Просмотров: 529

Загрузок: 14

Как цитировать:

Лукина Н.В., Степанькова Е.А., Жученко Л.А. Эффективность комбинированного пренатального скрининга во II триместре беременности в диагностике хромосомных аномалий у плода. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(4):59‑65.
Lukina NV, Stepan'kova EA, Zhuchenko LA. Efficiency of combined second-trimester prenatal screening in the diagnosis of fetal chromosomal abnormalities. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2012;12(4):59‑65. (In Russ.).

?>

Врожденные и наследственные заболевания у детей представляют серьезную медицинскую и социальную проблему. В течение последнего десятилетия в структуре причин перинатальной, неонатальной, младенческой заболеваемости, инвалидности и смертности врожденные аномалии, значительную часть которых составляют хромосомные синдромы, удерживают лидирующие позиции [1, 2, 9]. Несмотря на внедрение современных методов пренатальной диагностики (ПД), до сих пор своевременное выявление хромосомных аномалий (ХА) в антенатальном периоде остается сложной задачей и большую часть из них обнаруживают только постнатально [3, 4, 10]. В большинстве случаев хромосомные аберрации возникают в результате спорадических мутаций de novo. Основным методом диагностики хромосомных болезней у плода является его кариотипирование. Поскольку выполнение инвазивных манипуляций сопровождается определенным уровнем осложнений, необходимо осуществлять их только при наличии комплекса показаний путем формирования среди беременных групп высокого риска выявления ХА у плода при применении самых современных и эффективных диагностических технологий [2-5, 8, 9].

Цель исследования - оценка эффективности пренатального скрининга во II триместре беременности на региональном уровне в выявлении ХА у плода.

Материал и методы

В ходе исследования за период с 2006 по 2010 г. была проведена оценка выявляемости ХА в Смоленской области по результатам пренатального скрининга во II триместре беременности с учетом различных пренатальных показателей, учитываемых в качестве факторов риска. За это время число зарегистрированных беременностей, закончившихся родами, составило 48 400, увеличившись с 8725 в 2006 г. до 10 170 в 2010 г.

Массовый биохимический скрининг в регионе был проведен за анализируемый период у 40 796 беременных (в среднем охват 84,3%). В сыворотке крови матери определялись биохимические маркеры (БХМ) ХА: концентрации α-фетопротеина (АФП) и свободной β-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) в сроке беременности 15-20 нед. Измерения проводились на тест-системах методом иммунофлуорометрии. Оценивалось отношение индивидуального значения маркера к медиане нормативного ряда для данного срока беременности, выраженное в относительных единицах МоМ (multiples of median) и равное в норме 0,5-2,0 [5, 9, 10]. Для расчета индивидуального риска рождения ребенка с трисомией 21 - синдром Дауна (СД) и трисомией 18 - синдром Эдвардса (СЭ) с учетом возраста матери, анамнеза, эхографических фетометрических показателей и уровня АФП и β-ХГЧ использовалась автоматизированная программа Life Cycle. Результаты скрининга оценивались по содержанию сывороточных маркеров (коррекционный МоМ) и пороговой величине риска наличия ХА, составляющей 1: 250. Группу риска выявления ХА у плода выше 1: 250, по данным биохимического скрининга во II триместре, составили 1512 (3,7%) пациенток из 40 796 обследованных беременных. Средний срок гестации при исследовании составил 16,8±1,27 нед, варьируя от 14,0 до 20,6 нед. Массового биохимического обследования беременных в сроки I триместра (11-13,6 нед) в регионе за изучаемый период не проводилось.

Ультразвуковое сканирование выполнялось всем женщинам, состоявшим на учете по беременности, в сроки 10-14, 20-24 и 32-34 нед на I уровне обследования в условиях территориальных женских консультаций. При обнаружении эхографических маркеров (ЭГМ) патологии у плода, в том числе в виде анатомических дефектов, пациентки направлялись для уточнения диагноза на II уровень - в кабинет ПД на базе Смоленского областного Перинатального центра, где ультразвуковые исследования проводились на аппарате SONOACE 8800 с использованием датчиков с частотой 3,5 и 5,0 МГц по общепринятой трансабдоминальной и трансвагинальной методикам.

Пренатальная инвазивная диагностика (ПИД) была проведена у 171 пациентки из группы высокого риска выявления ХА у плода. В 160 (93,5%) случаях во II-III триместрах беременности манипуляционной процедурой забора материала для исследования был кордоцентез, в 9 (5,3%) - биопсия ворсин хориона в I триместре, в 2 (1,2%) - плацентоцентез во II триместре. Цитогенетическое исследование проводилось по изучению лимфоцитов пуповинной крови (n=160) и клеток цитотрофобласта ворсин хориона/плаценты (n=11).

Кариотипирование плодов позволило пренатально диагностировать 34 случая ХА у плода с неблагоприятным прогнозом для жизни и/или здоровья. В послеродовом периоде были дополнительно диагностированы 47 случаев ХА у новорожденных.

Результаты и обсуждение

По результатам проведенного биохимического скрининга во II триместре беременности (n=40 796) из 1512 беременных группы высокого риска рождения ребенка с хромосомной патологией в Смоленскую областную медико-генетическую консультацию (МГК) для уточнения диагноза обратились 1322 (87,4%) пациентки. Из них 875 (66,2%) были направлены в сроках беременности с 17 до 20 нед, в остальных случаях - после 20 нед. Это обстоятельство увеличило продолжительность дополнительного обследования до 24,0±1,8 (19,0-28,0) нед беременности и способствовало отказу женщин от уточняющей диагностики, в том числе в связи с нецелесообразностью ПИД в более поздние сроки беременности. У 115 (8,7%) из 1322 обратившихся в МГК дополнительно были выявлены различные ЭГМ ХА, что позволило отнести данные случаи в группу сочетанных показаний к пренатальному кариотипированию (ПК).

В группу риска выявления ХА у плода с учетом только биохимических маркеров как изолированного фактора из 1322 обратившихся в МГК вошли 1207 (2,9%) пациенток. Согласие на предложенное выполнение инвазивной манипуляции среди этих беременных было получено лишь у 4 (0,3%) семей.

Постнатально трисомия 21-й хромосомы была диагностирована у 3 (0,2%) детей при положительных результатах только биохимического скрининга у их матерей, при этом одна из женщин в МГК не обратилась, а 2 беременные отказались от проведения инвазивной процедуры. Таким образом, биохимическое тестирование в качестве единственного метода для формирования показаний к проведению ПИД и принятия решения семей о проведении инвазивной процедуры - ПК явилось недостаточным аргументом (табл. 1).

У 22 (64,7%) из 34 обследованных беременных с выявленными пренатально ХА у плода БХМ не были единственными и проявились в сочетании с ЭГМ у женщин разных возрастных групп (табл. 2).

При постнатально установленном диагнозе ХА у 47 родившихся детей в 20 случаях матери пренатальный биохимический скрининг не проходили. Из 27 женщин, прошедших пренатальное обследование во II триместре беременности, в группу высокого риска выявления хромосомной патологии у плода были включены 10 (37%), при этом в 7 (25,9%) наблюдениях было выявлено сочетание маркеров (БХМ и ЭГМ), и только у 3 (11,1%) - изолированные БХМ (табл. 3).

При обращении в МГК 9 беременных отказались от проведения ИПД, одна пациентка в МГК не приехала.

Наиболее характерными изменениями материнских сывороточных маркеров при трисомии 21-й хромосомы (СД) в 24 случаях (у 14 плодов и 10 новорожденных) и СЭ у 7 плодов отмечены, соответственно, снижение или нормальный уровень АФП при повышенном уровне β-ХГЧ и резкое уменьшение уровня β-ХГЧ при нормальном или пониженном уровне АФП, что представлено в табл. 4.

Эхографическая оценка маркеров ХА является одной из самых важных составляющих комбинированного пренатального скрининга [6-8, 11, 12]. Пороки развития плода могут быть как самостоятельными, так и фенотипическими проявлениями ХА. При трисомии 21-й хромосомы (в отличие от других ХА) большая часть изменений приходится на «мягкие» ЭГМ, встречающиеся и у плодов с нормальным кариотипом. Для «мягких» маркеров нехарактерно изменение строения органа, и они не носят стойкого характера [6, 8, 13, 14]. Во II триместре беременности к так называемым мягким ЭГМ относятся пиелоэктазии, укорочение длины трубчатых костей, пороки сердечно-сосудистой системы и гиперэхогенные фокусы в желудочках сердца, пороки центральной нервной системы, гиперэхогенный кишечник, пороки мочевыделительной системы, аномалии стоп и кистей, пороки лица, аномальная форма головы, единственная артерия пуповины, кисты сосудистых сплетений головного мозга в сочетании с аномальным количеством околоплодных вод и/или задержкой внутриутробного развития плода. Единичные ЭГМ ХА имеют низкий коэффициент правдоподобия как признаки ХА. Однако сочетание нескольких ЭГМ или их разнообразные комбинации с другими факторами риска значительно повышают вероятность выявления ХА и служат показанием к ПК [6, 10].

При проведении ультразвукового скрининга за период настоящего исследования у 40 796 беременных ЭГМ ХА плода в разные сроки гестации были выявлены у 313 (0,8%), из них у 115 в сочетании с БХМ, у 198 (0,5%) - как изолированные факторы риска. Следует отметить, что в 238 (76%) из 313 наблюдений ЭГМ ХА обнаружены на II уровне ПД и только 75 (24%) заподозрены на I уровне.

В 7 (9,3%) случаях из 198 беременные не явились для уточняющего обследования в МГК вследствие отсутствия настороженности у врачей женских консультаций. Из 191 обратившейся в МГК беременной при наличии изолированных ЭГМ ХА инвазивные манипуляции были выполнены у 79 (41,4%) и представлены биопсией хориона в 7 (8,9%) случаях, кордоцентезом - в 72 (91,1%), что позволило диагностировать ХА у 11 (13,9%) плодов (табл. 5).

Отказались от проведения ПИД при выявлении изолированных ЭГМ ХА 112 (58,6%) пациенток из 191, проконсультированных в МГК.

У 12 (6,1%) новорожденных из группы риска выявления ХА с пренатально установленными эхографическими маркерами диагноз ХА установлен после рождения (табл. 6).

В результате эффективность изолированного ультразвукового скрининга в ПД ХА составила 11,6% (у 23 из 198 пациенток с ЭГМ).

Сочетание БХМ и ЭГМ ХА было установлено у 115 (0,3%) беременных, прошедших пренатальный скрининг. От рекомендованного пренатального кариотипирования отказались 30 женщин. С согласия пациенток выполнено 85 (73,9%) инвазивных процедур: плацентоцентез - 2 (2,4%), кордоцентез - 83 (97,6%). Выявлены ХА у 22 (25,9%) плодов после инвазивных методов диагностики и у 7 (23,3%) родившихся детей (см. табл. 6).

Другие факторы пренатального риска ХА представлены у 3 пациенток в виде сочетания анамнеза и возраста и носительства структурной хромосомной перестройки, которым проведено ПК (биопсия хориона - 2, кордоцентез - 1), в 1 наблюдении зарегистрирована трисомия 21-й хромосомы у плода.

Среди матерей, родивших детей с ХА, только у 5 (10,6%) отмечен возраст старше 35 лет в качестве единственного фактора риска, однако эти пациентки либо не состояли на учете, либо не прошли пренатальный скрининг в полном объеме из-за поздней явки или нерегулярного наблюдения в женской консультации, что не может свидетельствовать об эффективности данного теста в ПД.

Полученные результаты отражают значимость пренатальных маркеров при формировании показаний к ПИД. При полном охвате беременных всеми методами ПД практически не имеют значения изолированные находки, обнаруженные при биохимическом скрининге во II триместре беременности, и такие единичные факторы, как возраст пациентки или ее анамнез, проявившиеся лишь в сочетании с другими маркерами. Наибольшая эффективность отмечена при проведении комбинированного (сочетанного) скрининга с обязательным определением эхо-маркеров ХА у плода, при котором хромосомные аберрации выявлены в 29 (25,2%) из 115 наблюдений (табл. 7).

Другие факторы представлены единичными наблюдениями.

Эффективность ПК в регионе за исследуемый период составила 19,9%. Диагностированы 34 ХА у плодов в результате проведения 171 инвазивной процедуры. При этом определение сочетанных маркеров ХА (ЭГМ+БХМ) способствовало выявлению ХА в 25,9% наблюдений (22 ХА по результатам 85 случаев ПИД). Выполнение ПК только на основании выявленных эхо-маркеров позволило подтвердить ХА в 13,9% случаев (11 ХА из 79 случаев ПИД). Проведение ПК только при выявлении БХМ во II триместре беременности не дало ожидаемого результата.

Ретроспективный анализ случаев рождения детей с ХА показал, что у 27 (57,4%) из 47 пациенток были обнаружены пренатальные маркеры ХА, однако 14 (51,9%) из них отказались от рекомендованного цитогенетического исследования плода, 12 (44,4%) женщин не были направлены на II уровень ПД, а одна (3,7%) не наблюдалась в женской консультации по месту фактического проживания. У 20 (42,6%) беременных при скрининге отсутствовали факторы риска выявления ХА (БХМ и/или ЭГМ) в антенатальном периоде и не было основания для предложения инвазивной манипуляции. При этом 3 (15%) женщины не состояли на учете в женской консультации, а у 17 (85,0%) пренатальный скрининг проведен на I уровне ПД с ложноотрицательным результатом, что отражено в табл. 8.

Рассчитана чувствительность метода комбинированного пренатального скрининга во II триместре, определяемая как процент лиц, имеющих заболевание и положительный результат теста (n=29), от общего числа больных с отрицательным тестом (n=40) и составившая 72,5%, что ниже международного показателя, составляющего до 95% в I триместре беременности [8, 12].

При антенатальном обнаружении ХА плода беременность прервана у 32 пациенток с их согласия, одна отказалась от прерывания при СД у плода, в одном случае произошел самопроизвольный выкидыш.

В структуре зарегистрированных хромосомных синдромов лидирует трисомия 21-й хромосомы, составляющая 76,5%, трисомия 18-й хромосомы - 11,1%, трисомия 13-й хромосомы - 6,2%, другие ХА представлены единичными наблюдениями (табл. 9).

Количество выявленных ХА пренатально у плодов и у детей после рождения по годам за период исследования представлено на рисунке.

Рисунок 1. Количество выявленных ХА плодов и новорожденных у обследованных беременных.
Частота синдрома Дауна в Смоленской области составила 1:771, синдрома Эдвардса - 1:5405, синдрома Патау - 1:9709, что соответствует известным популяционным частотам [2, 3].

Выявляемость трисомии 21-й хромосомы в пренатальном периоде самая низкая - 29%, более чем у 2/3 новорожденных данный синдром диагностирован только после рождения. Трисомия 18-й хромосомы верифицирована антенатально в 77,8% случаев, другие ХА - в 75%. Пренатальное подтверждение ХА стало возможным всего в 42% наблюдений.

Таким образом, комбинированный пренатальный скрининг у женщин во II триместре беременности способствует обоснованному формированию группы беременных, которым показано ПК при наличии ЭГМ ХА дополнительно к выявленным БХМ. Данных по результативности биохимического скрининга материнских сывороточных маркеров во II триместре беременности как изолированного фактора в формировании показаний к ПК плода и выявлению ХА в настоящем исследовании не получено.

Отмечен высокий процент отказа женщин с выявленными БХМ и ЭГМ от инвазивных процедур, в том числе в связи с поздним их обращением на II уровень обследования вследствие проведения скрининга в сроки II триместра беременности.

В целях повышения уровня ПД хромосомной патологии необходима оптимизация организационных и методологических аспектов в системе региональных пренатальных мероприятий. Она заключается прежде всего в проведении массового скрининга в более ранние сроки беременности (I триместр) с внедрением известных в настоящее время новых доказательно эффективных диагностических технологий и современного программного обеспечения, позволяющего проводить контроль качества ПД. Это позволит минимизировать группу беременных с выявленными факторами риска по результатам пренатального скрининга, уменьшить число необоснованных инвазивных манипуляций, выявлять ХА в ранние сроки беременности, что имеет важное преимущество с медицинской и социальной точки зрения, поскольку позволяет получить быстрый ответ о состоянии у плода для уточнения акушерской тактики.

Проведенная своевременно, на экспертном уровне и в полном объеме ПД позволяет предотвратить рождение детей с некорригируемыми хромосомными аберрациями и снизить смертность, заболеваемость и инвалидность у детей в связи с врожденной патологией.

Выводы

1. Чувствительность комбинированного пренатального скрининга во II триместре беременности для диагностики ХА у плода в Смоленской области составляет 75% по сравнению с 95% при проведении скрининга в I триместре по данным литературы, что свидетельствует о целесообразности проведения массового скринингового обследования беременных в сроки гестации 11-13,6 нед.

2. Эффективность ПК в установлении ХА плода является более высокой в группе беременных, у которых выявлены ЭГМ в сочетании с БХМ.

3. Формирование показаний к инвазивному кариотипированию с целью ПД ХА только по выявленным БХМ во II триместре беременности как изолированным факторам риска рождения ребенка с ХА недопустимо в связи с крайне низкой результативностью такого скрининга.

4. Высокий процент отказа от инвазивных процедур при выявлении пренатальных маркеров ХА во II триместре беременности связан, в том числе, с поздним обращением женщин на II уровень обследования, что является дополнительным фактором, определяющим необходимость организации пренатального скрининга в сроки I триместра.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail