Врожденные и наследственные заболевания у детей представляют серьезную медицинскую и социальную проблему. В течение последнего десятилетия в структуре причин перинатальной, неонатальной, младенческой заболеваемости, инвалидности и смертности врожденные аномалии, значительную часть которых составляют хромосомные синдромы, удерживают лидирующие позиции [1, 2, 9]. Несмотря на внедрение современных методов пренатальной диагностики (ПД), до сих пор своевременное выявление хромосомных аномалий (ХА) в антенатальном периоде остается сложной задачей и большую часть из них обнаруживают только постнатально [3, 4, 10]. В большинстве случаев хромосомные аберрации возникают в результате спорадических мутаций de novo. Основным методом диагностики хромосомных болезней у плода является его кариотипирование. Поскольку выполнение инвазивных манипуляций сопровождается определенным уровнем осложнений, необходимо осуществлять их только при наличии комплекса показаний путем формирования среди беременных групп высокого риска выявления ХА у плода при применении самых современных и эффективных диагностических технологий [2-5, 8, 9].

Цель исследования - оценка эффективности пренатального скрининга во II триместре беременности на региональном уровне в выявлении ХА у плода.

В ходе исследования за период с 2006 по 2010 г. была проведена оценка выявляемости ХА в Смоленской области по результатам пренатального скрининга во II триместре беременности с учетом различных пренатальных показателей, учитываемых в качестве факторов риска. За это время число зарегистрированных беременностей, закончившихся родами, составило 48 400, увеличившись с 8725 в 2006 г. до 10 170 в 2010 г.

Массовый биохимический скрининг в регионе был проведен за анализируемый период у 40 796 беременных (в среднем охват 84,3%). В сыворотке крови матери определялись биохимические маркеры (БХМ) ХА: концентрации α-фетопротеина (АФП) и свободной β-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) в сроке беременности 15-20 нед. Измерения проводились на тест-системах методом иммунофлуорометрии. Оценивалось отношение индивидуального значения маркера к медиане нормативного ряда для данного срока беременности, выраженное в относительных единицах МоМ (multiples of median) и равное в норме 0,5-2,0 [5, 9, 10]. Для расчета индивидуального риска рождения ребенка с трисомией 21 - синдром Дауна (СД) и трисомией 18 - синдром Эдвардса (СЭ) с учетом возраста матери, анамнеза, эхографических фетометрических показателей и уровня АФП и β-ХГЧ использовалась автоматизированная программа Life Cycle. Результаты скрининга оценивались по содержанию сывороточных маркеров (коррекционный МоМ) и пороговой величине риска наличия ХА, составляющей 1: 250. Группу риска выявления ХА у плода выше 1: 250, по данным биохимического скрининга во II триместре, составили 1512 (3,7%) пациенток из 40 796 обследованных беременных. Средний срок гестации при исследовании составил 16,8±1,27 нед, варьируя от 14,0 до 20,6 нед. Массового биохимического обследования беременных в сроки I триместра (11-13,6 нед) в регионе за изучаемый период не проводилось.

Ультразвуковое сканирование выполнялось всем женщинам, состоявшим на учете по беременности, в сроки 10-14, 20-24 и 32-34 нед на I уровне обследования в условиях территориальных женских консультаций. При обнаружении эхографических маркеров (ЭГМ) патологии у плода, в том числе в виде анатомических дефектов, пациентки направлялись для уточнения диагноза на II уровень - в кабинет ПД на базе Смоленского областного Перинатального центра, где ультразвуковые исследования проводились на аппарате SONOACE 8800 с использованием датчиков с частотой 3,5 и 5,0 МГц по общепринятой трансабдоминальной и трансвагинальной методикам.

Пренатальная инвазивная диагностика (ПИД) была проведена у 171 пациентки из группы высокого риска выявления ХА у плода. В 160 (93,5%) случаях во II-III триместрах беременности манипуляционной процедурой забора материала для исследования был кордоцентез, в 9 (5,3%) - биопсия ворсин хориона в I триместре, в 2 (1,2%) - плацентоцентез во II триместре. Цитогенетическое исследование проводилось по изучению лимфоцитов пуповинной крови (n=160) и клеток цитотрофобласта ворсин хориона/плаценты (n=11).

Кариотипирование плодов позволило пренатально диагностировать 34 случая ХА у плода с неблагоприятным прогнозом для жизни и/или здоровья. В послеродовом периоде были дополнительно диагностированы 47 случаев ХА у новорожденных.

По результатам проведенного биохимического скрининга во II триместре беременности (n=40 796) из 1512 беременных группы высокого риска рождения ребенка с хромосомной патологией в Смоленскую областную медико-генетическую консультацию (МГК) для уточнения диагноза обратились 1322 (87,4%) пациентки. Из них 875 (66,2%) были направлены в сроках беременности с 17 до 20 нед, в остальных случаях - после 20 нед. Это обстоятельство увеличило продолжительность дополнительного обследования до 24,0±1,8 (19,0-28,0) нед беременности и способствовало отказу женщин от уточняющей диагностики, в том числе в связи с нецелесообразностью ПИД в более поздние сроки беременности. У 115 (8,7%) из 1322 обратившихся в МГК дополнительно были выявлены различные ЭГМ ХА, что позволило отнести данные случаи в группу сочетанных показаний к пренатальному кариотипированию (ПК).

В группу риска выявления ХА у плода с учетом только биохимических маркеров как изолированного фактора из 1322 обратившихся в МГК вошли 1207 (2,9%) пациенток. Согласие на предложенное выполнение инвазивной манипуляции среди этих беременных было получено лишь у 4 (0,3%) семей.

Постнатально трисомия 21-й хромосомы была диагностирована у 3 (0,2%) детей при положительных результатах только биохимического скрининга у их матерей, при этом одна из женщин в МГК не обратилась, а 2 беременные отказались от проведения инвазивной процедуры. Таким образом, биохимическое тестирование в качестве единственного метода для формирования показаний к проведению ПИД и принятия решения семей о проведении инвазивной процедуры - ПК явилось недостаточным аргументом (табл. 1).

У 22 (64,7%) из 34 обследованных беременных с выявленными пренатально ХА у плода БХМ не были единственными и проявились в сочетании с ЭГМ у женщин разных возрастных групп (табл. 2).

При постнатально установленном диагнозе ХА у 47 родившихся детей в 20 случаях матери пренатальный биохимический скрининг не проходили. Из 27 женщин, прошедших пренатальное обследование во II триместре беременности, в группу высокого риска выявления хромосомной патологии у плода были включены 10 (37%), при этом в 7 (25,9%) наблюдениях было выявлено сочетание маркеров (БХМ и ЭГМ), и только у 3 (11,1%) - изолированные БХМ (табл. 3).

Наиболее характерными изменениями материнских сывороточных маркеров при трисомии 21-й хромосомы (СД) в 24 случаях (у 14 плодов и 10 новорожденных) и СЭ у 7 плодов отмечены, соответственно, снижение или нормальный уровень АФП при повышенном уровне β-ХГЧ и резкое уменьшение уровня β-ХГЧ при нормальном или пониженном уровне АФП, что представлено в табл. 4.

Эхографическая оценка маркеров ХА является одной из самых важных составляющих комбинированного пренатального скрининга [6-8, 11, 12]. Пороки развития плода могут быть как самостоятельными, так и фенотипическими проявлениями ХА. При трисомии 21-й хромосомы (в отличие от других ХА) большая часть изменений приходится на «мягкие» ЭГМ, встречающиеся и у плодов с нормальным кариотипом. Для «мягких» маркеров нехарактерно изменение строения органа, и они не носят стойкого характера [6, 8, 13, 14]. Во II триместре беременности к так называемым мягким ЭГМ относятся пиелоэктазии, укорочение длины трубчатых костей, пороки сердечно-сосудистой системы и гиперэхогенные фокусы в желудочках сердца, пороки центральной нервной системы, гиперэхогенный кишечник, пороки мочевыделительной системы, аномалии стоп и кистей, пороки лица, аномальная форма головы, единственная артерия пуповины, кисты сосудистых сплетений головного мозга в сочетании с аномальным количеством околоплодных вод и/или задержкой внутриутробного развития плода. Единичные ЭГМ ХА имеют низкий коэффициент правдоподобия как признаки ХА. Однако сочетание нескольких ЭГМ или их разнообразные комбинации с другими факторами риска значительно повышают вероятность выявления ХА и служат показанием к ПК [6, 10].

При проведении ультразвукового скрининга за период настоящего исследования у 40 796 беременных ЭГМ ХА плода в разные сроки гестации были выявлены у 313 (0,8%), из них у 115 в сочетании с БХМ, у 198 (0,5%) - как изолированные факторы риска. Следует отметить, что в 238 (76%) из 313 наблюдений ЭГМ ХА обнаружены на II уровне ПД и только 75 (24%) заподозрены на I уровне.

В 7 (9,3%) случаях из 198 беременные не явились для уточняющего обследования в МГК вследствие отсутствия настороженности у врачей женских консультаций. Из 191 обратившейся в МГК беременной при наличии изолированных ЭГМ ХА инвазивные манипуляции были выполнены у 79 (41,4%) и представлены биопсией хориона в 7 (8,9%) случаях, кордоцентезом - в 72 (91,1%), что позволило диагностировать ХА у 11 (13,9%) плодов (табл. 5).

У 12 (6,1%) новорожденных из группы риска выявления ХА с пренатально установленными эхографическими маркерами диагноз ХА установлен после рождения (табл. 6).

Сочетание БХМ и ЭГМ ХА было установлено у 115 (0,3%) беременных, прошедших пренатальный скрининг. От рекомендованного пренатального кариотипирования отказались 30 женщин. С согласия пациенток выполнено 85 (73,9%) инвазивных процедур: плацентоцентез - 2 (2,4%), кордоцентез - 83 (97,6%). Выявлены ХА у 22 (25,9%) плодов после инвазивных методов диагностики и у 7 (23,3%) родившихся детей (см. табл. 6).

Другие факторы пренатального риска ХА представлены у 3 пациенток в виде сочетания анамнеза и возраста и носительства структурной хромосомной перестройки, которым проведено ПК (биопсия хориона - 2, кордоцентез - 1), в 1 наблюдении зарегистрирована трисомия 21-й хромосомы у плода.

Среди матерей, родивших детей с ХА, только у 5 (10,6%) отмечен возраст старше 35 лет в качестве единственного фактора риска, однако эти пациентки либо не состояли на учете, либо не прошли пренатальный скрининг в полном объеме из-за поздней явки или нерегулярного наблюдения в женской консультации, что не может свидетельствовать об эффективности данного теста в ПД.

Полученные результаты отражают значимость пренатальных маркеров при формировании показаний к ПИД. При полном охвате беременных всеми методами ПД практически не имеют значения изолированные находки, обнаруженные при биохимическом скрининге во II триместре беременности, и такие единичные факторы, как возраст пациентки или ее анамнез, проявившиеся лишь в сочетании с другими маркерами. Наибольшая эффективность отмечена при проведении комбинированного (сочетанного) скрининга с обязательным определением эхо-маркеров ХА у плода, при котором хромосомные аберрации выявлены в 29 (25,2%) из 115 наблюдений (табл. 7).

Эффективность ПК в регионе за исследуемый период составила 19,9%. Диагностированы 34 ХА у плодов в результате проведения 171 инвазивной процедуры. При этом определение сочетанных маркеров ХА (ЭГМ+БХМ) способствовало выявлению ХА в 25,9% наблюдений (22 ХА по результатам 85 случаев ПИД). Выполнение ПК только на основании выявленных эхо-маркеров позволило подтвердить ХА в 13,9% случаев (11 ХА из 79 случаев ПИД). Проведение ПК только при выявлении БХМ во II триместре беременности не дало ожидаемого результата.

Ретроспективный анализ случаев рождения детей с ХА показал, что у 27 (57,4%) из 47 пациенток были обнаружены пренатальные маркеры ХА, однако 14 (51,9%) из них отказались от рекомендованного цитогенетического исследования плода, 12 (44,4%) женщин не были направлены на II уровень ПД, а одна (3,7%) не наблюдалась в женской консультации по месту фактического проживания. У 20 (42,6%) беременных при скрининге отсутствовали факторы риска выявления ХА (БХМ и/или ЭГМ) в антенатальном периоде и не было основания для предложения инвазивной манипуляции. При этом 3 (15%) женщины не состояли на учете в женской консультации, а у 17 (85,0%) пренатальный скрининг проведен на I уровне ПД с ложноотрицательным результатом, что отражено в табл. 8.

Рассчитана чувствительность метода комбинированного пренатального скрининга во II триместре, определяемая как процент лиц, имеющих заболевание и положительный результат теста (n=29), от общего числа больных с отрицательным тестом (n=40) и составившая 72,5%, что ниже международного показателя, составляющего до 95% в I триместре беременности [8, 12].

При антенатальном обнаружении ХА плода беременность прервана у 32 пациенток с их согласия, одна отказалась от прерывания при СД у плода, в одном случае произошел самопроизвольный выкидыш.

В структуре зарегистрированных хромосомных синдромов лидирует трисомия 21-й хромосомы, составляющая 76,5%, трисомия 18-й хромосомы - 11,1%, трисомия 13-й хромосомы - 6,2%, другие ХА представлены единичными наблюдениями (табл. 9).

Количество выявленных ХА пренатально у плодов и у детей после рождения по годам за период исследования представлено на рисунке.

Выявляемость трисомии 21-й хромосомы в пренатальном периоде самая низкая - 29%, более чем у 2/3 новорожденных данный синдром диагностирован только после рождения. Трисомия 18-й хромосомы верифицирована антенатально в 77,8% случаев, другие ХА - в 75%. Пренатальное подтверждение ХА стало возможным всего в 42% наблюдений.

Таким образом, комбинированный пренатальный скрининг у женщин во II триместре беременности способствует обоснованному формированию группы беременных, которым показано ПК при наличии ЭГМ ХА дополнительно к выявленным БХМ. Данных по результативности биохимического скрининга материнских сывороточных маркеров во II триместре беременности как изолированного фактора в формировании показаний к ПК плода и выявлению ХА в настоящем исследовании не получено.

Отмечен высокий процент отказа женщин с выявленными БХМ и ЭГМ от инвазивных процедур, в том числе в связи с поздним их обращением на II уровень обследования вследствие проведения скрининга в сроки II триместра беременности.

В целях повышения уровня ПД хромосомной патологии необходима оптимизация организационных и методологических аспектов в системе региональных пренатальных мероприятий. Она заключается прежде всего в проведении массового скрининга в более ранние сроки беременности (I триместр) с внедрением известных в настоящее время новых доказательно эффективных диагностических технологий и современного программного обеспечения, позволяющего проводить контроль качества ПД. Это позволит минимизировать группу беременных с выявленными факторами риска по результатам пренатального скрининга, уменьшить число необоснованных инвазивных манипуляций, выявлять ХА в ранние сроки беременности, что имеет важное преимущество с медицинской и социальной точки зрения, поскольку позволяет получить быстрый ответ о состоянии у плода для уточнения акушерской тактики.

Проведенная своевременно, на экспертном уровне и в полном объеме ПД позволяет предотвратить рождение детей с некорригируемыми хромосомными аберрациями и снизить смертность, заболеваемость и инвалидность у детей в связи с врожденной патологией.

1. Чувствительность комбинированного пренатального скрининга во II триместре беременности для диагностики ХА у плода в Смоленской области составляет 75% по сравнению с 95% при проведении скрининга в I триместре по данным литературы, что свидетельствует о целесообразности проведения массового скринингового обследования беременных в сроки гестации 11-13,6 нед.

2. Эффективность ПК в установлении ХА плода является более высокой в группе беременных, у которых выявлены ЭГМ в сочетании с БХМ.

3. Формирование показаний к инвазивному кариотипированию с целью ПД ХА только по выявленным БХМ во II триместре беременности как изолированным факторам риска рождения ребенка с ХА недопустимо в связи с крайне низкой результативностью такого скрининга.

4. Высокий процент отказа от инвазивных процедур при выявлении пренатальных маркеров ХА во II триместре беременности связан, в том числе, с поздним обращением женщин на II уровень обследования, что является дополнительным фактором, определяющим необходимость организации пренатального скрининга в сроки I триместра.