В настоящее время в целях контрацепции, а также с лечебной целью при дисфункциональных маточных кровотечениях, дисменорее, гиперполименорее, предменструальном синдроме, овуляторных болях, синдроме поликистозных яичников, железодефицитной анемии, диффузных формах фиброзно-кистозной мастопатии и симптомах гиперандрогенемии (гирсутизм, угревая сыпь, себорея) широко применяют комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с максимально сниженным содержанием гормонального компонента и оказывающими минимальные побочные эффекты [1, 4, 6, 9]. Однако исследования, выполненные в последние годы, продемонстрировали, что у женщин, начавших принимать КОК в возрасте моложе 20 лет, риск развития рака молочной железы на 20% выше, чем у женщин, принимавших препараты в более зрелом возрасте. При этом значительных различий в «степени риска» между группами принимавших КОК с разным составом и дозировкой компонентов не выявлено [6, 8]. Наряду с этим установлена положительная корреляция между приемом низкодозированных КОК в течение 5 лет и более и увеличением частоты возникновения рака шейки матки [6] и гепатоцеллюлярного рака печени [6]. По мнению S. Wendy [10], длительное применение высокодозированных КОК (более 8 лет) сокращает риск возникновения рака яичников на 62%, но увеличивает в 2 раза частоту развития рака шейки матки и в 5 раз - частоту развития злокачественных опухолей гипофиза.

Ранее было установлено, что концентрация ассоциированного с беременностью α-гликопротеина (АБГ) значительно повышается в крови женщин, принимающих высокодозированные эстрогенсодержащие противозачаточные препараты, достигая значений, характерных для III триместра беременности (Л.А. Луцик, 1981). Известно, что данный белок, принадлежащий к семейству макроглобулинов, основным представителем которого является a2-макроглобулин (МГ), обладает выраженными иммуносупрессивными свойствами, относится к раково-эмбриональным маркерам, а также к числу неспецифических маркеров клеточной пролиферации и рака эстрогензависимых органов [2, 5]. Помимо этого, белки семейства макроглобулинов играют значительную роль в гуморальном и клеточном иммунном ответе: транспортируют цитокины, гормоны и липиды к клеткам, участвуют в процессинге* и презентации антигенов, влияют на антителогенез и апоптоз клеток [7]. При этом в норме регуляторные функции осуществляет МГ, а синтез АБГ опосредован сывороточным уровнем эстрогенов и активно стимулируется при беременности и эстрогензависимой патологической пролиферации. Установлено, что при заместительной гормональной терапии климактерического синдрома значительное увеличение уровней АБГ ассоциировано с развитием осложнений: гиперплазии эндометрия и рака молочной железы [3].

Все изложенное послужило предпосылкой для изучения влияния микродозированных КОК, исходных по эстрогеновому компоненту и различающихся по гестагенному, на общие сывороточные уровни макроглобулинов (МГ и АБГ) и содержание их иммунокомплексов.

Цель работы - сравнительное изучение влияния двух видов микродозированных КОК, содержащих 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела и 20 мкг этинилэстрадиола и 100 мкг левоноргестрела на содержание двух белков семейства макроглобулинов (МГ и АБГ), а также их специфических иммунокомплексов с IgG в крови женщин, принимавших препараты КОК в динамике в течение 1 года.

Под нашим наблюдением находились 24 женщины репродуктивного возраста (средний возраст - 22,9±0,03 года), принимавших с контрацептивной целью микродозированные монофазные КОК. Из них 12 (1-я группа) принимали препарат, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела и 12 (2-я группа) - препарат, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 100 мкг левоноргестрела. Обследование проводилось в динамике: до приема КОК, через 3, 6 и 9-12 мес от начала приема препаратов.

Критериями включения женщин в исследование были соматическое здоровье, отсутствие какой-либо патологии при гинекологическом осмотре и обследовании молочных желез, отсутствие указаний на прием КОК в течение 1 года до момента исследования; нормальные показатели биохимического исследования крови и цитологического исследования мазков с шейки матки, информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения явились перенесенные аутоиммунные и онкопролиферативные заболевания в анамнезе, а также исходно повышенный уровень АБГ в крови до приема КОК.

Сывороточные уровни АБГ и МГ оценивали методом количественного ракетного иммуноэлектрофореза с использованием моноспецифических антисывороток против данных белков (Н.А. Зорин и соавт., 1992). Уровень специфических иммунокомплексов МГ-IgG и АБГ-IgG определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) в собственной модификации [11].

Статистическая обработка результатов проводилась при помощи программы для биостатистики InStat-II. Для обработки полученных данных применялась парная t-статистика, а также анализ коррелятивных взаимосвязей по Пирсону. Параметры, приводимые в работе и таблицах: n -число обследованных, M±m - среднестатистическое значение ± ошибка средней, p - достоверность различий (значимо ≤0,05), r - коэффициент корреляции.

При оценке общего состояния женщин выявлено, что пациентки 2-й группы (принимавшие 20 мкг этинилэстрадиола + 100 мкг левоноргестрела), не предъявляли жалоб в течение всего периода наблюдения, тогда как в 1-й группе (принимавшие 20 мкг этинилэстрадиола + 150 мкг дезогестрела) 3 (25%) женщины отмечали появление тошноты в первые месяцы приема препарата, других побочных эффектов установлено не было.

Проведенное исследование показало, что сывороточный уровень АБГ статистически значимо повышался через 3 мес после начала приема микродозированных КОК независимо от вида препарата (см. таблицу).

У женщин, отличавшихся неизменностью содержания АБГ через 3 мес после начала приема КОК, вне зависимости от типа препарата, дальнейший прием КОК также не привел к достоверным изменениям сывороточных концентраций АБГ.

Необходимо отметить, что концентрации МГ оставались неизменными в течение всего периода наблюдений и не отличались от уровней данного белка в крови до приема препаратов.

Содержание специфических иммунных комплексов, состоящих из МГ и IgG, статистически достоверно снижалось в крови женщин 1-й группы, принимавших препарат в первые 3 мес, и оставалось на этом уровне в течение всего периода наблюдения (1 год). В то же время показатели данных иммунокомплексов в крови женщин 2-й группы не отличались от контрольных значений (см. таблицу).

Концентрации иммунокомплексов, состоящих из АБГ и IgG, снижались в крови женщин 1-й группы через 6 мес от начала приема препарата и не менялись в дальнейшем. Концентрации данных иммунокомплексов в крови женщин 2-й группы, напротив, повышались через 3 мес после начала приема препарата и оставались повышенными в течение 1 года.

Анализ коррелятивных взаимосвязей показал, что до приема КОК наблюдалась отрицательная корреляция общих уровней МГ и АБГ (r=–0,6342; p=0,0268), а также содержания их комплексов МГ-IgG и АБГ-IgG (r=–0,6568; p=0,0499). При этом уровень комплексов МГ-IgG зависел от общего содержания МГ (r=0,6805; p=0,0436).

Через 3 мес от начала приема препарата в 1-й группе установлена утрата вышеобозначенных взаимосвязей между изученными показателями, тогда как у женщин 2-й группы сохранялась отрицательная корреляция между уровнями МГ и АБГ (r=–0,8510; p=0,0675). Через 6 мес после начала приема КОК не отмечено достоверных взаимосвязей показателей во 2-й группе. В 1-й же группе пациенток вновь обнаруживалась достоверная отрицательная корреляция концентраций МГ-IgG и АБГ-IgG (r=–0,6648; p=0,0360) и даже приближающаяся к достоверной взаимосвязь между МГ и АБГ (r=–0,6588; p=0,0499), а также впервые выявлялась отрицательная взаимозависимость общего содержания АБГ и его комплексов с IgG (r=–0,7355; p=0,0239).

Наконец, у пациенток 2-й группы, принимавших КОК в течение 9-12 мес, по-прежнему не было выявлено значимых корреляций. Прием контрацептива в 1-й группе в течение 9-12 мес сопровождался «нормализацией» взаимосвязей между уровнями МГ и комплексов МГ-IgG (r=0,8261; p=0,0115), корреляция между общим содержанием МГ и АБГ становилась также позитивной (r=0,7016; p=0,0352), как и зависимость концентраций АБГ и его комплексов с IgG (r= 0,6240; p=0,0499).

Нами установлено, что в крови женщин, принимавших современные микродозированные КОК, концентрация эстрогензависимого АБГ, обладающего выраженными иммуносупрессивными свойствами, повышается до уровней, соответствующих таковым при 10-12-недельном сроке беременности. Однако это повышение было не столь выраженным, как при приеме высокодозированных КОК, на фоне которых уровень АБГ превышал максимальные концентрации, характерные для 25-30 нед физиологической беременности (Л.А. Луцик, 1981). Выраженная индивидуальная вариабельность уровней АБГ, вплоть до отсутствия его изменений у 17% женщин 1-й группы и 58% женщин 2-й группы, по всей вероятности, связана с индивидуальной чувствительностью клеточных рецепторов к эстрогеновому компоненту КОК, поскольку синтез АБГ стимулируется эстрогенами. Однако нельзя исключить, что данные отличия связаны и с различием в гестагеновом компоненте принимаемых препаратов [6].

Неизменный уровень МГ на фоне приема КОК в целом является положительным моментом и указывает на то, что прием КОК не приводит к глобальному дисбалансу в системе регуляторных белков, способному нанести значительный вред здоровью женщины. В то же время исчезновение коррелятивных взаимосвязей между общими уровнями МГ и АБГ, вплоть до изменения отрицательной корреляции на положительную у пациенток 1-й группы в течение 9-12 мес, свидетельствует о дисбалансе синтеза двух белков семейства макроглобулинов на фоне введения экзогенных эстрогенов.

Динамическое снижение уровней специфических иммунокомплексов МГ-IgG и АБГ-IgG в крови женщин 1-й группы, принимавших КОК в течение 1 года, на фоне резко повышенной концентрации АБГ и исчезновения коррелятивной взаимосвязи между общим содержанием МГ, АБГ и концентраций их иммунокомплексов может свидетельствовать о подавлении иммунного ответа и снижении антителогенеза.

В то же время динамично повышающееся содержание иммунокомплексов АБГ-IgG в циркуляторном русле наряду с увеличением концентрации АБГ на фоне неизменных общих уровней МГ и его иммунокомплексов МГ-IgG в крови женщин 2-й группы указывает на отсутствие выраженной иммуносупрессии. Несмотря на резкое повышение АБГ через 3 мес после начала приема КОК, в дальнейшем концентрация данного белка в крови могла снижаться вплоть до нормативных значений у некоторых женщин, что может свидетельствовать о постепенной адаптации организма к экзогенным эстрогенам, включая нормализацию синтеза эстрогензависимых белков.

Все изложенное позволяет сделать вывод, что прием современных микродозированных КОК в кратковременном прогнозе, безусловно, менее опасен для женщин, чем применение высокодозированных препаратов. В то же время повышение в десятки раз уровня ассоциированного с беременностью белка у достаточно большого числа женщин (41,7-83,3% в зависимости от типа применяемого препарата) настораживает. Мы полагаем, что длительный бесконтрольный прием КОК может увеличивать риск развития онкопролиферативных заболеваний эстрогензависимых органов в долговременном прогнозе при продолжительном угнетении иммунной системы за счет высоких уровней АБГ, способствующих развитию злокачественных новообразований. Такое заключение согласуется с данными Е.А. Ульрих и соавт. [6], согласно которым риск развития рака шейки матки и молочной железы в долговременном прогнозе увеличивается у женщин, длительно (5-10 лет) принимающих КОК.

Мы полагаем, что динамическая оценка уровней ассоциированного с беременностью α₂-гликопротеина в крови женщин, принимающих КОК, особенно у женщин, отличающихся высокими уровнями АБГ до начала приема препаратов может помочь акушерам-гинекологам при выборе рекомендаций методов контрацепции и типа назначаемых препаратов, направленных на снижение риска развития онкопролиферации не только в кратковременном, но и в долгосрочном прогнозе.

1. Сывороточный уровень ассоциированного с беременностью α₂-гликопротеина повышался у 83,3% женщин, которые принимали препарат, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела (в среднем в 20,6 раза), и у 41,7% женщин, которые принимали контрацептив, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 100 мкг левоноргестрела (в среднем, в 14 раз), уже через 3 мес после начала приема и оставался стабильно высоким через 9-12 мес.

2. Концентрации α₂-макроглобулина при приеме препаратов КОК в течение 1 года оставались неизменными на фоне повышающихся уровней ассоциированного с беременностью α₂-гликопротеина, при этом изначально существующая обратная коррелятивная связь между их уровнями исчезала.

3. Уровни иммунокомплексов белков семейства макроглобулинов с IgG зависели от типа применяемого препарата КОК.

4. Исследование уровня АБГ до применения КОК, а также в динамике позволяет выявить женщин с высокой чувствительностью рецепторов к эстрогенам, приводящей к усиленному синтезу АБГ и повышению риска патологической пролиферации в долговременном прогнозе.