Оптимизация комплексного лечения беременных с гестозом и фетоплацентарной недостаточностью

Фетоплацентарная недостаточность (ФПН) является одной из ведущих причин перинатальной заболеваемости и смертности. Распространенность данного осложнения беременности колеблется от 4 до 45% [6]. Наиболее часто ФПН ассоциирована с гестозом и степень ее компенсации определяется тяжестью заболевания [1]. С учетом многообразия факторов, приводящих к развитию ФПН при гестозе, терапия данного осложнения должна быть комплексной и направленной на различные звенья патогенеза [2]. Основная цель лечения ФПН при гестозе - компенсация процессов, обеспечивающих нормальное функционирование системы мать-плацента-плод, нарушенных в результате возникновения гестоза, пролонгирование беременности до возможных оптимальных сроков, подготовка к родоразрешению и благоприятный перинатальный исход [6, 8].

Стандартной схемы лечения пациенток с ФПН не существует, целесообразен индивидуальный и дифференцированный подход в каждой клинической ситуации. Однако определенные лекарственные средства должны быть включены в схему лечения ФПН [11]. К таким препаратам относится актовегин, являющийся высокоочищенным (депротеинизированным) гемодериватом, который получают посредством диализа и ультрафильтрации. Препарат содержит комплекс микро- и макроэлементов, аминокислот, олигопептидов, нуклеозидов, жирных кислот, олигосахаридов. Антигипоксический эффект актовегина позволяет успешно использовать его в лечении ФПН и гемодинамических нарушений в системе мать-плацента-плод [5]. Вместе с тем, данные литературы [3, 5] свидетельствуют, что традиционная внутривенная терапия актовегином обеспечивает нормализацию маточно-плацентарного (МПК) и фетоплацентарного кровотока (ФПК) лишь в 64,7% случаев.

Общепризнано, что в комплексное лечение беременных с ФПН должны быть включены препараты, стимулирующие метаболические процессы в плаценте, улучшающие микроциркуляцию, препятствующие развитию в ней тромбозов и ишемических повреждений [12]. С этой целью используются лекарственные средства, обладающие флеботонизирующими, ангиопротекторными свойствами. Одним из таких препаратов, нашедших достойное применение в акушерской практике, является высокоочищенный диосмин (флебодиа 600), который для повышения биодоступности и фармацевтической эффективности в отношении сосудов прошел специальную обработку коагрегацией. Флебодиа 600 снижает проницаемость стенки сосудов, угнетает выработку свободных радикалов, тромбоксана и простагландинов, участвующих в тромбообразовании, обладает противовоспалительными свойствами.

Проведенные ранее исследования показали, что применение флебодиа 600 в комплексном лечении беременных с ФПН в течение 15 дней в дозе 1200 мг/сут позволило достичь улучшения показателей МПК и ФПК, увеличения массы плода, уменьшения выраженности отеков в группе обследуемых, а также кровопотери в родах [7]. Исследователи считают, что длительная терапия диосмином (в течение 1 мес) по эффективности не уступает традиционно применяющимся препаратам (курантил) в отношении влияния на МПК и ФПК и перинатальные исходы [10].

В данном исследовании была проведена оценка влияния комплексной терапии диосмином (флебодиа 600) и актовегином на маточно-плодово-плацентарный кровоток, фетометрические показатели, реологические и вязкостные свойства крови у беременных с гестозом легкой и средней степени тяжести, сопровождающимся ФПН, нарушениями МПК и ФПК и синдромом задержки развития плода.

Материал и методы

В исследование были включены 30 беременных в возрасте 25,3±5,5 года в сроке беременности 22-30 нед с гестозом легкой и средней степени тяжести (в соответствии с клинической классификацией гестозов Российской ассоциации акушеров-гинекологов 2005 г. с оценкой степени тяжести по шкале С. Goecke в модификации акад.

Г.М. Савельевой) [9], сопровождавшимся ФПН и нарушением МПК. Диагноз гестоза и ФПН был установлен в амбулаторных условиях и подтвержден в акушерском стационаре. К критериям включения в исследование были отнесены подписанное информированное согласие на участие в исследовании, возраст 18-40 лет, срок беременности 22-30 нед, стойкое повышение АД ≥140/90 мм рт.ст. во второй половине гестации (зарегистрированное при неоднократном измерении на приеме у врача) и протеинурия более 0,3 г/сут, нарушения МПК и/или ФПК по данным допплерометрии I-II степени.

В исследование не были включены беременные с гестозом тяжелой степени, многоплодной беременностью, беременностью в результате экстракорпорального оплодотворения, с сопутствующими тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, печени, почек, эндокринной системы (сахарный диабет), системными заболеваниями соединительной ткани, антифосфолипидным синдромом, наследственными тромбофилиями.

В качестве антигипертензивной терапии применяли бисопролол в суточной дозе 2,5-5 мг (конкор, «Nycomed», Германия) в сочетании с нифедипином с медленным высвобождением активного вещества (нифекард XL, «Lek», Словения) 30 мг в сутки.

Из 30 обследуемых у 16 наблюдалось нарушение МПК 1А степени, из них у 9 женщин при допплерометрии индекс резистентности (ИР) превышал гестационную норму в обеих маточных артериях, что сопровождалось задержкой внутриутробного развития плода I степени. У 5 беременных было выявлено нарушение плацентарного кровотока IВ степени, у 9 - IIАВ степени в сочетании с ЗВУРП I-II степени.

Из общего числа беременных, включенных в исследование, у 8 (27%) была выявлена избыточная масса тела (до беременности индекс массы тела ИМТ 25-29 кг/м² ) и 6 (20%) беременных исходно страдали нарушением жирового обмена I-II степени (ИМТ > 30 кг/м²). Из сопутствующих заболеваний были выявлены хронический пиелонефрит у 5 (17%) женщин, хроническая венозная недостаточность 0-I степени и варикозное расширение вен нижних конечностей - у 13 (43%). Длительно курили до беременности 19 (63%) женщин.

Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез имели 12 (40%) женщин: привычное невынашивание беременности, искусственные аборты, гестоз во время предыдущей беременности, антенатальная гибель плода в сроке 34 нед (у 1 беременной), остальные 18 обследуемых были первобеременными.

В начале исследования средний уровень систолического артериального давления (САД) составил 156,80±4,10 мм рт.ст., диастолического (ДАД) - 94,39±6,03 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) - 81,54±5,10 уд/мин, уровень гликемии натощак - 4,22±1,0 ммоль/л. Исходный уровень протеинурии во второй половине гестации на этапе включения в исследование был равен 0,30±0,25 г/сут. Помимо комбинированной антигипертензивной терапии бисопрололом и нифекардом XL на фоне которой был достигнут уровень АД <140/90 мм рт.ст. (но не ниже 120/80 мм рт.ст.), всем обследуемым проводилась комплексная терапия ФПН, включавшая внутривенное введение раствора актовегина в дозе 5,0 мл ежедневно в течение 2 нед с последующим пероральным приемом препарата в амбулаторных условиях в суточной дозе 1200 мг (400 мг 3 раза в сутки) в течение 2 нед в сочетании с диосмином (флебодиа 600) в суточной дозе 600 мг в течение 1 мес перорально.

Исследование гемореологии включало определение вязкости крови (ВК) при скоростях сдвига 200 с^-1, 100 с^-1 и 20 с^-1, гематокрита (Ht, %), уровня фибриногена, индекса агрегации эритроцитов (ИАЭ), индекса деформируемости эритроцитов (ИДЭ).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) плода проводилось на ультразвуковом сканере LOGIQ 7 GE Medical Systems с режимами двухмерного сканирования, цветового допплеровского сканирования и импульсной допплерографии в триплексном режиме. Оценивали показатели фетометрии, состояние плаценты, количество околоплодных вод, соответствие сроку беременности по показателям фетометрии.

УЗИ осуществляли на этапе включения в исследование, через 10 дней и через 1 мес. Оценка показателей допплерометрии плацентарного кровотока проводилась совместно с УЗИ плода на исходном этапе, 1 раз в 5 дней при наличии нарушений МПК и/или ФПК до их коррекции и через 1 мес. При проведении допплерометрии оценивали уголнезависимый показатель индекса резистентности в маточных артериях (левой и правой) - ИР ЛМА, ИР ПМА, артерии пуповины (ИР АП). Указанные параметры дополнительно оценивали в аорте плода, средней мозговой артерии плода при нарушении кровотока в артерии пуповины.

Статистическую обработку данных выполняли с применением программы Microsoft Officе Excel 7,0, а также при помощи пакетов прикладных программ Statistica 6,0 с использованием параметрических и непараметрических методов, критерия достоверности t-Стьюдента с последующим определением уровня достоверности различий. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Исследование завершили 29 беременных. Одна пациентка с исходным нарушением МПК IIАВ степени выбыла из исследования по причине прогрессирования гестоза и ФПН.

У всех обследованных женщин наблюдалось нарушение гемореологического профиля: увеличение показателей ВК, более выраженное при низких скоростях сдвига, сопровождающееся увеличением ИАЭ до 1,37±0,03 на фоне повышенного уровня Ht до 35,68±2,41%, снижением ИДЭ до 0,97±0,01, чрезмерным увеличением уровня фибриногена, что, вероятно, связано с генерализованной дисфункцией эндотелия [13]. Повышение уровня Ht «закономерно» для гестоза и является следствием стаза крови в системе микроциркуляции, что создает фон для развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [16]. Вязкостные свойства крови также определяют уровень фибриногена и высокомолекулярных белков [15]. Наблюдаемое значительное увеличение уровня фибриногена, превышающего физиологическую норму при беременности, отражает патологическую гиперкоагуляцию, характерную для гестоза [12].

На фоне комплексной терапии отмечено достоверное снижение показателей ВК, Ht и фибриногена, повышение уровня ИДЭ, что, вероятно, связано с дезагрегантным эффектом диосмина (флебодиа 600), его способностью улучшать микроциркуляцию и флеботонизирующим эффектом [10, 11] (табл. 1).

Таким образом, комплексная терапия гестоза диосмином (флебодиа 600) и актовегином привела к коррекции нарушенных гемореологических показателей, способствуя, тем самым улучшению МПК и ФПК.

Интересные, на наш взгляд, данные были получены при УЗИ плода и допплерометрии маточно-плацентарного кровотока. Так, уже через 10 дней от начала комплексной терапии флебодиа 600 и актовегином у 16 женщин с исходным нарушением МПК IА степени (у 8 женщин в одной маточной артерии и у 8 - в обеих маточных артериях), у 5 - с изолированным увеличением ИР в артерии пуповины, что соответствовало нарушению ФПК IВ степени, и у 2 - с нарушениями МПК IIАВ степени была отмечена нормализация показателей МПК и ФПК в соответствии с гестационным сроком (табл. 2).

Наблюдалось достоверное снижение ИР на 12,66% в левой маточной артерии, на 10,70% - в правой маточной артерии и на 8,35% - в артерии пуповины. Через 1 мес лечения у 27 женщин при проведении контрольной допплерометрии плацентарного кровотока показатели МПК и ФПК соответствовали гестационному сроку: отмечено достоверное снижение ИР ЛМА на 18,46%, ИР ПМА на 18,03%, ИР АП на 11,43%. Из 8 беременных с исходным нарушением МПК IIАВ степени удалось достичь нормализации показателей ИР в артерии пуповины и маточной артерии у 2 женщин через 10 дней терапии, а у 4 - через 1 мес лечения. Следует подчеркнуть, что у 2 беременных с исходными нарушениями МПК IIАВ степени на фоне проводимой терапии через 10 дней было выявлено преходящее нарушение МПК IА степени в одной маточной артерии, сохранившееся в течение дальнейшего месяца наблюдения при допплерометрии в динамике. Нормализацию ИР в артерии пуповины у женщин с исходным нарушением ФПК (изолированным у 5 пациенток и в сочетании с нарушением МПК - у 8) можно объяснить дилатацией плацентарных сосудов на фоне комплексной терапии гестоза, что отмечали и другие исследователи [14, 18]. Из 18 женщин с гестозом и сопутствующей ФПН и задержкой внутриутробного развития плода через 1 мес терапии диосмином (флебодиа 600) с актовегином было выявлено достоверное увеличение предполагаемой массы тела плода в среднем на 17,71%. Увеличение массы тела плода исследователи связывают, прежде всего, с нормализацией плацентарного кровотока и коррекцией гипоксии плода, а также с улучшением метаболических процессов в плаценте [17]. Известно, что актовегин повышает эффективность внутриклеточных энергетических процессов, способствует поступлению глюкозы в клетки, активирует процессы аэробного и анаэробного окисления глюкозы, увеличивает потребление кислорода тканями, повышая их устойчивость к гипоксии. Под его влиянием улучшаются диффузия и утилизация кислорода в нейрональных структурах, что особенно важно при гестозе, ассоциированном с риском нарушения мозгового кровообращения у матери и развития перинатального поражения ЦНС у плода и новорожденного [4, 5, 12]. Применение диосмина (флебодиа 600) и актовегина в комплексной терапии ФПН позволило улучшить плацентарную перфузию, предотвратить преждевременное созревание плаценты, способствуя, таким образом, улучшению функционального состояния плода. Вероятно, эти изменения обусловлены нормализацией гемореологических показателей, стабилизацией процессов венозного оттока и закономерным снижением диастолической составляющей кровотока в сосудах фетоплацентарной системы. В частности, показано, что антиоксидантный эффект диосмина (флебодиа 600), выражающийся в торможении окисления липопротеинов низкой плотности, способствует коррекции дисфункции эндотелия, являющейся ведущим патогенетическим звеном гестоза и ФПН, дезагрегантный эффект препарата связан с угнетением синтеза тромбоксана [10]. Кроме того, диосмин улучшает микроциркуляцию путем снижения проницаемости капилляров и возрастания их резистентности, что сопровождается повышением оксигенации тканей. Известно, что флебодиа 600 повышает содержание α-актина (сократительного белка) в миоцитах вен, предупреждая и останавливая процесс дегенерации венозной стенки [7].

Полученные нами результаты метаболической терапии диосмином (флебодиа 600) в сочетании с актовегином у беременных с гестозом и ФПН свидетельствуют о высокой эффективности выбранной тактики ведения таких пациенток.

Выводы

1. Включение в комплексную терапию беременных с гестозом и ФПН диосмина (флебодиа 600) и актовегина способствует достижению компенсации имеющейся ФПН, нормализации показателей МПК и ФПК.

2. В результате комплексного применения диосмина (флебодиа 600) и актовегина наблюдается улучшение исходно нарушенных показателей гемореологии у беременных с гестозом и ФПН, что проявляется снижением показателей ВП, более выраженным при низких скоростях сдвига, уменьшением ИАЭ, уровня Ht, фибриногена и повышением ИДЭ.