При лечении ановуляторного бесплодия, не связанного с гипофизарной и яичниковой недостаточностью, традиционно назначаемым препаратом первого ряда является кломифена цитрат (КЦ) [3]. Однако от 15 до 40% пациенток оказываются нечувствительными к стимулирующему эффекту КЦ, что вынуждает переходить к использованию в контролируемых циклах гонадотропинов. Хотя гонадотропины и обеспечивают вполне успешную индукцию овуляции у кломифенрезистентных лиц, именно с их применением ассоциируется резкое возрастание случаев синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) средней и тяжелой степени, представляющего угрозу для здоровья женщины [1, 5], а при наступлении беременности - и для жизни плода [4, 6, 15]. Поэтому остается актуальным поиск средств, которые в циклах с применением гонадотропиновой стимуляции не только бы способствовали снижению риска развития СГЯ средней/тяжелой степени, но при этом не ухудшали результаты лечения по показателям частоты индуцируемой овуляции и частоты наступления беременности [7, 10].

Одним из возможных решений указанной проблемы является использование препарата группы бигуанидов - метформина. Этот препарат, по мнению одних исследователей, целесообразно назначать относительно длительным (3-6-месячным) курсом до начала использования гонадотропинов [2, 8], тогда как другие специалисты рекомендуют использовать его непосредственно в самих лечебных циклах, т.е. одновременно с гонадотропинами [9, 11]. Следует отметить, что точка зрения о пользе подготовительного лечения метформином, которое непосредственно должно предшествовать применению гонадотропинов в качестве препаратов первого ряда при ановуляции [2, 8], у пациенток с нормальными уровнями ФСГ и эстрадиола представляется сомнительной. Это связано с тем, что у таких больных (без признаков гипофизарной и яичниковой недостаточности) принято первоначально использовать КЦ, а не препараты ФСГ [3]. В случаях же нечувствительности к стартовому использованию КЦ у этих пациенток возможно проведение 3-6-месячного подготовительного лечения метформином в целях обеспечения условий для адекватной реакции яичников на повторное применение КЦ [12, 13]. И лишь только при повторном подтверждении кломифенрезистентности действительно имеет смысл переходить к использованию в лечебных циклах прямых стимуляторов овуляции, т.е. гонадотропинов. Применение к пациенткам с дважды подтвержденной кломифенрезистентостью (т.е. при стартовом применении КЦ и при его повторном использовании после подготовительной терапии метформином) представляет интерес уточнение вопроса о том, насколько значимым оказывается лечение метформином, использованное для преодоления кломифенрезистентности, для профилактики СГЯ в лечебных циклах с гонадотропинами, назначаемыми пациенткам после повторной констатации нечувствительности к КЦ.

Перечисленные вопросы стали побудительным мотивом для выполнения собственных исследований с целью оценки способности метформина обеспечивать профилактический эффект в отношении развития СГЯ средней/тяжелой степени в контролируемых циклах с гонадотропинами. При этом предусматривалось уточнение оптимальной тактики использования метформина (время начала и продолжительность его применения) в качестве средства, препятствующего клинической манифестации СГЯ в лечебных циклах с применением ФСГ-содержащих препаратов у кломифенрезистентных пациенток с сохраняющейся нечувствительностью к кломифену после 3-месячной подготовительной терапии метформином.

В исследование были включены 39 пациенток с ановуляторным бесплодием и подтвержденной нечувствительностью к КЦ как при его стартовом использовании, так и после 3-месячного лечения метформином. Критериями, допускавшими для лиц с ановуляторным бесплодием возможность стимуляции овуляции с помощью КЦ, являлись:

- возраст ≤ 36 лет;

- базальный уровень ФСГ в интервале от 3 до 10 МЕ/л и антимюллерова гормона (АМГ) > 1 нг/мл (т.е. отсутствие гормональных признаков гипофизарной недостаточности и редукции фолликулярного аппарата яичников);

- базальный Е₂ ≥ 100 пмоль/л;

- отсутствие мужского фактора бесплодия.

Все из указанных 39 пациенток полностью отвечали обозначенным критериям, однако повторное применение КЦ даже после подготовительной терапии метформином не обеспечило преодоления имевшейся у них кломифенрезистентности, что и послужило обоснованием к переходу на лечение сохранявшейся ановуляции с помощью гонадотропинов.

С учетом особенностей при проведении индукции овуляции гонадотропинами были выделены 2 группы.

Основную - группу А составили 20 женщин, получавших в стимулированных циклах препараты рекомбинантного ФСГ (рФСГ) в сочетании с метформином. Контрольная - группа Б включала 19 женщин, получавших в стимулированных циклах только препараты рФСГ.

Метформин в группе А использовали в постоянной суточной дозе 1500 мг в промежутке времени от начала применения гонадотропинов и до завершения второй недели после дня введения хорионического гонадотропина человека (ХГч).

Индукцию овуляции препаратами рФСГ в группах А и Б проводили с 3-5-го дня цикла или менструально-подобной реакции (МПР), индуцированной гестагенами. Препараты назначали в минимальной начальной суточной дозе 75 МЕ (фоллитропин бета) или 100 МЕ (фоллитропин альфа) в течение 5 дней с последующей оценкой адекватности дозы и продолжительности введения препарата на основании общепринятых гормональных и ультразвуковых критериев. При контролируемой стимуляции овуляции ответ яичников по данным УЗИ оценивали перед началом стимуляции, на 5-й день введения рФСГ, затем (при адекватной реакции) - через день, а при достижении доминантным фолликулом 15 мм - ежедневно. Измерения Е₂ проводили на 2-й день цикла и перед введением триггера овуляции. При достижении доминантным фолликулом диаметра 18 мм вводили ХГч в дозе 5-10 тыс. МЕ.

Стимуляцию яичников гонадотропинами проводили не более 3 раз, после чего при сохраняющейся инфертильности пациенткам рекомендовали ЭКО. У пациенток с зарегистрированным СГЯ средней и тяжелой степени и сохраняющимся бесплодием повторных стимуляций гонадотропинами не проводили, т.е. в таких случаях больным также рекомендовали использовать в дальнейшем процедуру ЭКО.

При анализе результатов лечения в сопоставлявшихся группах оценивали:

- параметры стимулированных циклов (число дней стимуляции, курсовую дозу рФСГ, уровень эстрадиола и число преовуляторных фолликулов диаметром > 15 мм к моменту введения ХГч);

- эффективность преодоления бесплодия по показателям частоты наступления беременности на пациентку и числа стимулированных циклов (СЦ);

- долю многоплодия среди зарегистрированных маточных беременностей;

- частоту СГЯ (только средних и тяжелых форм по классификации J. Schenker, 1995).

При анализе статистической значимости различий между сравниваемыми группами по изучавшимся качественным признакам применяли непараметрический критерий Пирсона (χ²-тест), при анализе различий средних значений количественных показателей использовали критерий Стьюдента (t-тест). Различия считали достоверными при критических значениях χ² и t, соответствовавших 95% доверительному интервалу - ДИ (р<0,05).

Для оценки состоятельности проверявшейся в нашей работе «нулевой» гипотезы о способности метформина, назначаемого в циклах стимуляции с препаратами рФСГ, снижать риск развития СГЯ средней/тяжелой степени рассчитывали относительный риск (ОР) и отношение шансов (ОШ). Достоверность данной гипотезы уточняли на основании оценки границ 95% ДИ для рассчитываемых значений ОР и ОШ. Величины ОР и ОШ рассматривали как статистически значимые (т.е. подтверждающие состоятельность «нулевой» гипотезы), если их 95% ДИ не включали величину 1,0.

При компьютерных расчетах применяли программу «Биостат».

Применение рФСГ сопровождалось индукцией овуляции в 100% лечебных циклов как в группе А, так и в группе Б.

При анализе параметров стимулированных циклов в группах А и Б не было выявлено достоверных различий между ними ни по одному из определявшихся показателей (табл. 1).

Эффективность преодоления бесплодия в стимулированных циклах с рФСГ также не зависела от наличия или отсутствия дополнительного использования метформина (табл. 2).

Число случаев СГЯ средней+тяжелой степени в группах А и Б составило на стимулированный цикл соответственно 4,7 и 24,2%, на пациентку - 10 и 42,1% (табл. 3),

Проведенное исследование показало, что в стимулированных циклах с рФСГ назначение метформина кломифенрезистентным пациенткам, не имеющим признаков гипофизарной и яичниковой недостаточности, не отражается на терапевтической эффективности лечения, оцениваемой по частоте регистрируемой овуляции и наступления беременности. При этом достоверно снижается риск развития СГЯ средней и тяжелой степени. Эти результаты подтверждают сообщения специалистов, указывающих на способность метформина (применяемого одновременно с гонадотропинами) достоверно уменьшать вероятность развития СГЯ средней/тяжелой степени в стимулируемых циклах, рассчитанных на естественное зачатие или искусственное оплодотворение в рамках процедуры ЭКО/ИКСИ [9, 11]. Однако, надо отметить, что в нашей работе метформин назначали в стимулируемых циклах не только во время применения гонадотропинов, но и в течение последующих 2 нед после введения ХГч. Целесообразность продолжения назначения метформина после введения триггера овуляции авторы статьи аргументируют тем, что риск клинической манифестации СГЯ по разным данным [1, 14], во многом ассоциируется именно с инъекцией ХГч и последующим усилением эффектов ЛГ.

Следует отметить, что некоторые специалисты [2, 8] указывают на способность метформина обеспечивать снижение риска развития СГЯ в стимулируемых гонадотропинами циклах при его применении в течение 3-6 мес до назначения препаратов ФСГ, т.е. до проведения стимуляции овуляции, а не в процессе стимулируемого цикла. Необходимо подчеркнуть, что если в исследованиях перечисленных специалистов подготовительный курс лечения метформином завершали непосредственно перед назначением гонадотропинов, то в нашей работе у пациенток групп А и Б аналогичную подготовительную терапию метформином завершали примерно за 4 мес до использования рФСГ. Это происходило потому, что в этот период авторы статьи пытались индуцировать овуляцию путем повторного применения КЦ (3 цикла) и еще на 1 мес после констатации сохранения кломифенрезистентности в последнем (третьем) цикле с КЦ предоставляли пациентке отдых от лекарственной нагрузки. При этом, как следует из полученных результатов, у пациенток группы Б число случаев СГЯ средней и тяжелой степени в лечебных циклах с гонадотропинами значительно превысило аналогичный показатель в группе А - 24,2% против 4,7% (см. табл. 3). С учетом различий в тактике ведения пациенток групп А и Б разницу между сравнивавшимися показателями частоты СГЯ средней/тяжелой степени можно объяснить тем, что метформин применяли непосредственно в самих лечебных циклах с гонадотропинами только в группе А.

Из перечисленных наблюдений можно сделать два вполне очевидных заключения.

Во-первых, при выполнении рекомендации о целесообразности подготовительной терапии метформином перед применением гонадотропинов (как превентивной меры по отношению к риску развития СГЯ) следует использовать ФСГ-содержащие препараты сразу после окончания курса лечения метформином. Отсроченное на 4 мес и более назначение гонадотропинов сопровождается нивелированием ожидаемого профилактического эффекта подготовительного лечения метформином в отношении вероятности развития СГЯ средней/тяжелой степени, что весьма наглядно продемонстрировали результаты, зарегистрированные нами в группе Б.

Во-вторых, отмеченная в нашей работе способность метформина, назначаемого непосредственно в циклах с рФСГ, существенно снижать риск развития СГЯ средней/тяжелой степени указывает на способность данного препарата в короткие сроки приводить в действие и поддерживать механизм, препятствующий индукции клинических проявлений СГЯ на фоне стимулирующего действия гонадотропинов.

Обусловливаемый метформином механизм снижения риска развития СГЯ при гонадотропиновой стимуляции некоторые исследователи связывают с его способностью ослаблять эффекты ЛГ, а также тормозить ароматазную активность, способствующую усиленному образованию эстрадиола и резкому возрастанию его концентрации в крови [9]. Из этого следует, что для профилактики СГЯ в циклах с гонадотропинами необязательно придерживаться существующей рекомендации о целесообразности 3-6-месячного подготовительного лечения метформином [2, 8], а более предпочтительно (и вполне достаточно) применять его в самих лечебных циклах, как об этом сообщают S. Khattab и соавт. [11].

1. В стимулируемых циклах с гонадотропинами назначение метформина в дозе 1500 мг/сут с момента начала применения препаратов ФСГ и до завершения второй недели после введения триггера овуляции ХГч обеспечивает достоверное двукратное снижение риска развития СГЯ средней/тяжелой степени без негативного влияния на частоту индуцируемой овуляции и частоту наступления беременности.

2. Длительная подготовительная терапия метформином, применяемая для восстановления чувствительности к кломифену после исходной констатации кломифенрезистентности, не обеспечивает эффективного предупреждения случаев развития СГЯ средней/тяжелой степени в стимулируемых циклах с гонадотропинами, назначаемыми пациенткам при повторном подтверждении кломифенрезистентности после 3-месячного лечения метформином.