Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Галактионова А.М.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Краснопольская К.В.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии;
кафедра акушерства и гинекологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Профилактика синдрома гиперстимуляции яичников средней и тяжелой степени в стимулируемых циклах с гонадотропинами у кломифенрезистентных пациенток

Авторы:

Галактионова А.М., Краснопольская К.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2011;11(6): 66‑70

Просмотров: 201

Загрузок: 4

Как цитировать:

Галактионова А.М., Краснопольская К.В. Профилактика синдрома гиперстимуляции яичников средней и тяжелой степени в стимулируемых циклах с гонадотропинами у кломифенрезистентных пациенток. Российский вестник акушера-гинеколога. 2011;11(6):66‑70.
Galaktionova AM, Krasnopol'skaia KV. Prevention of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome in gonadotropin-stimulated cycles in clomiphene-resistant patients. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2011;11(6):66‑70. (In Russ.).

?>

При лечении ановуляторного бесплодия, не связанного с гипофизарной и яичниковой недостаточностью, традиционно назначаемым препаратом первого ряда является кломифена цитрат (КЦ) [3]. Однако от 15 до 40% пациенток оказываются нечувствительными к стимулирующему эффекту КЦ, что вынуждает переходить к использованию в контролируемых циклах гонадотропинов. Хотя гонадотропины и обеспечивают вполне успешную индукцию овуляции у кломифенрезистентных лиц, именно с их применением ассоциируется резкое возрастание случаев синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) средней и тяжелой степени, представляющего угрозу для здоровья женщины [1, 5], а при наступлении беременности - и для жизни плода [4, 6, 15]. Поэтому остается актуальным поиск средств, которые в циклах с применением гонадотропиновой стимуляции не только бы способствовали снижению риска развития СГЯ средней/тяжелой степени, но при этом не ухудшали результаты лечения по показателям частоты индуцируемой овуляции и частоты наступления беременности [7, 10].

Одним из возможных решений указанной проблемы является использование препарата группы бигуанидов - метформина. Этот препарат, по мнению одних исследователей, целесообразно назначать относительно длительным (3-6-месячным) курсом до начала использования гонадотропинов [2, 8], тогда как другие специалисты рекомендуют использовать его непосредственно в самих лечебных циклах, т.е. одновременно с гонадотропинами [9, 11]. Следует отметить, что точка зрения о пользе подготовительного лечения метформином, которое непосредственно должно предшествовать применению гонадотропинов в качестве препаратов первого ряда при ановуляции [2, 8], у пациенток с нормальными уровнями ФСГ и эстрадиола представляется сомнительной. Это связано с тем, что у таких больных (без признаков гипофизарной и яичниковой недостаточности) принято первоначально использовать КЦ, а не препараты ФСГ [3]. В случаях же нечувствительности к стартовому использованию КЦ у этих пациенток возможно проведение 3-6-месячного подготовительного лечения метформином в целях обеспечения условий для адекватной реакции яичников на повторное применение КЦ [12, 13]. И лишь только при повторном подтверждении кломифенрезистентности действительно имеет смысл переходить к использованию в лечебных циклах прямых стимуляторов овуляции, т.е. гонадотропинов. Применение к пациенткам с дважды подтвержденной кломифенрезистентостью (т.е. при стартовом применении КЦ и при его повторном использовании после подготовительной терапии метформином) представляет интерес уточнение вопроса о том, насколько значимым оказывается лечение метформином, использованное для преодоления кломифенрезистентности, для профилактики СГЯ в лечебных циклах с гонадотропинами, назначаемыми пациенткам после повторной констатации нечувствительности к КЦ.

Перечисленные вопросы стали побудительным мотивом для выполнения собственных исследований с целью оценки способности метформина обеспечивать профилактический эффект в отношении развития СГЯ средней/тяжелой степени в контролируемых циклах с гонадотропинами. При этом предусматривалось уточнение оптимальной тактики использования метформина (время начала и продолжительность его применения) в качестве средства, препятствующего клинической манифестации СГЯ в лечебных циклах с применением ФСГ-содержащих препаратов у кломифенрезистентных пациенток с сохраняющейся нечувствительностью к кломифену после 3-месячной подготовительной терапии метформином.

Материал и методы

В исследование были включены 39 пациенток с ановуляторным бесплодием и подтвержденной нечувствительностью к КЦ как при его стартовом использовании, так и после 3-месячного лечения метформином. Критериями, допускавшими для лиц с ановуляторным бесплодием возможность стимуляции овуляции с помощью КЦ, являлись:

- возраст ≤ 36 лет;

- базальный уровень ФСГ в интервале от 3 до 10 МЕ/л и антимюллерова гормона (АМГ) > 1 нг/мл (т.е. отсутствие гормональных признаков гипофизарной недостаточности и редукции фолликулярного аппарата яичников);

- базальный Е2 ≥ 100 пмоль/л;

- отсутствие мужского фактора бесплодия.

Все из указанных 39 пациенток полностью отвечали обозначенным критериям, однако повторное применение КЦ даже после подготовительной терапии метформином не обеспечило преодоления имевшейся у них кломифенрезистентности, что и послужило обоснованием к переходу на лечение сохранявшейся ановуляции с помощью гонадотропинов.

С учетом особенностей при проведении индукции овуляции гонадотропинами были выделены 2 группы.

Основную - группу А составили 20 женщин, получавших в стимулированных циклах препараты рекомбинантного ФСГ (рФСГ) в сочетании с метформином. Контрольная - группа Б включала 19 женщин, получавших в стимулированных циклах только препараты рФСГ.

Метформин в группе А использовали в постоянной суточной дозе 1500 мг в промежутке времени от начала применения гонадотропинов и до завершения второй недели после дня введения хорионического гонадотропина человека (ХГч).

Индукцию овуляции препаратами рФСГ в группах А и Б проводили с 3-5-го дня цикла или менструально-подобной реакции (МПР), индуцированной гестагенами. Препараты назначали в минимальной начальной суточной дозе 75 МЕ (фоллитропин бета) или 100 МЕ (фоллитропин альфа) в течение 5 дней с последующей оценкой адекватности дозы и продолжительности введения препарата на основании общепринятых гормональных и ультразвуковых критериев. При контролируемой стимуляции овуляции ответ яичников по данным УЗИ оценивали перед началом стимуляции, на 5-й день введения рФСГ, затем (при адекватной реакции) - через день, а при достижении доминантным фолликулом 15 мм - ежедневно. Измерения Е2 проводили на 2-й день цикла и перед введением триггера овуляции. При достижении доминантным фолликулом диаметра 18 мм вводили ХГч в дозе 5-10 тыс. МЕ.

Стимуляцию яичников гонадотропинами проводили не более 3 раз, после чего при сохраняющейся инфертильности пациенткам рекомендовали ЭКО. У пациенток с зарегистрированным СГЯ средней и тяжелой степени и сохраняющимся бесплодием повторных стимуляций гонадотропинами не проводили, т.е. в таких случаях больным также рекомендовали использовать в дальнейшем процедуру ЭКО.

При анализе результатов лечения в сопоставлявшихся группах оценивали:

- параметры стимулированных циклов (число дней стимуляции, курсовую дозу рФСГ, уровень эстрадиола и число преовуляторных фолликулов диаметром > 15 мм к моменту введения ХГч);

- эффективность преодоления бесплодия по показателям частоты наступления беременности на пациентку и числа стимулированных циклов (СЦ);

- долю многоплодия среди зарегистрированных маточных беременностей;

- частоту СГЯ (только средних и тяжелых форм по классификации J. Schenker, 1995).

При анализе статистической значимости различий между сравниваемыми группами по изучавшимся качественным признакам применяли непараметрический критерий Пирсона (χ2-тест), при анализе различий средних значений количественных показателей использовали критерий Стьюдента (t-тест). Различия считали достоверными при критических значениях χ2 и t, соответствовавших 95% доверительному интервалу - ДИ (р<0,05).

Для оценки состоятельности проверявшейся в нашей работе «нулевой» гипотезы о способности метформина, назначаемого в циклах стимуляции с препаратами рФСГ, снижать риск развития СГЯ средней/тяжелой степени рассчитывали относительный риск (ОР) и отношение шансов (ОШ). Достоверность данной гипотезы уточняли на основании оценки границ 95% ДИ для рассчитываемых значений ОР и ОШ. Величины ОР и ОШ рассматривали как статистически значимые (т.е. подтверждающие состоятельность «нулевой» гипотезы), если их 95% ДИ не включали величину 1,0.

При компьютерных расчетах применяли программу «Биостат».

Результаты

Применение рФСГ сопровождалось индукцией овуляции в 100% лечебных циклов как в группе А, так и в группе Б.

При анализе параметров стимулированных циклов в группах А и Б не было выявлено достоверных различий между ними ни по одному из определявшихся показателей (табл. 1).

Эффективность преодоления бесплодия в стимулированных циклах с рФСГ также не зависела от наличия или отсутствия дополнительного использования метформина (табл. 2).

В группах А и Б частота наступления беременности на пациентку составила соответственно 45 и 42,1%, на стимулированный цикл - 20,9 и 24,2%. Число многоплодия от числа всех маточных беременностей в группах А и Б достигала соответственно 22,5 и 25%.

Число случаев СГЯ средней+тяжелой степени в группах А и Б составило на стимулированный цикл соответственно 4,7 и 24,2%, на пациентку - 10 и 42,1% (табл. 3),

т.е. частота развития СГЯ средней и тяжелой степени в основной группе была достоверно ниже, чем в контрольной. Статистическая обработка этих данных с целью проверки состоятельности гипотезы о способности метформина снижать вероятность развития СГЯ средней и тяжелой степени показала следующее. ОР возникновения СГЯ средней/тяжелой степени у лиц, не получавших в стимулированных циклах метформин, оказался в 2,1 раза выше, чем у пациенток, которым данный препарат назначали (ОР=2,1; 95% ДИ 1,3-33,4). ОШ реализации гипотезы о том, что использование метформина в стимулируемых циклах с рФСГ снижает риск развитияч СГЯ средней/тяжелой степени, а отказ от его применения увеличивает такую вероятность, составил 6,5 (95% ДИ 1,3-33,4). Поскольку рассчитанные 95% ДИ для ОР и ОШ не включали значение 1,0, это подтверждает достоверность проверявшейся в работе гипотезы о способности метформина снижать вероятность развития СГЯ средней/тяжелой степени в стимулируемых циклах с рФСГ у кломифенрезистентных пациенток в отсутствие гипофизарной и яичниковой недостаточности.

Обсуждение результатов

Проведенное исследование показало, что в стимулированных циклах с рФСГ назначение метформина кломифенрезистентным пациенткам, не имеющим признаков гипофизарной и яичниковой недостаточности, не отражается на терапевтической эффективности лечения, оцениваемой по частоте регистрируемой овуляции и наступления беременности. При этом достоверно снижается риск развития СГЯ средней и тяжелой степени. Эти результаты подтверждают сообщения специалистов, указывающих на способность метформина (применяемого одновременно с гонадотропинами) достоверно уменьшать вероятность развития СГЯ средней/тяжелой степени в стимулируемых циклах, рассчитанных на естественное зачатие или искусственное оплодотворение в рамках процедуры ЭКО/ИКСИ [9, 11]. Однако, надо отметить, что в нашей работе метформин назначали в стимулируемых циклах не только во время применения гонадотропинов, но и в течение последующих 2 нед после введения ХГч. Целесообразность продолжения назначения метформина после введения триггера овуляции авторы статьи аргументируют тем, что риск клинической манифестации СГЯ по разным данным [1, 14], во многом ассоциируется именно с инъекцией ХГч и последующим усилением эффектов ЛГ.

Следует отметить, что некоторые специалисты [2, 8] указывают на способность метформина обеспечивать снижение риска развития СГЯ в стимулируемых гонадотропинами циклах при его применении в течение 3-6 мес до назначения препаратов ФСГ, т.е. до проведения стимуляции овуляции, а не в процессе стимулируемого цикла. Необходимо подчеркнуть, что если в исследованиях перечисленных специалистов подготовительный курс лечения метформином завершали непосредственно перед назначением гонадотропинов, то в нашей работе у пациенток групп А и Б аналогичную подготовительную терапию метформином завершали примерно за 4 мес до использования рФСГ. Это происходило потому, что в этот период авторы статьи пытались индуцировать овуляцию путем повторного применения КЦ (3 цикла) и еще на 1 мес после констатации сохранения кломифенрезистентности в последнем (третьем) цикле с КЦ предоставляли пациентке отдых от лекарственной нагрузки. При этом, как следует из полученных результатов, у пациенток группы Б число случаев СГЯ средней и тяжелой степени в лечебных циклах с гонадотропинами значительно превысило аналогичный показатель в группе А - 24,2% против 4,7% (см. табл. 3). С учетом различий в тактике ведения пациенток групп А и Б разницу между сравнивавшимися показателями частоты СГЯ средней/тяжелой степени можно объяснить тем, что метформин применяли непосредственно в самих лечебных циклах с гонадотропинами только в группе А.

Из перечисленных наблюдений можно сделать два вполне очевидных заключения.

Во-первых, при выполнении рекомендации о целесообразности подготовительной терапии метформином перед применением гонадотропинов (как превентивной меры по отношению к риску развития СГЯ) следует использовать ФСГ-содержащие препараты сразу после окончания курса лечения метформином. Отсроченное на 4 мес и более назначение гонадотропинов сопровождается нивелированием ожидаемого профилактического эффекта подготовительного лечения метформином в отношении вероятности развития СГЯ средней/тяжелой степени, что весьма наглядно продемонстрировали результаты, зарегистрированные нами в группе Б.

Во-вторых, отмеченная в нашей работе способность метформина, назначаемого непосредственно в циклах с рФСГ, существенно снижать риск развития СГЯ средней/тяжелой степени указывает на способность данного препарата в короткие сроки приводить в действие и поддерживать механизм, препятствующий индукции клинических проявлений СГЯ на фоне стимулирующего действия гонадотропинов.

Обусловливаемый метформином механизм снижения риска развития СГЯ при гонадотропиновой стимуляции некоторые исследователи связывают с его способностью ослаблять эффекты ЛГ, а также тормозить ароматазную активность, способствующую усиленному образованию эстрадиола и резкому возрастанию его концентрации в крови [9]. Из этого следует, что для профилактики СГЯ в циклах с гонадотропинами необязательно придерживаться существующей рекомендации о целесообразности 3-6-месячного подготовительного лечения метформином [2, 8], а более предпочтительно (и вполне достаточно) применять его в самих лечебных циклах, как об этом сообщают S. Khattab и соавт. [11].

Выводы

1. В стимулируемых циклах с гонадотропинами назначение метформина в дозе 1500 мг/сут с момента начала применения препаратов ФСГ и до завершения второй недели после введения триггера овуляции ХГч обеспечивает достоверное двукратное снижение риска развития СГЯ средней/тяжелой степени без негативного влияния на частоту индуцируемой овуляции и частоту наступления беременности.

2. Длительная подготовительная терапия метформином, применяемая для восстановления чувствительности к кломифену после исходной констатации кломифенрезистентности, не обеспечивает эффективного предупреждения случаев развития СГЯ средней/тяжелой степени в стимулируемых циклах с гонадотропинами, назначаемыми пациенткам при повторном подтверждении кломифенрезистентности после 3-месячного лечения метформином.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail