Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является достаточно распространенным осложнением в программах индукции суперовуляции, которое может развиваться при использовании любых из существующих стимуляторов фолликулогенеза. По данным ВОЗ [16], смертность от разного рода нарушений, развивающихся при СГЯ, составляет 1 случай на 50 тыс. стимулированных циклов, в которых отмечается развитие тяжелых проявлений данного синдрома. Возникновение СГЯ, помимо опасности для женщины, может создавать неблагоприятные условия для развития имплантировавшегося эмбриона. Следствием этого становится возрастание частоты ранних репродуктивных потерь, что особенно заметно у беременных с тяжелой формой СГЯ [5, 9, 21].

В современной литературе [4, 7, 10] большое внимание уделяется вопросам профилактики СГЯ. Однако, несмотря на большое количество существующих профилактических мероприятий, пока не найдено идеального средства, которое не только эффективно предотвращало бы вероятность клинической манифестации СГЯ, но при этом не оказывало бы негативного влияния на частоту наступления беременности, не провоцировало увеличения ранних репродуктивных потерь и не приводило к резкому удорожанию лечения. Согласно самым последним сообщениям, для профилактики и лечения СГЯ весьма перспективным представляется использование селективных агонистов дофаминовых (D₂) рецепторов, к числу которых относятся каберголин [12, 22-24] или хинаголид [15]. Профилактический эффект агонистов D₂-рецепторов в отношении развития и прогрессирования СГЯ связывают с их способностью блокировать взаимодействие сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF), усиленно образующегося при СГЯ, с его специфическими рецепторами 2-го типа (VEGF-R2), расположенными на эндотелии [12, 13]. Результатом блокады эффектов VEGF становится уменьшение проницаемости сосудистой стенки, что способствует устранению центрального звена в патогенезе клинических проявлений СГЯ.

Следует отметить, что точка зрения о целесообразности использования агонистов D₂-рецепторов как средства профилактики СГЯ порождает много встречных, «чисто технических», вопросов. Так, пока неясно, как длительно следует использовать такие препараты. Например, в одних сообщениях можно найти указание о целесообразности их назначения сразу после введения триггера овуляции - хорионического гонадотропина человека (ХГч) в течение 8 дней [11-14, 22, 23], тогда как в других - не менее 3 нед [15-17]. Остаются открытыми вопросы о предпочтительности использования каберголина и хинаголида, их оптимальной суточной дозе и критериях, обосновывающих прямые показания к их назначению (конкретное число созревающих фолликулов и/или уровень эстрадиола к концу периода стимуляции яичников). Пока не получены четкие (подтвержденные статистически) ответы, риск развития какой именно формы СГЯ (ранней, поздней или сразу обеих) снижается при использовании агонистов D₂-рецепторов, насколько они эффективнее других мер профилактики СГЯ и насколько безопасны для имплантации переносимых эмбрионов и последующего развития плода. Очевидно, что для ответов на все эти вопросы потребуется проведение в ближайшем будущем «прицельных» и при этом достаточно масштабных исследований с участием очень многих специалистов.

В настоящей работе целью исследования стали проверка эффективности профилактики СГЯ (с учетом его форм) с применением только каберголина и его использованием в конкретном режиме, а также уточнение значимости показаний к назначению данного действующего вещества, основанное на учете «критического» числа (>20) созревающих фолликулов диаметром более 12 мм к моменту введения ХГч. Одновременно ставилась задача по уточнению влияния использования каберголина на частоту наступления беременности и ранних репродуктивных потерь (выкидыш, неразвивающаяся беременность) в I триместре.

Всего под нашим наблюдением находились 186 пациенток в возрасте от 22 до 38 лет (32,2±3,6 года) с формами бесплодия, резистентными к лечению с применением существующих средств восстановления естественной фертильности. При исходном обследовании больных использовали общепринятые клинико-диагностические методы, включавшие стандартный опрос, объективное гинекологическое и терапевтическое обследование, ультразвуковое исследование яичников и матки, анализ спермограммы. При проведении гормональных исследований на 2-3-й день менструального цикла (при аменорее - в любой день) тестировали уровни эстрадиола, ФСГ и ЛГ. Одновременно определяли базальное число антральных фолликулов диаметром более 2 мм.

Для преодоления бесплодия использовали стандартную процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у 152 женщин и ее модификацию - интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (ИКСИ) у 34 женщин с применением для стимуляции яичников:

а) длинного протокола с использованием агонистов ГнРГ (трипторелин 3,75 мг или 0,1 мг) и гонадотропинов (препараты менопаузального гонадотропина человека - чМГ или рекомбинантного ФСГ - р-ФСГ) - у 124 пациенток;

б) короткой схемы с использованием р-ФСГ (с 3-го дня цикла) и антагонистов ГнРГ (цетрореликс по 0,25 мг/сут) с момента достижения лидирующим фолликулом диаметра 12 мм - у 62 пациенток.

Показанием к назначению короткой схемы, включающей р-ФСГ и антагонисты ГнРГ, являлись факторы риска развития СГЯ, выявляемые при исходном обследовании (наличие синдрома поликистозных яичников - СПКЯ, дефицит массы тела, указание на перенесение СГЯ в прошлом, увеличение базального числа антральных фолликулов диаметром более 2 мм - более 15 в обоих яичниках). В отсутствие перечисленных «исходных» факторов риска СГЯ применяли длинный протокол с агонистами ГнРГ.

При использовании любого из указанных протоколов индуцируемого фолликулогенеза к концу периода гонадотропной стимуляции (в день предполагаемого введения триггера овуляции ХГч) оценивали число растущих фолликулов диаметром более 12 мм, на основании чего определяли дальнейшую тактику ведения пациенток. При этом для решения поставленных в работе задач все больные были распределены следующим образом:

- группа А - 94 пациентки с числом растущих фолликулов менее или равным 20 - в качестве триггера овуляции получали 10 000 МЕ ХГч;

- группа Б1 - 47 пациенток с числом растущих фолликулов более 20 - в качестве триггера овуляции получали 5000 МЕ ХГч;

- группа Б2 - 45 пациенток с числом растущих фолликулов более 20 - в качестве триггера овуляции получали 5000 МЕ ХГч и с этого времени начинали принимать каберголин по 0,5 мг/сут перорально в течение 8 сут.

После введения ХГч осуществляли мониторинг общего состояния пациенток до момента подтверждения/исключения беременности по данным УЗИ, отслеживая появление признаков СГЯ, которые характеризовали с учетом времени начала их клинической манифестации и степени тяжести. Все зарегистрированные случаи СГЯ при их возникновении в течение первых 9 дней после пункции ооцитов расценивали как ранний СГЯ. К позднему СГЯ относили случаи появления признаков данного синдрома в сроки более 9 сут после пункции ооцитов [10]. Степень тяжести как раннего, так и позднего СГЯ устанавливали с учетом выраженности параметров, используемых в классификации J. Schenker (1995). При этом при анализе профилактического влияния каберголина на вероятность развития СГЯ, а также при оценке связи СГЯ с изучавшимися факторами риска учитывались только случаи СГЯ средней и тяжелой степени.

Эффективность ЭКО оценивали по показателю частоты наступления беременности на стимулированный цикл - ЧНБ_СЦ.

У пациенток с клинически подтвержденной беременностью дополнительно отслеживали ее течение в I триместре, регистрируя частоту ранних репродуктивных потерь (выкидыш и неразвивающаяся беременность).

При анализе статистической значимости различий между сравниваемыми группами по изучавшимся качественным признакам применяли непараметрический критерий Пирсона (χ²-тест). Различия считали достоверными при р<0,05.

Для оценки влияния изучавшихся качественных признаков на вероятность анализируемых осложнений вычисляли показатель - относительный риск (ОР). Достоверность этого показателя уточняли на основании оценки верхней и нижней границ его 95% доверительного интервала (ДИ). Рассчитанный показатель ОР расценивали как статистически значимый (р<0,05), если его 95% ДИ не включал величину 1,0. При компьютерных расчетах применяли программу Биостат.

Для уточнения значимости избыточного (более 20) числа созревающих фолликулов к моменту введения ХГч для прогнозирования раннего СГЯ (р-СГЯ) было определено число случаев развития этого синдрома в группах А и Б1, которое составило соответственно 7,4 и 48,9% (табл. 1).

Статистически подтвержденная значимость связи между числом растущих фолликулов и риском развития раннего СГЯ согласуется с сообщениями других исследователей [11, 22, 23], которые также указывают на то, что для прогнозирования р-СГЯ целесообразно подсчитывать созревающие фолликулы диаметром более 12 мм к моменту введения ХГч. Можно вполне согласиться с мнением этих специалистов о том, что более 20 созревающих фолликулов к моменту введения ХГч следует рассматривать как «критическое» число, достоверно связанное с риском развития р-СГЯ.

Тем не менее следует констатировать, что рассчитанная нами чувствительность метода прогнозирования р-СГЯ на основе подтверждения избыточного (>20) созревания фолликулов к моменту введения ХГч оказалась заметно ниже, чем его специфичность - 48,9% против 92,6%. Это означает, что на основании определения числа растущих фолликулов к моменту введения ХГч представляется возможным более надежно (в 92,6% случаев) исключать последующее развитие р-СГЯ у лиц с числом созревающих фолликулов <20, т.е. прогнозировать реализацию истинноотрицательных результатов. Менее надежным оказывается прогнозирование реализации истинноположительных результатов, т.е. подтверждение вероятности последующего развития р-СГЯ у лиц с числом созревающих фолликулов >20, которое на практике наблюдается лишь у 48,9% женщин с описываемым признаком избыточной активации фолликулогенеза.

Заслуживает внимания то, что в группе Б1 по сравнению с группой А, несмотря на двукратное уменьшение овуляторной дозы ХГч (с 10 000 до 5000 МЕ), частота развития р-СГЯ оказалась выше почти в 7 раз. Это наблюдение указывает на то, что при высоком риске развития р-СГЯ, связанном с созреванием более 20 фолликулов, даже существенное (двукратное) уменьшение стандартной овуляторной дозы ХГч не обеспечивает снижения частоты последующего развития р-СГЯ до того уровня, который наблюдается у пациенток с менее активной реакцией фолликулярного аппарата яичников на гонадотропины, получающих ХГч в дозе 10 000 МЕ.

Вполне очевидно, что наблюдавшаяся в нашей работе весьма «сомнительная» эффективность предупреждения раннего СГЯ с помощью только двукратного уменьшения стандартной овуляторной дозы ХГч обосновывает необходимость разработки и проверки на практике новых методологических подходов к профилактике р-СГЯ у лиц с высокой вероятностью его развития по критерию числа созревающих фолликулов к моменту введения триггера овуляции. Именно с такой целью нами был применен агонист дофаминовых (D₂) рецепторов - каберголин.

Для оценки профилактического эффекта каберголина в отношении развития раннего (а также и позднего) СГЯ были сопоставлены результаты индукции овуляции у женщин с числом созревающих фолликулов более 20 к моменту введения триггера овуляции, которые после инъекции 5000 МЕ ХГч либо не получали (группа Б1), либо получали (группа Б2) указанный препарат. Полученные при этом результаты (табл. 2)

На фоне приема каберголина ранний СГЯ развился у 24,4% пациенток (группа Б2), тогда как при неиспользовании данного препарата число случаев раннего СГЯ достигало 48,9% (группа Б1). Сопоставление этих результатов позволило рассчитать, что ОР возникновения р-СГЯ без применения каберголина составил 2,0 (95% ДИ от 1,3 до 3,6). Из этих данных следует, что у лиц с высоким риском развития СГЯ (по критерию числа созревающих фолликулов к моменту введения ХГч) 8-дневное использование каберголина обеспечивает достоверное двукратное снижение развития раннего СГЯ.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что применение каберголина в 2 раза снижает число наблюдений р-СГЯ у лиц с избыточно активированным фолликулогенезом, хотя его использование не гарантирует полного исключения этого осложнения, что весьма наглядно подтверждается развитием признаков р-СГЯ примерно у ¹/₄ пациенток группы Б2.

Что касается профилактики позднего СГЯ, то назначение каберголина обеспечивало некоторое снижение частоты такого осложнения - 11,1% в группе Б2 против 14,9% в группе Б1. Однако рассчитанный на основании этих результатов показатель ОР возникновения позднего СГЯ при неиспользовании каберголина =1,3 (95% ДИ от 0,5 до 3,9) оказался недостоверным, на что указывает его 95% ДИ, включавший значение 1,0. Из этих результатов следует, что применение каберголина не сопровождается статистически значимым уменьшением числа случаев позднего СГЯ.

При сопоставлении количества зарегистрированных случаев раннего и позднего СГЯ средней и тяжелой степени среди пациенток групп Б1 и Б2 было установлено (табл. 3),

При оценке влияния фактора использования (в группе Б2) или неиспользования (в группах А и Б1) каберголина на частоту клинически подтвержденной беременности и на частоту репродуктивных потерь в I триместре было установлено (табл. 4),

Фактический материал, полученный при сопоставлении частоты развития раннего СГЯ (средней и тяжелой степени по классификации J. Schenker) у женщин, не получавших каберголин, с разным количеством созревающих фолликулов к моменту завершения гонадотропной стимуляции позволил установить, что при избыточном ответе яичников (при росте более 20 фолликулов) риск клинической манифестации р-СГЯ возрастает в 6,6 раза (р<0,05). Эти результаты указывают на то, что подтверждение факта избыточно активированного фолликулогенеза по критерию превышения «критического» (>20) числа созревающих фолликулов к моменту введения ХГч позволяет прогнозировать развитие раннего СГЯ. Из этого же наблюдения можно сделать вывод о том, что тестирование числа растущих фолликулов в конце периода гонадотропной стимуляции необходимо проводить всем пациенткам независимо от типа используемого протокола контролируемой стимуляции и от наличия или отсутствия любых других факторов риска р-СГЯ. Очевидно, что у всех пациенток с превышением «критического» числа созревающих фолликулов целесообразно выполнять те или иные мероприятия, направленные на предупреждение возникновения р-СГЯ. В настоящее время разными специалистами при признаках гиперактивного фолликулогенеза предлагается:

1) применять методику отсроченного введения ХГч [6, 18];

2) заменять триггер овуляции ХГч агонистом ГнРГ (в случае, если в лечебном цикле не использовался длинный протокол с агонистами ГнРГ) [3, 19];

3) выполнять пункцию фолликулов с последующей криоконсервацией получаемых эмбрионов и их «отсроченным» переносом в нестимулированном цикле [1, 4];

4) уменьшать овуляторную дозу ХГч до 2500 МЕ [20];

5) выполнять раннюю (через 10-12 ч после введения ХГч) аспирацию всех фолликулов из одного яичника (методика РАФ) [8].

Несмотря на положительные отзывы об эффективности указанных подходов к предупреждению р-СГЯ, многие специалисты указывают на то, что перечисленные под номерами 1-4 методы могут в той или иной степени снижать вероятность наступления беременности, а методика РАФ в техническом отношении является небезопасной [2, 4, 6].

В качестве альтернативы перечисленным методам профилактики р-СГЯ у лиц с подтвержденным избыточно активным ответом фолликулярного аппарата на экзогенные гонадотропины в нашей работе был применен агонист D₂-рецепторов - каберголин. Выполненные исследования позволяют заключить, что назначение каберголина пациенткам с высоким риском развития раннего СГЯ позволяет в 2 раза снизить вероятность развития такого осложнения. При этом у пациенток, принимавших каберголин, по сравнению с женщинами, не использовавшими его, не отмечалось ни снижения частоты наступления беременности, ни увеличения ранних репродуктивных потерь.

Отдельно следует отметить, что нам не удалось подтвердить способность каберголина снижать риск развития позднего СГЯ. Это указывает на то, что данное действующее вещество оказывается более эффективным в предупреждении именно раннего, а не позднего СГЯ. Однако необходимо подчеркнуть, что такое заключение распространяется только на ту схему использования каберголина, которая была применена в нашей работе и пока наиболее широко практикуется другими специалистами [11-14, 22, 23]. Нельзя исключить, что при более продолжительном применении каберголина и/или увеличении его суточной дозы могут быть получены другие результаты, достоверно подтверждающие терапевтический потенциал каберголина и как средства предупреждения позднего СГЯ.

Заслуживает внимания то, что применение каберголина обеспечивало не только уменьшение частоты возникновения раннего СГЯ, но и сопровождалось ослаблением его проявлений у пациенток, у которых такое осложнение все же развилось. Использование каберголина приводило также к ослаблению клинической выраженности и позднего СГЯ. К такому заключению мы пришли при оценке состояния пациенток с тяжелой степенью как раннего, так и позднего СГЯ, которые либо получали (группа Б2), либо не получали (группа Б1) каберголин. Из этих наблюдений следует, что каберголин обеспечивает не только профилактический эффект в отношении риска развития СГЯ (в основном, его ранней формы), но и терапевтическое воздействие, приводящее к снижению выраженности клинической симптоматики СГЯ, причем как при раннем, так и при позднем возникновении данного синдрома.

Проведенная оценка влияния каберголина на показатели частоты наступления беременности и ранних репродуктивных потерь привела нас к однозначному заключению о том, что этот препарат не оказывает негативного влияния на вероятность успешного зачатия, а также не провоцирует увеличения потерь беременности в I триместре.

Таким образом, полученные в нашей работе результаты подтверждают появившиеся в самое последнее время сообщения о способности агонистов D₂-рецепторов существенно снижать риск развития СГЯ [24], не оказывая негативного влияния на частоту наступления беременности [14] и на перинатальные исходы в программах ЭКО [17, 22]. Набранный нами фактический материал способствует укреплению доказательной базы, обосновывающей целесообразность широкого практического использования каберголина в качестве средства профилактики раннего СГЯ и тяжелых случаев позднего СГЯ.

1. Выполненная работа позволяет рекомендовать применение агонистов D₂-рецепторов (каберголина) в апробированном нами режиме (по 0,5 мг/сут перорально в течение 8 дней с момента введения ХГч) для профилактики раннего СГЯ у пациенток с подтвержденной гиперергической реакцией фолликулярного аппарата на гонадотропины (при созревании более 20 фолликулов диаметром более 12 мм к концу периода стимуляции).

2. Отсутствие негативного влияния метода профилактики развития р-СГЯ с применением агонистов дофаминовых (D₂) рецепторов (каберголина) на показатель ЧНБ и на риск ранних репродуктивных потерь позволяет рассматривать его как более предпочтительный к назначению по сравнению с другими существующими подходами к предупреждению проявлений р-СГЯ в циклах контролируемой стимуляции яичников у пациенток с избыточным числом созревающих фолликулов.