На протяжении последних десятилетий наметился выраженный сдвиг в структуре инфекционной патологии [9]. Классические инфекционные заболевания зачастую стали принимать более стертую форму, некоторые практически ликвидированы. Возросла заболеваемость оппортунистическими инфекциями, среди которых ведущую роль играют условно-патогенные грибы рода Candida [2, 7]. В последние годы исследователи уделяют большое внимание хронизации инфекций в связи со значительными трудностями их терапии [3, 8]. Хронический рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз (ХРВК) - наиболее репрезентативное заболевание, длительное течение которого сопровождается выраженными клиническими проявлениями, а малоэффективное применение различных лекарственных средств, отсутствие желаемого эффекта от проводимой терапии приводят к развитию у больных психосоматических нарушений и оказывают неблагоприятное воздействие на состояние организма в целом, снижая качество жизни пациенток [13]. Несмотря на значительные успехи фармакологической индустрии в создании и внедрении новых противогрибковых препаратов, проблема терапии кандидозной инфекции и особенно хронических рецидивирующих ее форм не теряет своей актуальности в настоящее время [4, 5]. Внедрение новых методов лабораторной диагностики вульвовагинального кандидоза (ВВК), в частности, достижения в области молекулярно-генетических, иммунологических и других методов исследования, открыли новые перспективы изучения данной проблемы, что позволяет под другим углом зрения взглянуть на проблему кандидозной инфекции и научно обосновать комплексный подход к назначению этиопатогенетической терапии [12].

Целесообразность применения препаратов интерферона в комплексной терапии ВВК неоспорима, поскольку интерфероны являются важнейшим фактором универсальной системы защиты организма при самых различных заболеваниях [1, 11]. Создание комплексных лекарственных форм интерферона с использованием компонентов, расширяющих спектр действия этих препаратов, представляет перспективное направление терапии ВВК. Одним из таких препаратов является Генферон, содержащий в своем составе рекомбинантный человеческий интерферон (ИФН) альфа-2, таурин и бензокаин [6].

Цель исследования - оценка клинико-микробиологической эффективности применения Генферона в комплексной терапии больных с хроническим рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом.

В исследование включены 160 женщин в возрасте от 16 до 52 лет (средний возраст 26,4±1,2 года) с ХРВК в стадии обострения.

Для постановки диагноза ХРВК применяли клиническое обследование: анализ анамнестических данных, жалоб пациентки, осмотр вульвы, слизистых оболочек влагалища и шейки матки при помощи зеркал, бимануальное гинекологическое исследование, проведение расширенной кольпоскопии. Лабораторная диагностика включала комплексную оценку вагинального микробиоценоза: микроскопию вагинальных мазков, окрашенных по Граму, и культуральное исследование с определением видовой принадлежности гриба и чувствительности к антимикотическим препаратам, а также определение уровней сывороточного иммуноглобулина A (IgA), цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОα) в вагинальных смывах методом иммуноферментного анализа (ИФА).

Критерии исключения из исследования: первичный (острый) вульвовагинальный кандидоз; острые и хронические (в стадии обострения) воспалительные заболевания органов малого таза; наличие инфекций, передаваемых половым путем (сифилис, гонорея, трихомониаз, хламидиоз, генитальный герпес с клиническими проявлениями); индивидуальная непереносимость компонентов препарата; наличие у пациентки психического заболевания, не позволяющего проводить оценку эффективности терапии; женщины в период беременности и лактации.

Перед включением в исследование все пациентки для исключения инфекций, передаваемых половым путем, были обследованы методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Для оценки уровня цитокинов в исследование была включена контрольная группа - 25 клинически здоровых женщин.

Всем пациенткам с ХРВК на 1-м этапе был рекомендован дифлюкан (флуконазол) в дозе 150 мг внутрь 2 раза с интервалом в 3 дня (второй прием препарата через 72 ч после его первого применения), с последующим его применением в первый день менструального цикла в дозе 150 мг однократно в течение 6 мес (противорецидивная терапия). Пациентки были разделены на две группы: в 1-ю группу включены 100 женщин, применявших только противогрибковые препараты; 2-ю группу составили 60 пациенток, которым на 2-м этапе за 10-12 дней до предполагаемой менструации был назначен Генферон по 1 000 000 МЕ интравагинально на ночь в течение 10 дней на протяжении 3 менструальных циклов. Контроль эффективности терапии оценивали через 7-10 дней и через 1, 3, 6 и 12 мес от начала лечения.

Клиническая эффективность включала понятия: излечение, улучшение и без изменений (ухудшение).

1. Критерием излеченности считалось отсутствие жалоб и клинических проявлений заболевания при отрицательных результатах лабораторных методов исследования (т.е. отсутствие дрожжевых грибов в мазках, окрашенных по Граму, и при культуральном исследовании).

2. Улучшение - уменьшение или исчезновение жалоб больных (уменьшение или отсутствие обильных выделений из половых путей, зуда, жжения, дизурических расстройств) при сохранении всех или нескольких диагностических клинико-лабораторных показателей.

3. Без изменений (ухудшение) - сохранение или усугубление клинических и лабораторных признаков эпизода вульвовагинального кандидоза после окончания курса терапии.

Микробиологическая эффективность оценивалась как эффективная и неэффективная.

1. Эффективная - в случаях, когда при микробиологическом исследовании регистрировали эрадикацию возбудителя.

2. Неэффективная - в случаях, когда были выделены дрожжевые грибы в титре, превышающем 103 КОЕ/мл.

На основании данных, полученных при оценке клинической и микробиологической эффективности, можно было судить об общей эффективности лечения. Лечение считали эффективным при наличии клинической и микробиологической эффективности, неэффективным - в случаях клинической и/или микробиологической неэффективности проведенной терапии.

К рецидивам заболевания относили возобновление клинических и лабораторных признаков ВВК у пациенток с полным эффектом лечения в период от 1 до 12 мес от начала терапии.

К побочными реакциям относили появление в процессе лечения аллергических реакций (зуда, жжения и др.), диспептических расстройств, которые могли быть связаны с применением используемых препаратов.

Чаще всего ХРВК был вызван монокультурой C. albicans (89,4%). Значительно реже ХРВК ассоциировался с C. glabrata (5,6%), который также присутствовал в монокультуре (табл. 1).

На 3-4-е сутки от начала лечения пациентками отмечено улучшение, которое выражалось в уменьшении количества белей (у 98 из 160 предъявлявших ранее данные жалобы пациенток) (табл. 2).

По данным микробиологического исследования, среди 143 пациенток с ХРВК, ассоциированным с C. albicans, у 142 был выявлен штамм, чувствительный к флуконазолу, у 1 - устойчивый. Из 9 женщин с ХРВК, обусловленным C. glabrata, у 7 выделенные штаммы были чувствительны к флуконазолу, а у 2 имели дозозависимую чувствительность. Клинико-микробиологическая эффективность через 7-10 дней после проведенной терапии была достигнута у 140 (97,9%) из 143 женщин, у которых был выявлен C. albicans, включая 1 пациентку с устойчивым штаммом гриба, и у 7 (77,8%) из 9 с ХРВК, ассоциированным с C. glabrata. Эрадикация C. glabrata была ниже по сравнению с таковой C. albicans, но из-за малой численности группы различия не достигали статистической значимости. Необходимо отметить, что отсутствие микробиологической эффективности наблюдалось у пациенток со штаммами, изначально чувствительными или имевшими дозозависимую чувствительность к применяемому препарату.

У всех пациенток исследовали уровни цитокинов в вагинальном содержимом методом ИФА. Результаты определения содержания цитокинов в вагинальных смывах в динамике у женщин 1-й и 2-й групп представлены в табл. 3, 4.

Как следует из полученных результатов, средние значения основных провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНОα у пациенток с ХРВК значительно превышали данные показатели у здоровых женщин. Уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-10, напротив, был вдвое ниже, чем у женщин из контрольной группы. Средние значения сывороточного IgА, ИЛ-4 и ИЛ-5 у пациенток с ХРВК статистически не отличались от аналогичных показателей у здоровых женщин. Через 6 мес после лечения различными препаратами у всех обследуемых женщин была проведена оценка уровня исследуемых цитокинов и сывороточного иммуноглобулина А. В группе пациенток, прошедших лечение флуконазолом, не было отмечено достоверного изменения содержания цитокинов в образцах. Наиболее выраженные изменения содержания исследуемых цитокинов были выявлены у женщин 2-й группы (после лечения флуконазолом в сочетании с местным применением генферона). Все показатели содержания цитокинов по окончании лечения не отличались от таковых у здоровых женщин. Следует отметить, что во всех обследуемых группах больных изменения уровней цитокинов сочетались с уменьшением выраженности проявлений основных симптомов кандидоза или удлинением сроков ремиссии.

Полученные результаты согласуются с современными представлениями о патогенезе вульвовагинального кандидоза. Способы лечения с использованием комбинации перорального и локального применения антимикотических препаратов, а также использование топических препаратов интерферона альфа-2 оказались наиболее продуктивными. По-видимому, именно локальная противогрибковая терапия является наиболее эффективным способом лечения больных с хроническими формами кандидозной инфекции. Эффективность местного применения Генферона в комбинации с системным использованием флуконазола можно объяснить тем, что интерфероны являются наиболее эффективными физиологическими стимуляторами фунгицидных свойств фагоцитирующих клеток.

Рецидивы ХРВК, ассоциированного с C. albicans, в течение 12 мес выявлены у 14 (17,3%) пациенток 1-й группы. Во 2-й группе рецидив заболевания выявлен только у 2 (3,4%) женщин, и у 1 (1,7%) произошло повторное инфицирование другим видом гриба. Таким образом, назначение Генферона после успешной эрадикации C. albicans статистически значимо (p=0,036) снижает количество рецидивов ХРВК, ассоциированного с C. albicans (OR=0,26; 0,07-0,93).

У пациенток с ХРВК, ассоциированным с C. glabrata, рецидивы заболевания зафиксированы не были. При этом вероятность эрадикации гриба после проведенного лечения при ХРВК, ассоциированном с C. albicans, достоверно не отличалась от таковой при ХРВК, ассоциированном с C. glabrata.

Исходя из полученных данных, можно заключить, что чаще всего врач в своей практике встречается с ХРВК, обусловленным C. albicans, что соответствует данным литературы [10, 13], а вторым по распространенности возбудителем ХРВК является C. glabrata. Несмотря на достаточно высокую эффективность первого этапа лечения ХРВК, ассоциированного с C. albicans, при традиционной схеме терапии частота рецидивов достигает 17%, что требует, с одной стороны, обязательного проведения контрольного обследования, с другой - поиска новых терапевтических подходов. Иммунотерапия является эффективным дополнением к традиционным схемам лечения. Применение Генферона позволяет снизить частоту рецидивов ХРВК, ассоциированного с C. albicans, более чем в 3 раза. Учитывая низкую распространенность C.glabrata, требуются дополнительные исследования для более точной оценки эффективности Генферона при non-albicans кандидозах.

1. Наиболее часто возбудителями хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза являются условно-патогенные грибы рода Candida.

2. Лечение больных с хроническим рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом флуконазолом в сочетании с местным применением Генферона способствует нормализации цитокинового статуса: все показатели содержания цитокинов по окончании лечения с применением генферона не отличались от таковых у здоровых женщин.

3. Местное применение Генферона, содержащего рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2 и др. компоненты, у больных с хроническим рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом является предпочтительным в комбинации с использованием антимикотических препаратов и позволяет значительно снизить частоту рецидивов заболевания.