Диагностические тесты в оценке состояния репродуктивной системы у больных с синдромом поликистозных яичников

В репродуктивной эндокринологии достигнуты значительные успехи, но остаются еще нерешенными проблемы патогенеза бесплодия у больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Одни исследователи [3, 4] у больных с СПКЯ с помощью диагностических тестов выделяют его клинические формы, другие [2, 4, 9] считают, что в силу эмбрионального развития яичники и надпочечники связаны между собой, и отвергают его клинические формы. Однако при обследовании больных с СПКЯ и бесплодием необходимо проведение диагностических тестов, позволяющих оценить функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниково-надпо-чечниковой системы (ГГЯНС) [1, 7, 10].

Цель настоящего исследования - изучение диагностических тестов для оценки состояния ГГЯНС у больных с СПКЯ.

Материал и методы

Под наблюдением находились 120 больных с СПКЯ (основная группа) в возрасте от 22 до 37 лет (средний возраст 31,9±1,4 года) с длительностью бесплодия от 1 года до 12 лет (в среднем 5,3±1,2 года). В качестве контрольной группы были обследованы 20 здоровых женщин в репродуктивном периоде. Диагноз СПКЯ у больных был подтвержден гистологическим исследованием биоптатов яичников, полученных при лапароскопии. Для обследования у всех больных получено информированное письменное согласие.

У всех больных определяли тесты функциональной диагностики (ТФД), хемилюминесцентным методом - концентрацию в крови ФСГ, ЛГ, пролактина (ПРЛ), тестостерона (Т), эстрадиола (Е₂), 17-оксипрогестерона (17-ОП), кортизола (К), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) на 5-7-й, прогестерона (П) - на 20-22-й день от начала менструаций или на фоне олиго- и аменореи. Больные до проведения обследования в течение предшествующих 6 мес не получали гормонотерапию.

При проведении дексаметазоновой пробы с хорионическим гонадотропином (ХГ) назначали дексаметазон по 0,5 мг через каждые 6 ч в течение 48 ч, на 3-й день вводили внутримышечно 2500 ЕД ХГ. До и после пробы с дексаметазоном и через 72 ч после введения ХГ определяли в крови концентрацию ЛГ, ФСГ, ПРЛ, 17-ОП, К, Т, ДГЭА-С.

Проба с люлиберином (ЛГРГ). Проводили забор крови в 8 ч для определения уровней ФСГ, ЛГ и ПРЛ и после внутривенного введения 100 мг люлиберина через 30, 60, 90 и 120 мин.

Проба с тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ) - тиреолиберином. Забор крови с помощью постоянного внутривенного катетера для определения тиреотропного гормона (ТТГ), ПРЛ и ЛГ осуществляли в 8 ч и через 15, 30, 60 и 120 мин после внутривенного введения 200 мкг ТРГ.

Проба с метаклопрамидом (МКП). Забор крови с помощью постоянного внутривенного катетера для определения ПРЛ, ЛГ и ФСГ осуществляли в 8 ч и через 30, 45 и 60 мин после внутривенного введения 10 мг МКП.

Проба с эстрадиолом. Ежедневно в течение 5 дней определяли концентрацию ФСГ, ЛГ, ПРЛ, Е₂ и П в крови. В первые 2 дня исследования после взятия крови внутримышечно вводили 2 мл 0,1% раствора эстрадиола дипропионата. Стимулированный эстрадиолом подъем уровня ФСГ, ЛГ в крови больной сопоставляли с периовуляторным подъемом уровня гонадотропинов в крови здоровых женщин.

Проба с синактеном-депо. В 8 ч утра из вены брали кровь для определения К, Т, 17-ОП и ДГЭА-С, затем вводили 1 мг препарата и производили забор крови через 9 и 24 ч после введения синактена-депо.

Для изучения импульсной секреции ФСГ, ЛГ и ПРЛ с помощью постоянного внутривенного катетера осуществляли забор крови из локтевой вены с интервалом 10 мин в течение 3 ч.

Результаты и обсуждение

По данным ТФД, у 95 (79,2%) больных обнаружена ановуляция, у 15 (12,5%) - недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), у 10 (8,3%) - чередование овуляторных циклов с НЛФ.

Для выявления функциональной активности ГГЯНС проведена проба с синактеном (табл. 1).

Из табл. 1 следует, что через 9 ч после пробы с синактеном концентрация в крови К, 17-ОП, Т и ДГЭА-С повысилась на 464,38, 389,15, 211,27 и 201,6% соответственно, что являлось характерным для гиперэргической реакции надпочечников у больных с СПКЯ. Через 24 ч после пробы концентрация в крови К, 17-ОП и ДГЭА-С была повышена на 311,64, 133,86 и 115,74% соответственно, что свидетельствовало о напряженном функциональном состоянии ГГЯНС у больных с СПКЯ [6]. Концентрация Т в крови через 24 ч после пробы не изменилась, а ДГЭА-С была повышена в 2,3 раза, что указывало на АКТГ-независимую секрецию Т и овариально-надпочечниковую гиперандрогению у данного контингента больных [6-10].

Для выявления источника гиперандрогении и оценки состояния коры надпочечников при СПКЯ 60 больным была проведена комбинированная проба с дексаметазоном и ХГ, данные которой представлены в табл. 2.

После пробы с дексаметазоном концентрация в крови ДГЭА-С, К, Т и 17-ОП снизилась (р<0,05) на 45,5, 62,3, 43,6 и 29% соответственно, что соответствовало смешанной форме гиперандрогении. После пробы с ХГ концентрация в крови ДГЭА-С, К, Т, ЛГ, ФСГ, 17-ОП повышалась (р<0,05) на 35,7, 307, 75, 244, 25,9 и 28,1% соответственно.

При проведении пробы с экзогенным эстрадиолом содержание Е₂ в крови возрастало на 2-й день и достигало максимального значения, не снижаясь по окончании пробы (табл. 3).

В соответствии с принципом обратной связи между яичниками и гипофизом на 2-й день пробы происходило закономерное снижение уровней ФСГ и ЛГ в крови, а начиная с 4-го дня пробы содержание ФСГ и ЛГ повышалось, что являлось показателем интактности положительной связи в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе. Уровень ЛГ возрастал на 4-й день пробы до значений, сравнимых с овуляторными пиками у здоровых женщин, и сохранялся на высоком уровне до окончания пробы, что свидетельствовало о гиперчувствительности клеток гипофиза к Е₂ в условиях повышенной секреции ЛГ. У 4 больных наблюдалась гиперергическая реакция на введение экзогенного Е₂ с повышением ЛГ относительно исходного более чем в 6 раз. Динамика уровня ФСГ была сходной по направленности, но менее выраженной. При проведении пробы выявлена корреляция между уровнем ФСГ и ЛГ (r=0,54, р<0,01), Е₂ и ПРЛ в крови (r=0,44, р<0,01). В ответ на введение экзогенного Е₂ происходило достоверное повышение уровня ПРЛ в крови; изменений содержания П в крови не выявлено.

Установлено, что выделение ФСГ и ЛГ клетками гипофиза происходило с той же частотой, что и выделение гонадолиберина аркуатными ядрами гипоталамуса [3, 10]. Изучение импульсной секреции ЛГ и ФСГ у больных с СПКЯ и у пациенток контрольной группы (табл. 4)

показало, что у больных частота импульсов секреции ФСГ была повышена в 2,4, средняя амплитуда импульсов и максимальная амплитуда колебаний снижена в 1,6 и 2 раза соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых женщин. У больных с СПКЯ частота импульсов, средняя амплитуда импульсов и максимальная амплитуда колебаний секреции ЛГ была повышена в 1,8, 2,5 и 1,7 раза соответственно по сравнению с таковыми у здоровых женщин. У больных высокоамплитудные выбросы ЛГ и ФСГ происходили с частотой приблизительно 2 импульса в 1 ч (32±3 мин). У здоровых женщин частота импульсов гонадотропинов характеризуется ритмичностью и происходит, в среднем, 1 импульс за 90 мин [4, 9].

Так, исследование собственной пульсации гонадотропинов позволило выявить у пациенток с СПКЯ нарушение ритма секреции ЛГ и ФСГ, что является косвенным признаком или следствием изменения частоты и амплитуды импульсов люлиберина, т.е. нарушения гонадолиберинсекретирующей функции аркуатных ядер гипоталамуса. Наличие асинхронных высокоамплитудных выбросов ЛГ, наблюдаемых при СПКЯ, способствует лютеинизации фолликулов и их атрезии, гиперплазии текаклеток, что в свою очередь поддерживает гиперандрогению [3, 7]. Эти изменения в ГГЯНС создают неблагоприятные условия для адекватного фолликулогенеза при использовании индукторов овуляции [4, 7-10]. С биологической точки зрения, наличие асинхронной секреции ЛГ можно объяснить нестабильной работой аркуатного осциллятора. Вероятно, у больных с СПКЯ помимо освобождения ГнРГ в цирхоральном ритме происходят дополнительные выбросы ГнРГ.

Показатели импульсной секреции ПРЛ у больных с СПКЯ свидетельствовали о том, что у больных с СПКЯ частота импульсов секреции ПРЛ снижена в 2, средняя амплитуда импульсов и максимальная амплитуда колебаний повышены в 2 и 1,3 раза соответственно по сравнению с показателями у здоровых женщин (табл. 5).

Установлена корреляционная связь между базальным уровнем ПРЛ и средней амплитудой импульсов его секреции (r=0,63; р<0,05), средней амплитудой импульсов секреции ПРЛ и частотой ее импульсов (r=89; р<0,05). Очевидно, непосредственной причиной гиперпролактинемии является увеличение средней и максимальной амплитуды колебаний секреции ПРЛ при одновременном снижении частоты ее импульсов.

Результаты изучения функционального состояния пролактинсекретирующей и тиреотропной систем гипофиза при проведении пробы с ТРГ у больных с СПКЯ (табл. 6)

показало, что максимальное увеличение уровня ТТГ у больных с СПКЯ происходило в 5,7, а в контрольной группе - в 3,7 раза по сравнению с исходными значениями через 30 мин после введения тиреолиберина. В обеих группах к концу исследования через 2 ч уровень ТТГ постепенно снижался, но не достигал исходных значений. У больных с СПКЯ к 120-й минуте исследования уровень ТТГ превышал исходное значение в 2,6 раза, а в контрольной группе - в 1,6 раза.

Максимальное увеличение секреции ПРЛ у больных с СПКЯ наблюдалось уже на 15-й минуте исследования, тогда как у здоровых женщин максимальное увеличение уровня ПРЛ происходило к 30-й минуте. В группе с СПКЯ максимальный прирост уровня ПРЛ был в 6,7 раза выше по сравнению с исходным (в контрольной группе - в 4,9 раза). После достижения максимальных значений уровень ПРЛ в обеих группах постепенно снижался (в основной - после 30 мин, в контрольной группе - после 60 мин), но к концу исследования не возвращался к исходным значениям и отличался повышением от исходного значения в группе с СПКЯ в 5 раз, а в контрольной группе - в 2 раза. Таким образом, у больных с СПКЯ наблюдалась усиленная секреция ТТГ и ПРЛ при проведении пробы с введением ТРГ, что являлось свидетельством сохранения нормальной чувствительности пролактотропоцитов и отсутствия их органического поражения, а также снижения дофаминергического контроля передней доли гипофиза [1, 5, 9].

Анализ импульсной секреции ФСГ и ЛГ у больных с СПКЯ и у пациенток контрольной группы в ответ на введение люлиберина показал, что у здоровых женщин после введения ЛГРГ с 30-й до 120-й минуты уровень ФСГ в крови повышался в 1,2-1,4 раза (табл. 7).

У больных уровень ФСГ в крови на 30-й минуте после введения ЛГРГ повышался в 3,6 раза, достигал максимума значений на 60-й минуте, увеличиваясь в 6,3 раза по сравнению с исходным; на 120-й минуте секреция ФСГ была увеличенной в 4,2 раза по сравнению с исходной.

У здоровых женщин концентрация ЛГ в крови на 30-й минуте после введения ЛГРГ достигала максимума, повышаясь в 2,5 раза, и удерживалась на этих значениях до 120-й минуты. У больных с СПКЯ концентрация ЛГ в крови на 30-й минуте после введения ЛГРГ также достигала максимума, увеличиваясь в 10,4 раза по сравнению с исходной, и оставалась на тех же значениях до 60-й минуты, а на 120-й минуте достоверно снижалась по сравнению с данными, полученными на 60-й минуте после введения ЛГРГ. Таким образом, у больных с СПКЯ выявлена гиперергическая, десинхронизирующая и дискоррелятивная секреция ФСГ и ЛГ с нарушением гипоталамического гонадолиберинового контроля на экзогенное введение люлиберина.

У больных с СПКЯ получены достоверные корреляции между максимальными уровнями гонадотропинов в крови в ответ на введение экзогенного ЛГРГ и их исходными значениями (для ФСГ - r=0,61; р<0,05, для ЛГ - r=0,64; р<0,05).

С целью уточнения функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы и исключения органического генеза гиперпролактинемии проводилась функциональная проба с МКП (табл. 8).

Результаты нагрузки с МКП оценивали по проценту прироста концентрации ПРЛ на 30-й и 45-й минутах.

Из табл. 8 следует, что при пробе с МКП у больных с СПКЯ и гиперпролактинемией отмечался рост концентрации ПРЛ в 11,2 раза, свидетельствующий о сохранении функциональной активности пролактотропоцитов и о функциональном генезе гиперпролактинемии. Учитывая наличие у больных с СПКЯ гиперергической реакции ПРЛ на введение МКП и принимая во внимание, что ПРЛ является стрессовым гормоном [1, 5], мы расценили данный тип реакции как проявление напряжения функциональной активности мезодиэнцефальных структур и лимбико-ретикулярного комплекса.

На основании результатов диагностических проб мы полагаем, что развитие СПКЯ сопровождается вовлечением в патологический процесс всей ГГЯНС [2-10], независимо от источника гиперандрогении, и выделение различных клинических форм СПКЯ является искусственным, так как клинические проявления СПКЯ зависят от длительности процесса.

Выводы

1. Изучение функционального состояния ГГЯНС у пациенток с СПКЯ позволило выявить повышенную, напряженную и десинхронизирующую активность центральных механизмов регуляции репродуктивной системы и подтвердить ведущую роль гипоталамуса в генезе СПКЯ, что согласуется с современными представлениями о патогенезе СПКЯ.