Согласно современным представлениям, при реализации программ, ставящих целью восстановление естественной фертильности (ВЕФ) при лечении ановуляторного (эндокринного) бесплодия, центральное место занимают индукторы овуляции. Применение кломифенцитрата (КЦ) с целью стимуляции овуляции является наименее затратным, достаточно простым и относительно безопасным (по критерию угрозы развития синдрома гиперстимуляции яичников - СГЯ) методом у пациенток с ановуляторным бесплодием без признаков гипоталамо-гипофизарной и яичниковой недостаточности (при базальном уровне фолликулостимулирующего гормона - ФСГ в интервале от 3 до 12 МЕ и Е₂ > 100 пмоль/л) [2, 3]. Однако одним из недостатков КЦ как индуктора овуляции является резистентность к кломифену, т.е. отсутствие ответа яичников [4, 10].

Следует отметить, что наличие резистентности к КЦ принято констатировать в отсутствие доминантного фолликула при УЗИ, проводимом через 5-6 дней после последнего приема КЦ, на основании чего рекомендуется использование препаратов гонадотропинов (ГТ), назначение которых возможно не ранее следующего цикла индукции овуляции [3, 10]. Однако на практике ультразвуковые признаки отсутствия эффекта от применения КЦ можно наблюдать в более ранние сроки (через 1-3 дня после отмены приема КЦ), что позволяет сразу же перейти к применению ГТ, т.е. в том же «стартовом» цикле, в котором назначается КЦ. Весьма вероятно, что такое последовательное использование КЦ и ГТ (комбинация КЦ+рекомбинантного ФСГ - рФСГ) в одном и том же «стартовом» протоколе может повысить эффективность первой попытки индукции овуляции, что позволит избежать повторной стимуляции ГТ, при которой прогнозируемый расход препаратов ФСГ превышает то их количество, которое может быть использовано в «стартовом» протоколе. В случае неэффективности данной схемы стимуляции целесообразно переходить к использованию ГТ. Вопрос о наиболее эффективной и безопасной схеме применения ГТ с целью ВЕФ остается открытым.

По данным ряда авторов, использование в циклах внутриматочной инсеминации спермой мужа «step up»-протокола, включающего низкие стартовые дозы ГТ, является, с одной стороны, наиболее безопасным с учетом критериев риска развития СГЯ и многоплодия, а, с другой стороны, наиболее экономичным (за счет снижения курсовой дозы гонадотропинов) по сравнению как с «классической» схемой применения ГТ, так и со «step down»-протоколом [1, 5-9]. С учетом указанных преимуществ «step up»-протокола с применением ГТ представляется целесообразным его назначение и у резистентных к кломифену больных при реализации программ ВЕФ.

Исходя из изложенного, целью настоящего исследования стала оценка клинической эффективности в программах ВЕФ последовательного применения комбинации КЦ+рФСГ и «step up»-протокола с низкими стартовыми дозами ГТ у резистентных к кломифену пациенток с ановуляторным бесплодием без признаков гипоталамо-гипофизарной недостаточности.

В исследование были включены 60 пациенток с ановуляторным бесплодием в возрасте моложе 38 лет, которые были разделены на 2 группы с учетом наличия признаков либо гипоталамо-гипофизарной дисфункции (ГГД), либо гипоталамо-гипофизарной недостаточности (ГГН), определявших выбор протокола индуцируемого фолликулогенеза.

В группе А, включавшей 48 больных с ГГД (ФСГ в интервале от 3 до 12 МЕ и Е₂>100 пмоль/л), выполняли две серии контролируемой стимуляции овуляции (КСО), которые назначали до- и после лечебно-диагностической гистеро- и лапароскопии.

При проведении первой серии КСО в первой попытке индукции овуляции всем больным группы А назначали КЦ в течение 5 дней (со 2-3-го по 6-7-й день цикла) в дозе 100 мг/сут. При раннем выявлении признаков резистентности к кломифену продолжали стимуляцию препаратами рФСГ (фоллитропин-β и фоллитропин-α) в этом же цикле. Во второй и третьей попытках стимуляции яичников у женщин с подтвержденной в «стартовом» протоколе резистентностью к комбинации КЦ+рФСГ использовали повышающий («step up») протокол с применением низких начальных доз рФСГ.

Сохранение бесплодия после первой серии КСО являлось показанием к лечебно-диагностической лапароскопии и гистероскопии, после чего вновь выполняли не менее трех стимуляций (вторая серия КСО) в соответствии с алгоритмом, который применяли и до использования эндоскопических лечебных процедур. В отсутствие беременности в результате повторной серии КСО пациенткам группы А рекомендовали продолжение лечения с применением экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Ранним признаком резистентности к кломифену, служившим обоснованием для назначения рФСГ в «стартовом» цикле с КЦ, мы считали отсутствие хотя бы одного фолликула диаметром более 9 мм на 1-й день после отмены КЦ или прирост диаметра лидирующего фолликула в периоде между 1-м и 3-м днями после отмены КЦ менее 2 мм.

У пациенток, резистентных к лечению описанной комбинацией КЦ+рФСГ, во всех последующих циклах при выполнении первой и второй серий КСО применяли низкодозовый повышающий «step up»-протокол с рФСГ со следующими параметрами:

- начальная доза рФСГ 50-75 МЕ;

- продолжительность одного «шага» 7 сут,

- число «шагов» не более 3;

- «шаговые подъемы» суточной дозы рФСГ - сначала 1,5- и затем 2-кратное увеличение начальной дозы («шаговые подъемы» применяемой дозы рФСГ проводили только в случаях констатации недостаточного стимулирующего эффекта исходной дозировки препарата, применявшейся не менее 1 нед).

В группе Б, включавшей 12 больных с признаками ГГН (ФСГ<3 МЕ, Е₂<100), в первой и во второй сериях КСО был использован только «традиционный» протокол с препаратами менопаузального гонадотропина человека (чМГ) (менотропины), содержащими ФСГ и ЛГ. В случае констатации безуспешности преодоления бесплодия в повторной серии КСО (после использования эндоскопических методов) пациенткам группы Б также рекомендовали ЭКО.

При сопоставлении результатов лечения с применявшимися протоколами контролируемой стимуляции учитывали частоту наступления маточной беременности (ЧНБ), параметры индуцируемого фолликулогенеза (среднее число созревающих фолликулов и % монофолликулярного ответа), среднюю курсовую дозу ФСГ (в протоколах с применением ГТ), частоту развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), эктопической беременности (ЭБ) и многоплодия.

Полученные данные обрабатывали статистически с использованием компьютерной программы «Биостат».

Данные о зарегистрированных маточных и эктопических беременностях на этапах КСО до и после применения эндоскопии с учетом типа примененного протокола индукции овуляции и очередности стимулированных циклов (СЦ) у пациенток групп А и Б приведены в табл. 1.

Особого внимания заслуживают результаты, характеризующие терапевтическую эффективность применения комбинации КЦ+рФСГ и низкодозового протокола с рФСГ в режиме «step up», использовавшихся у резистентных к кломифену пациенток без признаков ГГН. Проведенное исследование позволило установить, что применение комбинации КЦ+рФСГ в первой попытке КСО у 12 пациенток с ранними УЗ-признаками резистентности к кломифену обеспечило адекватный фолликулогенез у 10 (83,3%) и наступление беременности у 4 (33,3%) из этих больных (см. табл. 1). Данные наблюдения подтверждают возможность обеспечения адекватного фолликулогенеза (и соответственно наступления беременности) у пациенток с низкой чувствительностью к КЦ путем дополнительного назначения рФСГ уже в первом стимулированном цикле.

Низкодозовый протокол с рФСГ в режиме «steр up», применявшийся у 8 резистентных к кломифену пациенток, начиная со второй попытки индукции овуляции (в первой попытке КСО у этих лиц использовалась комбинация КЦ+рФСГ), обеспечил достаточно высокую терапевтическую эффективность по критериям ЧНБ на СЦ (14,8%) и ЧНБ на пациентку (50%). Эти результаты подтверждают возможность успешного преодоления ановуляторного бесплодия у не менее 50% резистентных к кломифену больных, сохраняющих инфертильность даже после использования комбинации КЦ+рФСГ.

Таким образом, из полученных результатов следует, что последовательное использование комбинации КЦ+рФСГ (в 1-й попытке КСО) и низкодозового протокола с рФСГ в режиме «step up» (во всех последующих попытках КСО) обеспечило наступление беременности у ²/₃ резистентных к кломифену больных (у 8 из 12 пациенток, не чувствительных к КЦ). Эти данные позволяют заключить, что комбинация КЦ+рФСГ и низкодозовый протокол с рФСГ в режиме «step up» имеют очевидное показание к использованию в клинических ситуациях, свидетельствующих об отсутствия стимулирующего эффекта КЦ у больных с ановуляторным бесплодием без признаков ГГН.

У 12 больных с эндокринным бесплодием на фоне ГГН при всех попытках индукции овуляции был использован только традиционный протокол с менотропинами, т.е. с препаратами, содержащими ФСГ и ЛГ, начальная доза которых зависела от степени снижения Е₂. Результаты применения данного протокола характеризовались достаточно высокой терапевтической эффективностью (ЧНБ на пациентку = 41,7%, ЧНБ на СЦ = 10,9%), достоверно превосходившей показатели терапевтической эффективности использования протокола с КЦ у больных без признаков ГГН (см. табл. 2). Из полученных результатов также следует, что применение менотропинов при эндокринном бесплодии на фоне ГГН обеспечивает эффект, вполне сопоставимый с таковым при использовании протоколов с рФСГ (в комбинации с КЦ и в режиме «step up») у больных с ановуляторным бесплодием без признаков ГГН. Эти данные указывают на то, что по сравнению со схемой, предусматривающей применение только КЦ, любые протоколы с ГТ обладают несопоставимо бо`льшим терапевтическим потенциалом при индукции овуляции, причем не зависящим от наличия или отсутствия признаков ГГН.

При оценке параметров стимулированных циклов было установлено (табл. 3),

Такие осложнения, как среднетяжелый СГЯ, многоплодная и ЭБ встречались в единичных случаях.

Заслуживает внимания, что схемы, предусматривавшие использование комбинации КЦ+рФСГ и применение ФСГ в режиме «step up», обеспечивали существенное снижение курсовой дозы ФСГ (соответственно 385±75 и 975±110 МЕ; р<0,05) по сравнению с количеством ГТ, расходуемых в «традиционном» протоколе с чМГ (1580±225 МЕ).

Перечисленные факты позволяют заключить, что протоколы индукции овуляции с использованием комбинации КЦ+рФСГ и рФСГ в режиме «step up» по критериям физиологичности и безопасности заметно превосходят «традиционный» протокол с чМГ и при этом позволяют обеспечить существенное (2-3-кратное) снижение расходуемой курсовой дозы ГТ. Последнее имеет очевидное позитивное значение для снижения общей затратности программ ВЕФ при лечении пациенток с ановуляторным бесплодием, поскольку в тактике ведения таких больных приходится достаточно часто (при констатации резистентности к кломифену) использовать дорогие препараты ГТ.

Отдельно следует подчеркнуть, что наша рекомендация о целесообразности применения для индукции овуляции у резистентных к кломифену пациенток комбинации КЦ+рФСГ и рФСГ в режиме «step up» распространяется только на больных с ановуляторным бесплодием без признаков ГГН (ФСГ не менее 3 МЕ/л, Е₂>100 пмоль/л) и без повышения уровня ФСГ (ФСГ не более 12 МЕ/л). У женщин с признаками ГГН (с аномально низким уровнем ФСГ) или с вероятным ограничением овариального резерва (отражаемым аномально высокими уровнями ФСГ), по мнению многих специалистов [3, 10] и нашему убеждению, протоколы стимуляции должны быть более «агрессивными». Такая «агрессивность» подразумевает применение высокой начальной дозы ГТ (150-300 МЕ) и ее незамедлительное увеличение в отсутствие адекватного ответа, отслеживаемого в процессе ежедневных мониторинговых оценок активности индуцируемого фолликулогенеза. Это означает, что назначение пациенткам с ГГН или с ограниченным овариальным резервом КЦ и «мягко действующих» схем с ГТ в виде комбинации КЦ+рФСГ или низкодозового «step up»-протокола с рФСГ не имеет никакого логического обоснования и не должно использоваться на практике.

Однако надо отметить, что, по нашим наблюдениям, среди лиц с ановуляторным бесплодием, включаемых в программы ВЕФ, преобладают (составляют ⁴/₅) пациентки с уровнем ФСГ в интервале от 3 до 12 МЕ, т.е. больные без признаков как ГГН, так и яичниковой недостаточности. Это указывает на потенциально высокую востребованность применявшихся в нашей работе двух «мягких» низкодозовых схем с рФСГ, которые могут быть с успехом использованы именно у такого контингента больных во всех случаях констатации резистентности к кломифену вместо более агрессивной (и более затратной) «традиционной» схемы с гонадотропинами.

1. Последовательное использование комбинации КЦ+рФСГ и протокола с рФСГ в низкодозовом повышающем «step-up»-режиме обеспечивает наступление беременности у ²/₃ резистентных к кломифену пациенток, что позволяет рассматривать эти схемы как оправданную альтернативу «традиционному» протоколу с общепринятой начальной дозой ГТ, широко используемому в повторных циклах индукции овуляции после подтверждения нечувствительности к КЦ.

2. Применение для индукции овуляции у резистентных к кломифену пациенток вместо «традиционного» протокола с ГТ новых схем, предусматривающих комбинирование КЦ с рФСГ и назначение рФСГ в повышающем режимe, обеспечивает 2-3-кратное снижение необходимой курсовой дозы ФСГ и в 2-3 раза увеличивает частоту монофолликулярного ответа. Указанные эффекты применявшихся протоколов индуцируемого фолликулогенеза способствуют существенному снижению затратности этапа контролируемой стимуляции, а также уменьшают риск развития СГЯ и многоплодной беременности.