Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Сидорова И.С.

Кафедра акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Зарубенко Н.Б.

Кафедра акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Гурина О.И.

Лаборатория нейрохимии отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского

Маркеры дисфункции эндотелия при гестозе

Авторы:

Сидорова И.С., Зарубенко Н.Б., Гурина О.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2010;10(5): 24‑27

Просмотров: 266

Загрузок: 5

Как цитировать:

Сидорова И.С., Зарубенко Н.Б., Гурина О.И. Маркеры дисфункции эндотелия при гестозе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2010;10(5):24‑27.
Sidorova IS, Zarubenko NB, Gurina OI. Endothelial dysfunction markers in gestosis. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2010;10(5):24‑27. (In Russ.).

?>

Актуальность изучения проблемы гестоза объясняется высоким уровнем перинатальной и материнской заболеваемости и смертности при этом осложнении, трудностями в оценке степени его тяжести, необходимостью в досрочном родоразрешении, а также отсутствием достоверной концепции возникновения данного осложнения беременности. Гестоз развивается практически у каждой четвертой-пятой беременной (в 17-24% случаев), а в специализированных стационарах высокого риска он наблюдается в 35-40% случаев и не имеет устойчивой тенденции к снижению [7, 9]. По данным зарубежных авторов, преэклампсия (ПЭ) развивается в 5-8% от общего числа беременностей, но в последние годы число ее случаев выросло на 40% [36]. Материнская смертность от гестоза и его осложнений в 2001 г. составила 17,7%, в 2002 г. - 15,6%, в 2003 г. - 13%, в 2004 г. - 15,1%, в 2005 г. - 12,7% [Росстат]. Актуальность проблемы обусловлена также тяжелыми последствиями этого заболевания. У женщин, перенесших гестоз, формируются хроническая патология почек и гипертоническая болезнь [15]. Часто происходит недооценка степени тяжести гестоза из-за атипичного течения и несовпадения клинических проявлений и глубоких патофизиологических сдвигов в жизненно важных органах и системах. Несвоевременная диагностика и запоздалое родоразрешение приводят к ухудшению перинатальных исходов. Растет доля сочетанных гестозов (70%) с ранними клиническими проявлениями и более тяжелым течением [1, 6, 9]. Несмотря на большое число исследований, публикаций остаются неизвестными первопричины возникновения гестоза, маркеры скорости прогрессирования патологических изменений в жизненно важных органах и системах, что ограничивает возможности лечения и реальную профилактику гестоза и поэтому обусловливает необходимость более подробного изучения.

В настоящее время большинство исследователей и клиницистов пришли к заключению, что гестоз - это не заболевание, а осложнение, возникающее у беременных женщин после 20-недельного срока гестации (а также в родах и послеродовом периоде) и характеризующееся глубокими расстройствами функций жизненно важных органов и систем [1, 15, 24].

На фоне многих нерешенных вопросов остаются главные факты: гестоз - это острое повреждение эндотелия мелких артериальных сосудов (артериол, прекапилляров), тромбоцитов, эритроцитов, нарушение реологических и коагуляционных свойств крови в системе микроциркуляции [6].

В настоящее время все большее число исследователей считают, что гестоз - это дисфункция эндотелия [3, 6, 11, 13, 24, 31].

В роли провоцирующих факторов развития эндотелиоза чаще всего рассматриваются следующие.

1. Нарушение инвазии спиральных артерий цитотрофобласта, ведущее к ишемии плаценты и в дальнейшем к плацентарной недостаточности. При этом возникают дисбаланс между синтезом тромбоксана и простациклина, оксидантный стресс, нарушается метаболизм эндотелия и возникает дисфункция эндотелия. Поверхностная инвазия спиральных артерий цитотрофобласта и системное воспаление ведут к иммунологическим расстройствам между матерью и плодом [15, 18, 24].

2. Оксидантный стресс, результатом которого является образование продуктов перекисного окисления липидов - свободных радикалов и атомарного кислорода, повреждающих эндотелий [23, 35, 40].

3. Воспаление. Воспаление и оксидантный стресс тесно взаимосвязаны в генезе ПЭ [14, 34]. При инфекционных процессах происходит сдвиг иммунного звена в сторону Th-1, что инициирует продукцию провоспалительных цитокинов, вовлеченных в механизм спонтанных абортов, преждевременных родов и ПЭ. Воспалительный ответ увеличен при ПЭ из-за снижения супрессорного влияния γ-интерферона [20, 25].

4. Поверхностные слущивающиеся частицы с мембран лейкоцитов и тромбоцитов, которые присутствуют в плазме крови, способны индуцировать воспаление сосудов и модулировать васкулярный тонус. Дополнительным источником мембранных частиц во время беременности являются фрагменты мембран синцитиотрофобласта [30].

5. Провоспалительные цитокины являются связующим звеном между плацентарной ишемией и кардиоваскулярной и ренальной дисфункцией. У женщин с ПЭ было найдено повышение плазменных уровней фактора некроза опухолей альфа (TNF-α) и интерлейкина-6 (IL-6). Введение этих провоспалительных цитокинов в кровоток здоровых беременных крыс индуцирует такие симптомы ПЭ, как повышение артериального давления и нарушение почечной гемодинамики [28].

Таким образом, воздействие различных провоцирующих факторов приводит к активации эндотелия, воспалению и развитию иммунных нарушений в организме матери при гестозе.

Несмотря на разнообразие предложенных шкал и методик, до сих пор не существует способа, позволяющего с достаточной степенью достоверности определять степень тяжести гестоза и прогнозировать его дальнейшее течение, так как не всегда выраженность отеков, протеинурии и артериальной гипертензии коррелирует с истинной тяжестью патологических процессов при гестозе [6, 7]. Поэтому, на наш взгляд, является актуальной разработка методик, позволяющих объективно оценить степень тяжести гестоза, выявить доклинический гестоз. В качестве одного из методов можно предложить определение маркеров эндотелиоза.

Известно большое количество маркеров дисфункции эндотелия: фактор Виллебранда, фибронектин, простациклин, тромбоксан А2, оксид азота (NO), эндотелиальный релаксирующий фактор, тромбомодулин [1]; sFlt-1 (растворимая fms-подобная тирозинкиназа) и VEGF (васкулярный фактор роста) [16, 41], маркеры оксидантного стресса: 8-изопростан и малондиальдегид [35, 37]; молекулы межклеточной адгезии и селектины [26, 27]; интерлейкины [20, 28].

Цитокины могут способствовать развитию оксидантного стресса и дисфункции эндотелия напрямую или косвенно через активацию нейтрофилов [33]. Одним из наиболее активных провоспалительных цитокинов является TNF-α. Повышенный уровень TNF-α является одной из многих защитных реакций на повреждение клеток. В свою очередь TNF-α индуцирует структурные и функциональные повреждения эндотелия, формирование липидпероксидов, которые непосредственно повреждают эндотелиальные клетки. Концентрации TNF-α коррелируют с выраженностью отеков у женщин с ПЭ [33]. У них было найдено повышение плазменных уровней TNF-α и IL-6. Введение этих провоспалительных цитокинов в кровоток здоровых беременных крыс индуцирует такие симптомы ПЭ, как повышение артериального давления и нарушение почечной гемодинамики. Ренин-ангиотензиновая и симпатическая нервная системы взаимодействуют с провоспалительными цитокинами, которые влияют на сосудисто-эндотелиальные факторы, регулируя функцию эндотелия [19]. В норме у здоровых беременных женщин концентрация TNF-α остается постоянной на протяжении всей беременности и повышается только с 37-38 нед беременности, что отражает физиологический подъем TNF-α перед родами [10]. В свою очередь провоспалительные цитокины увеличивают продукцию молекул клеточной адгезии, концентрация которых коррелирует со степенью тяжести гестоза [5].

Изучено множество молекул клеточной адгезии: ICAM, VCAM, PECAM, NCAM, селектины. Интактные эндотелиальные клетки (неактивированные) обладают антиадгезивными и антикоагуляционными свойствами, регулируют проницаемость сосудистой стенки [27]. «Активированные» эндотелиальные клетки индуцируют экспрессию молекул адгезии - ICAM и VCAM. Под влиянием VCAM происходят усиление процессов иммунной адгезии, гиперагрегации форменных элементов крови с последующим склеиванием тромбоцитов и образованием внутрисосудистых пристеночных тромбов, нарушается микроциркуляция [5].

Содержание молекул адгезии при нормальной беременности не изменяется. Во время беременности, осложненной развитием гестоза, значительно повышается содержание sP-селектина, sE-селектина и sVCAM [27]. Таким образом, изменение уровней содержания sVCAM, sICAM и sE-селектина имеет прогностическую ценность для диагностики развития гестоза, так как эти уровни отражают процесс активации эндотелиоцитов [26].

Наиболее полезным является изучение плазменных концентраций VCAM, так как эта молекула опосредует адгезию лимфоцитов, тромбоцитов, эозинофилов к эндотелию и миграцию лейкоцитов к месту воспаления. Концентрации VCAM достоверно коррелируют со степенью тяжести гестоза [11, 21, 27, 28].

Залогом успешного течения гестационного процесса является адекватное функционирование фетоплацентарного комплекса. Адаптация маточного кровотока к возрастающим потребностям плода происходит путем вазодилатации и развития новых сосудов. VEGF является мощным стимулятором роста сосудов, участвующим в формировании нормального плацентарного кровообращения [10]. Семейство VEGF также включает в себя VEGF-B, -C, -D, -E и PlGF (плацентарный фактор роста). VEGF может существовать в виде цепи, состоящей из 121, 145, 165, 183, 189, 206 аминокислот [22]. Варианты с более длинными цепочками связываются с гепарином и прикрепляются к экстрацеллюлярному матриксу, а вариант с более короткими цепочками, состоящий из 121 аминокислоты, является свободнорастворимым вариантом VEGF. VEGF-165 является наиболее распространенной формой фактора роста сосудов, имеет массу 45 kDa, частично связывается с гепарином, с поверхностью клеток и экстрацеллюлярным матриксом, а частично поступает в кровоток. Другие изоформы VEGF не поступают в циркуляторное русло в значимых количествах [32]. Продукция VEGF возрастает в ответ на гипоксию, онкогенную трансформацию и воздействие васкулярных факторов роста [12].

Рецепторами VEGF являются VEGF R1 (Flt-1 - растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1-го типа), VEGF R2 (KDR или Flk-1), VEGF R3 (Flt-4) и нейрофилины [22, 38]. VEGF R1 и VEGF R2 являются рецепторами для VEGF, в то время как VEGF R3 действует как рецептор для VEGF-C и D [17, 29]. При гестозе отмечается изменение концентрации VEGF и его рецепторов. Цитотрофобласт при гестозе продуцирует повышенное количество растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1-го типа [8, 10]. VEGF является мощным стимулятором роста сосудов, участвующим в формировании нормального плацентарного кровообращения. Основными свойствами VEGF считаются ангиогенный и митогенный эффекты. VEGF способствует вазодилатации, индуцируя образование простациклина и NO (оксида азота). VGEF поддерживает также гомеостаз клеток в условиях оксидантного стресса [15]. Сама sFlt-1 не является вазоконстриктором, она значительно ингибирует вазодилатационный эффект как VGEF, так и PIGF. Длительное повышение концентраций этих факторов роста обусловливает повышение артериального давления [13]. Растворимая и эндогенно продуцируемая sFlt-1, синтезируемая в основном в плаценте, может нарушать действие васкулярного фактора роста эндотелия или путем связывания VEGF и PIGF (плацентарного инсулиноподобного фактора роста), или формируя гетеродимеры, которые могут блокировать доступ к другим рецепторам VEGF [39]. Содержание VEGF снижается при таких осложнениях беременности, как гестоз и ВЗРП [7, 8, 10, 31].

Но до сих пор остается открытым вопрос: почему преэклампсия манифестирует после 20 нед гестации? На этот вопрос можно было бы ответить, пользуясь теорией нейроспецифических белков (НСБ) созревающего мозга плода. Увеличение концентрации одного из нейроспецифических белков нейроспецифической енолазы (NSE) и глиофибриллярного кислого протеина (GFAP) выявлено И.С. Сидоровой и ее учениками [2, 4, 6, 11]. У здоровых беременных женщин уровни NSE и GFAP остаются постоянными на протяжении всей беременности и не отличаются от таковых у здоровых небеременных женщин. Появление антител к NSE и GFAP в сыворотке крови беременных происходит только после 22-24 нед беременности, что совпадает по времени с процессом созревания центральной нервной системы плода (неокортекса). В сыворотке крови женщин с ПЭ, обнаружено увеличение концентрации NSE, которое коррелирует с тяжестью процесса. При повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера (гипоксия, инфекция, нарушение мозгового кровотока у плода) НСБ могут проникнуть в кровоток матери. Так как НСБ плода являются чужеродными для материнского организма иммуногенами, они могут вызвать повреждение эндотелия (эндотелиоз) [6].

Точная причина развития гестоза неизвестна. Клинические проявления не всегда соответствуют степени тяжести гестоза. Неадекватная терапия гестоза и запоздалое родоразрешение приводят к ухудшению перинатальных исходов. Необходима разработка объективных методов диагностики степени тяжести гестоза. В качестве одного из методов можно предложить определение маркеров дисфункции эндотелия. Концентрации маркеров дисфункции эндотелия VEGF, TNF-α, VCAM, ICAM и NSE коррелирует со степенью выраженности эндотелиоза при гестозе и может использоваться в оценке степени тяжести и эффективности терапии гестоза.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail