В последние десятилетия для лечения и профилактики гинекологических заболеваний, а также с целью контрацепции широко используются гормональные препараты. Более 150 млн человек в мире ежедневно принимают то или иное гормональное средство, при этом побочные реакции возникают в 30% случаев [7]. Реакция организма у отдельных женщин выражается в ряде осложнений, связанных с изменениями в органах и системах и формированием таких синдромов, как синдром гиперторможения яичников, гиперторможения гипоталамо-гипофизарной системы, синдром гиперстимуляции яичников и др. [14]. В большинстве случаев при использовании гормональных средств генеративная функция сохраняется. Однако сама беременность ведет к значительной гормональной и гуморальной перестройке и можно предполагать, что при патологической реакции на гормоны в догестационном периоде могут возникнуть отклонения от «нормы беременности» [13].

В яичниках при беременности прекращаются циклические процессы, связанные с фолликулогенезом и овуляцией. С 3-4-го месяца гестации желтое тело беременности подвергается регрессу, и его функции выполняет плацента. Размеры яичников при беременности соответствуют догестационным. В литературе описаны случаи увеличения размеров яичников, сохраняющиеся до 16 нед беременности, при стимуляции овуляции, многоплодной беременности (синдром гиперстимуляции яичников, мультифолликулярные яичники (МФЯ), лютеиновые кисты яичников). В ряде работ представлены сведения о формировании текалютеиновых кист (в номенклатуре МКБ-10 N83.2 - «текалютеиновые кисты» в гистологической классификации ВОЗ, 2003 - множественные лютеинизированные фолликулярные кисты - hyperreactio luteinalis) в любом триместре беременности вследствие повышенного уровня в сыворотке хорионического гонадотропина при трофобластической болезни, неиммунной водянке плода, резус-изоиммунизации, хронической почечной недостаточности. Описаны единичные случаи симметрично увеличенных МФЯ в I триместре физиологической беременности как реакция на гормональную перестройку [2, 6, 8, 12, 17]. Во второй половине беременности случаи изменения состояния яичников по типу «синдрома гиперстимуляции яичников» не описаны.

Целью настоящего исследования явилось изучение патогенетических взаимоотношений в системе плацента-яичники у беременных при формировании в поздние сроки гестации МФЯ для оптимизации акушерской тактики при данной патологии.

Исследование проводилось на базе родильного отделения ГКБ № 2 им. Н.А. Семашко г. Самара, где в период 2004-2008 гг. были родоразрешены 19 500 беременных женщин, из них 4000 путем кесарева сечения. Для углубленного анализа были сформированы 2 клинические группы: 1-ю группу (основную) составили 48 женщин, у которых во второй половине беременности и во время кесарева сечения обнаружены симметрично увеличенные яичники за счет множественных фолликулярных кист (МФЯ). Во 2-ю группу (контрольную) были включены 30 здоровых женщин, родоразрешенных абдоминальным путем, у которых яичники были без патологических изменений. Группы были сопоставимы по возрасту и паритету. Основным критерием включения беременных в исследование были нормальные размеры и структура яичников в ранние сроки беременности. По данным УЗИ в 12-13 нед гестации у беременных 1-й и 2-й клинических групп яичники соответственно имели следующие характеристики: длина - 30±3,5 и 32±4 мм (p>0,05); ширина - 18±4 и 19±3 мм (p>0,05); толщина - 17±2,5 и 18±3 мм (p>0,05); число фолликулов - 1,3±0,7 и 1,4±0,8 (p>0,05).

Обследование беременных в динамике гестации проводилось в соответствии с общепринятой программой ведения: УЗИ, ультразвуковая допплерография (УЗДГ), кардиотокография (КТГ), клинико-лабораторное обследование. В случаях выявления МФЯ при УЗИ и в контрольной группе дополнительно проводилась углубленная УЗ-оценка состояния яичников [4]. Для каждого яичника определяли следующие показатели: объем, площадь, число антральных фолликулов диаметром 7-10 мм, средний диаметр фолликулов.

Одновременно проводили УЗДГ внутрияичникового кровотока. Для получения допплеровской кривой выбирали локусы, находящиеся в толще яичника, не прилежащие к стенкам фолликулов и имеющие артериальный тип. При этом учитывали пульсационный индекс (ПИ), индекс резистентности (ИР), систолодиастолическое отношение (СДО), усредненную по времени максимальную скорость кровотока (УМС). Ультразвуковое сканирование проводили по трансабдоминальной методике на аппарате Philips Tangens с цветовым допплеровским картированием.

Уровни гормонов в сыворотке крови беременных: хорионического гонадотропина человека (чХГ), эстриола (Е₃), плацентарного лактогена (ПЛ) - определяли радиоиммунным методом [15].

Исследование гистологической структуры яичников и плаценты проводили после окрашивания серийных срезов гематоксилином и эозином по Ван-Гизону. Гистологические срезы изучали светооптическим и телеметрическим методами с помощью видеокамеры ССД КОСОМ КСС-310 РД и светового микроскопа. Проводилось определение удельных объемов структурных элементов плаценты и сосудистого индекса в стволовых и терминальных ворсинах (СИст, СИт). Плацентарный индекс рассчитывался как отношение массы плаценты к массе новорожденного [10].

В сыворотке крови беременных определяли концентрации фактора роста плаценты (ФРП), фактора некроза опухолей альфа (ФНОα), онкомаркера СА-125, гистамина с применением методов иммуноферментного, биохимического анализов и наборов реактивов [3, 16].

У всех беременных проанализированы анамнез, данные ультразвуковых и лабораторных исследований в динамике гестации, интраоперационные находки, данные гистологического исследования. Полученные результаты подвергнуты обработке методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента (вероятность 95%). Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0.

Из анамнеза выявлено, что средний возраст женщин 1-й группы составил 27,5±1,5 года, 2-й группы - 28±1,2 года (p>0,05). Менархе у женщин 1-й группы с 14,5±0,4 года, во 2-й группе - с 12,5±0,5 года (p<0,05). У 24 (50%) женщин 1-й группы были обнаружены гинекологические заболевания: у 5 - миома матки, у 3 - эндометриоз тела матки, у 5 - хронический сальпингоофорит, у 11 - бесплодие смешанного генеза. Синдрома поликистозных яичников, сахарного диабета не наблюдалось ни у одной женщины. У всех женщин имелась одноплодная беременность, отсутствовали клинико-лабораторные признаки изосерологической несовместимости, неиммунной водянки и аномалий развития плода. Показаниями к оперативному родоразрешению являлись предлежание плаценты, анатомически узкий таз, тазовое предлежание, плацентарная недостаточность, поперечное положение плода, рубец на матке. У беременных контрольной группы показаниями к кесареву сечению были анатомически узкий таз, тазовое предлежание, рубец на матке, неправильное положение плода. Среди беременных как 1-й, так и 2-й группы преобладали первородящие женщины - 66,6 и 70% соответственно.

При интраоперационном осмотре яичников у женщин 1-й клинической группы выявлены симметрично увеличенные в 1,5-5 раз яичники бледно-розового цвета с гладкой, блестящей, с усиленным сосудистым рисунком поверхностью. Яичники имели мягкоэластическую консистенцию со множеством диффузно расположенных кист, что являлось отклонением от «нормы беременности» поздних сроков.

При физиологически протекающей беременности (2-я клиническая группа) интраоперационно яичники имели следующие характеристики: длина - 29±4 мм, ширина - 17±3 мм, толщина - 19±3 мм, поверхность бледно-розового цвета, гладкая, блестящая.

Клинический пример №1. Беременная М., 26 лет. До беременности с целью контрацепции принимала комбинированные оральные контрацептивы (КОК) в течение года. После окончания приема КОК отмечалось удлинение менструально-овариального цикла с 28 до 35 дней, продолжительность менструации уменьшилась с 5-6 дней до 3 дней, также уменьшилось количество теряемой крови. Беременность первая, наступила спонтанно через год после окончания приема КОК. В 12 нед беременности, 22 нед беременности проводилось УЗИ - без особенностей. При УЗИ в 34 нед беременности обнаружены симметрично увеличенные яичники размерами 12×10×7 см (правый) и 14×11×7 см (левый). Концентрация в сыворотке крови СА-125 - 62 ЕД/мл. Родоразрешена в 39 нед путем кесарева сечения в связи с плацентарной недостаточностью и хронической гипоксией плода (рис. 1).

Клинический пример №2. Беременная Н., 25 лет. До беременности не применяла гормональных препаратов. Менархе в 14 лет. Менструально-овариальный цикл без особенностей. Беременность первая, наступила спонтанно. УЗИ проводилось в 12, 24, 28, 34, 39 нед гестации. При УЗИ в 24 нед впервые обнаружены симметрично увеличенные мультифолликулярные яичники размерами 12×9×6 см (правый) и 15×10×7 см (левый). При последующих УЗИ размеры яичников практически не изменялись. Концентрация СА-125 в сыворотке крови в динамике беременности колебалась в пределах 49-66 ЕД/мл. Дважды проводилась консультация онколога: рекомендовано оперативное родоразрешение с биопсией яичников. Родоразрешена в 39 нед. Интраоперационно удален левый яичник размерами 17×14×8 см (рис. 2).

При гистологическом исследовании в биопсийном материале МФЯ, взятом у женщин 1-й клинической группы, определялись множественные кисты, выстланные одно- и многорядным фолликулярным эпителием, полнокровие сосудов, отек и децидуальная реакция стромы яичников. Умеренный фиброз капсулы выявлялся при гистологическом исследовании в единичных случаях и на ограниченных участках яичников (рис. 3).

Отсутствие макро- и микроскопических признаков наличия значительно утолщенной капсулы по всей поверхности яичников, непродолжительное существование данного патологического процесса (вторая половина беременности, послеродовой период), отсутствие специфических для синдрома поликистозных яичников клинических и лабораторных признаков отличает, с одной стороны, описываемые изменения яичников от состояния, характерного для синдрома поликистозных яичников, а отсутствие лютеинизации яичниковой ткани отличает их, с другой стороны, от лютеинизированных яичников (текалютеиновых кист). Термин МФЯ для обозначения описываемой патологии выбран как оптимально отражающий сущность изменений - наличие хорошо просматриваемых по всей поверхности яичника множества фолликулярных кист, хотя в данной клинической ситуации имеется выраженный отек, обусловленный усиленным стромальным кровотоком (вследствие особенностей кровотока в половых органах при беременности и усиленного действия сосудотропных гуморальных факторов плацентарного происхождения), как при синдроме гиперстимуляции яичников [4, 6, 8, 14].

Гистологическая оценка плацент у всех женщин 1-й клинической группы показала характерные морфологические признаки хронической плацентарной недостаточности. Согласно классификации А.П. Милованова [9], у 43 (89,6%) беременных имелась плацентарная недостаточность I степени и у 5 (10,4%) - II степени с умеренно и хорошо выраженными компенсаторно-приспособительными реакциями за счет роста сосудов в концевых, промежуточных, стволовых ворсинах и пролиферативной активности синцитиотрофобласта: повышение СИт, количества синцитиальных узелков (табл. 1).

При морфологическом исследовании плацент в контрольной группе выявлены зрелость ворсин, соответствующая концу III триместра физиологически протекающей беременности, достаточно большого объема межворсинчатое пространство, хорошо васкуляризированные терминальные ворсины с субэпителиальным расположением капилляров, достаточное количество синцитиокапиллярных мембран и синцитиальных узелков. Умеренно выраженные инволютивно-дистрофические процессы были больше представлены в парацентральных и краевых зонах плаценты и выражались в накоплении фибриноида в строме ворсин и интервиллезном пространстве. Сосудистый индекс в опорных и промежуточных ворсинах контрольной группы достоверно не отличался от соответствующего показателя в основной группе (p>0,05), при этом СИт (в терминальных ворсинках) был достоверно ниже, чем в основной группе (p<0,05), что свидетельствовало в пользу активации ангиогенеза в основной клинической группе (см. табл. 1).

Следовательно, гистологическая оценка плацент позволила выделить основные морфологические проявления плацентарной недостаточности в 1-й группе, характеризующиеся диссоциированным и ангиоматозным вариантами созревания ворсин, явлениями хорангиоза, компенсаторного ангиоматоза и пролиферативной активностью синцитиотрофобласта.

Плацентарный индекс в основной группе составил 17,7±1,4%, в контрольной - 17,2±1,2% (p>0,05), что свидетельствовало об отсутствии гипо- и гиперплазии плаценты в обследованных группах [10, 13].

В догестационном периоде из 48 женщин основной группы 16 (33,3%) в качестве контрацептивов использовали КОК (от 6 мес до 4 лет, в среднем 1,5±0,5 года), 27 (56,3%) женщинам проводилось лечение гормональными препаратами гинекологической или акушерской патологии - 15 женщин лечились антигонадотропинами, агонистами гонадолиберина, прогестинами и гестагенами пролонгированного действия по поводу миомы, эндометриоза, кист яичников на фоне хронического сальпингоофорита, бесплодия; 4 женщины принимали юромокриптин при гиперпролактинемии; 5 женщинам проводилась стимуляция овуляции антиэстрогенами; 3 женщины во время беременности получали дюфастон, 5 (10,4%) не принимали гормональных препаратов.

Изучение анамнеза у женщин 1-й группы позволило выделить возможные факторы повышенного риска гиперергической (аномальной) реакции яичников в поздние сроки беременности: применение КОК; наличие гинекологических заболеваний (миома, эндометриоз, кисты яичников, хронические воспалительные заболевания, бесплодие), в лечении которых применялись гормональные препараты; стимуляция овуляции; гормонотерапия во время беременности.

За 5 лет наблюдения распространенность данной патологии, по нашим данным, составила 0,25% от всех родов, интраоперационно подобного рода изменения яичников обнаруживались в 1,2%, в указанных группах риска - в 2,4%. Из 48 случаев выявленных МФЯ в 27 (56,2%) случаях патологические изменения диагностированы при УЗИ в сроки беременности 22-36 нед, в 21 (43,8%) случае во время кесарева сечения.

У 27 женщин с МФЯ для определения диагностических критериев в сроки 22-24 нед и 34-36 нед беременности проведено углубленное УЗИ яичников.

При анализе УЗ-характеристик было обнаружено, что показатели среднего объема яичников, количества фолликулов и площади яичников оказались достоверно более высокими у женщин основной группы, чем в контрольной (табл. 2).

При сравнительном анализе показателей кривых скорости кровотока в артериях стромы яичников обнаружено достоверное снижение ПИ в сосудах у женщин основной группы по сравнению с контрольной, также отмечалась тенденция к снижению ИР (табл. 3).

Анализ УЗ-параметров (см. табл. 2 и табл. 3) позволил выявить пороговые значения, характерные для данного патологического симптомокомплекса: объем яичников более 12 см³, площадь более 6 см² , количество кист диаметром 7-10 мм более 10, ПИ менее 1,0.

Всем пациенткам 1-й (основной) группы проводилось УЗИ органов малого таза через 5-7 дней и 5-6 нед после родов. При динамическом ультразвуковом наблюдении за состоянием яичников в послеродовом периоде отмечалось значительное снижение к 5-7-му дню объема, площади и количества фолликулов, ПИ увеличивался и был более 1,1. При обследовании через 5-6 нед после родов УЗ-параметры соответствовали физиологической норме (табл. 4).

Для оценки гормонального влияния на формирование выявленных изменений яичников было проведено определение уровней в сыворотке чХГ, Е₃, ПЛ у женщин основной и контрольной групп в сроки 22-26 нед и 34-36 нед беременности (табл. 5).

Достоверно известно, что сосудистая сеть плаценты формируется путем ангиогенеза. Это сложный процесс, который состоит из нескольких этапов, регулируемых сосудисто-эндотелиальными факторами роста, цитокинами (ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-4 и др.), гормонами, биологически активными веществами (гистамин). Все стадии ангиогенеза зависят от баланса проангиогенных и антиангиогенных факторов. ФРП, ФНОα, гистамин - ангиогенные факторы, которые потенцируют пролиферацию эндотелиальных клеток и увеличивают проницаемость сосудов. Утверждение о том, что гипоксия может стимулировать ангиогенез, подтверждает концепцию об ускоренном плацентарном созревании при различной патологии. В свою очередь усиление нарушения функционирования плаценты (плацентарная дисфункция) приводит к изменению содержания ангиогенных факторов в периферической крови беременных [3, 9, 11, 18, 19].

На протяжении последнего десятилетия стало появляться множество данных, свидетельствующих о важной роли сосудистых факторов в формировании синдрома гиперстимуляции яичников, образовании МФЯ [11, 14].

Эти научные сведения послужили основанием для определения в периферической крови беременных в сроки 22-24, 34-36 нед концентрации ФРП, ФНОα, гистамина. Для исключения злокачественного перерождения использовалось определение уровня онкомаркера СА-125 (табл. 6).

Результаты лабораторных исследований показали достоверную разницу между всеми показателями в основной группе по сравнению с контрольной. Увеличение содержания ФНОα, гистамина отражает динамику, характерную для беременности, осложненной плацентарной недостаточностью, при этом повышение уровня ФРП, не совсем характерное для указанной патологии, можно объяснить повышенной активностью ангиогенеза и сосудистого эндотелия в плаценте [9].

Маркер СА-125 в основной группе был в 1,5-2 раза выше, чем в контрольной группе, однако находился в пределах, не характерных для онкопатологии [5]. К концу 1-й недели послеродового периода у женщин основной группы отмечена положительная динамика всех показателей и их стабилизация на уровне контрольной группы к 6-й неделе после родов (см. табл. 6).

На основании полученных клинических, морфологических, лабораторных и инструментальных данных можно предполагать о существовании клинического синдрома плацентарной стимуляции яичников. Следует надеяться, что последующие научные исследования позволят расширить наши представления о характере сложных взаимоотношений в системе плацента-яичники как составной части функциональной системы мать-плацента-плод.

1. В поздние сроки беременности в 0,25% случаев развивается аномальная реакция яичников, морфологически выражающаяся в отеке стромы и поликистозе, увеличении размеров яичников в 1,5-5 раз, что является отклонением от «нормы беременности» и может быть связано с влиянием плацентарных ангиогенных и других факторов.

2. В каждом случае тактика ведения беременной с измененными в поздние сроки гестации яичниками по типу «синдрома гиперстимуляции» должна определяться индивидуально, так как поводом к выбору метода родоразрешения является не яичниковое образование с характерной ультразвуковой картиной, а акушерская ситуация. Показаниями к оперативному родоразрешению со стороны яичников могут быть: резко увеличенные размеры (более 15 см) или возможные осложнения со стороны яичников (разрыв, перекрут). В отсутствие осложнений яичники сохраняются, при необходимости проводится биопсия. Биопсия должна обязательно проводиться в отсутствие уверенности в доброкачественном характере изменений.

3. В послеродовом периоде необходим динамический ультразвуковой контроль за состоянием яичников.

4. Женщин с реализацией во время беременности данной аномальной реакции яичников следует относить к группе риска развития нарушений в репродуктивной системе. Им не показана гормональная контрацепция, при возможности необходимо исключить лечение гормональными препаратами. У этих женщин существует вероятность развития синдромов гиперторможения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, резистентных яичников, гиперстимуляции и преждевременного истощения яичников.