Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что гиперандрогения (ГА) является фактором риска развития акушерской патологии [1, 9-11]. Избыток андрогенов, на фоне которого возникает беременность, способствует снижению гормонпродуцирующей функции плаценты, повышая риск развития плацентарной недостаточности, и как следствие - задержке развития плода. Беременность наступает в основном при стертых формах ГА, а также при ее смешанных формах [7]. В литературе почти нет данных, определяющих структурную основу и эхографические особенности формирования маточно-плацентарного комплекса в I триместре беременности у женщин с ГА [4]. Поскольку беременность изначально развивается в условиях нарушенного стероидогенеза, это исследование представляется актуальным для разработки патогенетически обоснованной терапии.

Целью исследования явились определение эхографических признаков и изучение морфологических особенностей формирующейся плаценты в I триместре беременности у женщин с ГА.

Проведено когортное исследование в параллельных группах 80 женщин, поступивших в гинекологическое отделение для искусственного прерывания беременности в сроки 10-12 нед гестации.

В 1-ю (основную) группу вошли 42 женщины со смешанными формами ГА, диагностированной при поступлении в отделение.

Поскольку впервые нарушение продукции половых стероидов у всех женщин было диагностировано только в день госпитализации, дифференцировать ГА на яичниковую и надпочечниковую формы на фоне гестационного процесса и в отсутствие заинтересованности женщин в дальнейшем обследовании не представлялось возможным. Диагноз ГА выставляли на основании данных клинического обследования с учетом жалоб, анамнеза заболевания, гормонального исследования, соматического и гинекологического статусов.

Определены следующие критерии включения (исключения) в 1-ю группу: повышенный уровень тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС), гирсутизм, нарушение менструальной и репродуктивной функции в анамнезе; исключались беременные с экстрагенитальными заболеваниями, наличием перинатально значимых инфекций.

2-ю (контрольную) группу составили 38 практически здоровых женщин с неосложненным течением беременности.

Уровень тестостерона и ДГЭАС определяли в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием набора реагентов СтероидИФА-ДГЭА-сульфат и СтероидИФА-тестостерон-01. Норма для беременных: ДГЭАС 0,2-1,2 мкг/мл, тестостерон от 0,5 до 4,3 мкг/мл.

Для оценки степени выраженности ожирения у пациенток определяли индекс массы тела по Bray (1991). Оценку степени выраженности гирсутизма проводили по шкале Ферримана-Голлвея (1961). При изучении анамнеза обращали внимание на состояние менструальной и генеративной функции, наличие бесплодия, привычного невынашивания, преждевременных родов в сочетании с гирсутизмом, перенесенные инфекции, наличие избыточного оволосения и нарушений репродуктивного здоровья у родственников, наличие или отсутствие галактореи. Всем женщинам перед прерыванием беременности проводили ультразвуковое и допплерометрическое исследования. Беременность прерывали методом кюретажа полости матки.

Эхографическое исследование проводили трансвагинальным датчиком 5 МГц на аппарате Aloka-SSD 1400, работающем в реальном масштабе времени. При исследовании определяли локализацию плаценты, ее расположение по отношению к внутреннему зеву, толщину и структуру. Эхографические показатели сопоставляли с нормой для данного срока беременности.

С помощью допплерометрии оценивали характер гемодинамики в правой и левой маточных артериях как на стороне плацентации, так и на противоположной стороне. Кровоток в артериях пуповины не исследовался ввиду невозможности его определения до 12 нед гестации из-за отсутствия диастолического компонента, что отражает сохраняющееся высокое сопротивление в плодовой части плаценты [2]. Для качественного анализа состояния кровотока вычисляли индексы сосудистого сопротивления: систоло-диастолическое отношение (СДО), индекс резистентности (ИР) и пульсационный индекс (ПИ).

Кусочки ворсинчатого хориона и децидуальной оболочки из абортивного материала тотчас после взятия фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, заливали в парафин, затем срезы толщиной 5-6 мкм окрашивали гематоксилином и эозином по стандартной методике. На полученных препаратах полуколичественным способом оценивали следующие признаки: пролиферацию трофобласта, наличие или отсутствие диссоциированного развития ворсин и кальцинатов, степень зрелости децидуальных клеток [5]. При помощи окулярной вставки Автандилова подсчитывали удельный объем сосудов ворсинчатого хориона. Используемое увеличение - об. × 20, × 40, ок. × 10, дополнительное увеличение микроскопа - × 1,5. Просмотр и фотографирование полутонких срезов производили на световом микроскопе МБИ-6 с использованием цифровой фотокамеры.

При статистической обработке данных использовали стандартные программные продукты MS Excel 2000 и SPSS. Проверка на нормальность распределения выполнялась методом Шапиро-Уилка. Для данных, подчиняющихся закону нормального распределения, рассчитывали средние значения и стандартное отклонение; для данных, не подчиняющихся этому закону, - медиану (Ме) и квартили (Q₂₅-Q₇₅). По критерию Стьюдента производили сравнение средних значений для параметрических показателей, а по методам Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни - для непараметрических данных. В целях оценки силы связи между показателями определяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Средний возраст обследуемых пациенток статистически значимо не различался и составил в основной группе 26,19±6,13 года, в контрольной - 25,17±4,36 года (р=0,546). Средний возраст наступления менархе составил в основной группе 15,38±0,54 года, в контрольной - 13,56±0,78 года (р=0,031), что подтверждает более позднее, чем в общей популяции, начало менструальной функции у женщин с ГА. По паритету сравниваемые группы не имели значимых различий. Первобеременными в основной группе были 11,9%, в группе здоровых - 15,79% (р=0,930). Количество родов и абортов в сравниваемых группах статистически значимо не различалось. Роды имели 66,7% женщин основной и 31,58% контрольной групп (р=0,900); аборты - 78,57 и 68,42% (p=0,595) соответственно.

Потери беременности до 22 нед были у 28,57% пациенток 1-й группы: из них у 19,05% - по одной и 11,9% - по две беременности и более. В контрольной группе неблагополучное завершение предыдущих беременностей отмечено у 2,63% женщин (р=0,181).

У обследованных пациенток отмечались нарушения частоты и структуры менструального цикла. Анализ полученных данных показал, что у пациенток с ГА встречались следующие нарушения менструального цикла: олигоменорея - у 11,9%, опсоменорея - у 23,81%, метроррагия - у 4,76%. Нарушения менструального цикла отсутствовали в 54,76% случаев. Все показатели были статистически значимо выше таковых у женщин с нормальным уровнем андрогенов, у которых нарушения отсутствовали в 84,21%, олигоменорея встречалась в 5,26%, опсоменорея - в 7,89%, метроррагия - в 2,63% случаев.

По структуре и частоте перенесенных гинекологических заболеваний (эктопия шейки матки, хронический аднексит, миома матки, внутренний эндометриоз и т.д.) различий между группами сравнения не выявлено. По социальному составу, уровню образования, сопутствующей экстрагенитальной патологии и частоте вредных привычек сравниваемые группы были идентичны.

Из анамнеза выяснено, что настоящая беременность у большинства обследованных женщин основной группы протекала с осложнениями. Клинически угроза прерывания беременности у женщин с ГА определялась в 61,9%, а в контрольной группе - в 13,2% случаев. При этом данное осложнение сопровождалось кровянистыми выделениями у 14,3% в основной группе, в контрольной - у 2,63% пациенток. Частота развития раннего токсикоза в обследованных группах значимо различалась: у здоровых беременных она составила 10,53%, у пациенток с ГА - 50%, что может свидетельствовать о наличии у них метаболических нарушений.

Гирсутное число статистически значимо было выше в основной группе - 21,5±5,89 по сравнению с таковым в контрольной - 11,8±3,48.

При определении уровня андрогенов в сравниваемых группах более высокие уровни ДГЭАС и тестостерона выявлены в основной группе беременных (р<0,001).

Среди эхографически оцениваемых параметров формирующегося маточно-плацентарного комплекса (МПК) плацентация чаще определялась по правой боковой стенке матки. По локализации хориона при ГА по передней или задней стенке матки статистически значимых различий между группами не выявлено. В то же время среди всех обследованных пациенток полное предлежание хориона (рис. 1, а)

Неоднородность структуры хориальной ткани (рис. 1, б), которая у беременных с ГА характеризовалась диффузным чередованием гипер- и гипоэхогенных участков с нечеткими и неровными контурами, расположенными ближе к хориальной мембране, встречалась в 47,6% случаев, что статистически значимо отличалось от аналогичных показателей у женщин в контрольной группе - 5,3%. Расширение краевого синуса более 7 мм (рис. 1, в) наблюдалось в 16,7% случаев в основной группе и в 2,7% в контрольной группе.

При эхоскопическом измерении толщины плаценты статистически значимых различий между исследуемыми группами не выявлено, показатели соответствовали нормативам для данного срока гестации.

Согласно данным допплерометрического исследования, у беременных с ГА отмечалось статистически значимое увеличение индексов периферического сосудистого сопротивления как на стороне плацентации, так и на противоположной стороне (рис. 1, г) по сравнению с таковыми у здоровых женщин (табл. 1).

Следовательно, к эхографическим особенностям формирования МПК на фоне ГА в I триместре беременности можно отнести «неблагоприятное» (центральное, боковое, краевое) предлежание хориона, неоднородность структуры хориальной ткани, расширение краевого синуса, а также изменение маточного кровотока: повышение индексов периферического сосудистого сопротивления, которые находятся в прямой корреляционной зависимости от клинических и лабораторных маркеров ГА.

Выявленные эхографические структурные изменения в формирующейся плаценте, как правило, сопровождались морфологическими признаками нарушения трофики и строения ворсинчатого хориона. Указанные нарушения достоверно чаще встречались в основной группе беременных (р<0,05).

При морфологическом исследовании в обеих группах отмечалась соответствующая сроку гестационная перестройка спиральных артерий. При этом большинство сосудов, расположенных в d. basalis, имели широкий просвет, стенки их были представлены фибриноидом и единичными эндотелиальными клетками, в просвете содержалось большое количество форменных элементов крови. В d. parietalis наблюдалась более поздняя гестационная перестройка спиральных артерий: большинство сосудов имели утолщенную стенку, с единичными гладкомышечными клетками, набухшими эндотелиоцитами, ядра которых выступали в резко суженный просвет. Наличие незрелых децидуальных клеток отмечалось лишь в плацентах женщин 1-й (основной) группы (табл. 2),

Нарушения созревания ворсинчатого дерева, проявлявшиеся диссоциированным развитием ворсин, недостаточно выраженной пролиферацией трофобласта (рис. 2, в), наиболее часто встречались в плацентах женщин с ГА (см. табл. 2). Так, основную массу ворсинчатого дерева плаценты составили мезенхимальные и незрелые промежуточные ворсины, содержание которых было примерно одинаковым и не различалось межу группами. Данный тип ворсинок характеризовался рыхлой стромой, состоящей в основном из фибробластов и крупных клеток Кащенко-Гофбауэра, двухслойным эпителиальным покровом, состоящим из синцитио- и цитотрофобласта. Однако в основной группе нами было отмечено наличие ворсинок с дефектами покровного эпителия, поврежденные участки которого замещались фибриноидом. Стволовые ворсины характеризовались более компактным расположением фибробластов и формирующимися пучками коллагеновых волокон, которые окружали фетальные сосуды, содержание таких ворсин составило 8,6±0,44% в контрольной группе и 11,7±0,67% в основной (р<0,001). В основной группе выявлялись также вторичные (бессосудистые) ворсины в 0,64±0,02%, которые в контрольной группе отсутствовали. Таким образом, морфологическое соответствие хориона гестационному сроку, оцениваемое по преобладающему виду ворсин хориона, в группе беременных с ГА наблюдалось лишь в 50% случаев, в контрольной группе - в 92,12% (см. табл. 2).

При подсчете удельного объема сосудов плаценты отмечалось его преобладание в основной группе - 10,5±0,01% по сравнению с таковым в контрольной группе - 8,54±0,03% (р<0,01), что может быть признаком компенсаторных изменений. При этом в основной группе беременных отмечались близкое расположение капилляров к базальной мембране хориального эпителия, а также смещение более крупных сосудов к периферии ворсин. В просвете фетальных сосудов наряду с эритроцитами содержались и эритробласты.

Таким образом, при формировании МПК на фоне ГА в I триместре беременности морфологически были выявлены следующие отличия от гестационной нормы: наличие незрелых децидуальных клеток, диссоциированное развитие котиледонов, отложение солей кальция в межворсинчатом пространстве, раннее приближение фетальных сосудов к покровному эпителию ворсин, наличие в просвете ворсинковых сосудов незрелых форм эритроцитов.

Проведенное исследование позволяет сделать заключение о том, что избыток андрогенов, на фоне которого возникает беременность, изначально создает неблагоприятные условия для ее формирования.

На протяжении I триместра гестации становление маточного кровотока, по данным многих авторов [2, 3, 6, 8], характеризуется постепенным возрастанием периферического сосудистого сопротивления в маточных артериях до 9 нед с последующим снижением индексов периферического сосудистого сопротивления по мере увеличения срока беременности.

Полученные нами данные свидетельствуют, что повышение индексов периферического сосудистого сопротивления, выявленное при допплерометрическом исследовании в сроки 10-12 нед у беременных с ГА, находится в прямой корреляционной зависимости от клинических и лабораторных маркеров ГА.

Приведенные результаты показывают, что у беременных с ГА в I триместре отмечаются не только эхографические, но и морфологические признаки нарушения трофики и созревания ворсинчатого хориона. Согласно полученным данным, при ГА «неблагоприятное» прикрепление плаценты, неоднородность хориальной ткани, расширение краевого синуса, повышение допплерометрических показателей сочетались с наличием в гистологической картине кальцинатов в 30,95% и/или диссоциированным развитием ворсин в 23,81% случаев. В контрольной группе данные сочетания наблюдались соответственно в 7,89 и 7,89% случаев.

1. Выявленные эхоскопические и допплерометрические признаки, указывающие на нарушения гемодинамики в маточных артериях, приводят к появлению структурных изменений в формирующейся плаценте, что в дальнейшем, вероятно, может способствовать развитию плацентарной недостаточности.

2. Полученные данные позволяют уже в I триместре проявлять настороженность в отношении прогноза и дальнейшего течения беременности у женщин с нарушениями стероидогенеза, а также осуществлять профилактику плацентарной недостаточности на самых ранних этапах формирования МПК.

3. Изучение этого направления представляется нам перспективным и нуждается в проведении аналогичных исследований во II триместре.