Доложено на 2-й Международной конференции «Ранние сроки беременности». Москва, РУДН, 28 мая 2009 г.
В настоящее время не подвергается сомнению, что определяющее значение для нормального прогрессирования беременности и в огромной степени для ее исхода имеют периоды эмбриогенеза и раннего фетогенеза. В ранние сроки беременности в формирующейся системе мать-плацента-плод происходят основополагающие процессы закладки органов и систем плода, плацентации и развития фетоплацентарного кровообращения. В связи с этим в последнее десятилетие как отдельный, особый раздел перинатологии развивается пренатальная диагностика. На современном этапе понятие «пренатальная диагностика» должно включать не только раннее выявление врожденных и наследственных заболеваний плода (пренатальная диагностика в традиционном смысле), но и тщательную оценку роста и развития экстраэмбриональных структур, а также становления гемодинамики в формирующейся системе мать-плацента-плод.
Чрезвычайная актуальность пренатальной диагностики обусловлена тем, что ежегодно в России рождаются около 100 тыс. детей с врожденными аномалиями; более 1 млн детей имеют ограничения жизнедеятельности, нуждаются в пожизненном попечении родителей и государства, в медицинской и социальной реабилитации. При этом стоимость содержания больного с врожденной патологией в год в 100-1000 раз превышает затраты на пренатальную диагностику. В традиционном смысле понятие «пренатальная диагностика» подразумевает комплекс диагностических мероприятий, направленных на раннее выявление врожденных и наследственных заболеваний плода и проводимых в рамках пренатального периода - т.е. до 22 нед беременности.
Вопросы выбора контингента пациенток, подлежащих детальному обследованию в ранние сроки беременности с целью выявления врожденной и наследственной патологии плода, дискутируются по сей день. Традиционно (с 50-х годов ХХ века) в группу риска рождения детей с врожденной и наследственной патологией относили женщин в возрасте старше 35 лет, а также при наличии в семье ребенка с врожденной патологией. Однако современное бурное развитие техники и технологий, резкое ухудшение состояния окружающей среды явились основанием для пересмотра традиционной группы риска. С целью выявления значимости вышеуказанных факторов в 1994-1996 гг. в нашей клинике проведен ретроспективный анализ 207 историй родов детей с различными видами врожденной и наследственной патологии. Важно подчеркнуть, что общепринятые «классические» критерии риска рождения детей с врожденной и наследственной патологией (возраст матери старше 35 лет, наличие в семье ребенка с аномалиями развития) встречались в исследуемой группе лишь в 15% случаев. Дальнейший тщательный анализ социально-экологических условий, данных анамнеза, течения беременности у матерей детей с врожденными и наследственными заболеваниями позволил определить ряд дополнительных неблагоприятных факторов, которые встречались в 2-8 раз чаще, чем у пациенток, родивших здоровых детей. Расширенная группа факторов риска, помимо традиционных, включает угрозу прерывания беременности в ранние сроки (до 8 нед), профессиональные вредные факторы, проживание в районах экологических бедствий, самопроизвольные выкидыши в анамнезе, вирусные инфекции в ранние сроки беременности, алкоголизм, наркоманию, наследственные заболевания в семье, прием лекарственных препаратов в ранние сроки беременности. Однако, несмотря на отбор пациенток с учетом дополнительных факторов, в группу риска вошли лишь 87% женщин, а около 13% беременных остались вне группы риска и, таким образом, выпали из поля зрения специалистов по выявлению врожденной и наследственной патологии. Данное немаловажное обстоятельство обусловливает необходимость скрининговых исследований в ранние сроки беременности.
С апреля 2005 г. в Москве действует система пренатального скрининга (приказ Департамента здравоохранения Москвы №144 от 04.04.2005), которая включает исследование уровня биохимических сывороточных маркеров (РАРР-А, β-ХГ в 10-14 нед; α-ФП, β-ХГ в 16-19 нед) и УЗИ (в 10-13 нед, в 20-22 нед).
Ассоциированный с беременностью протеин плазмы А (РАРР-А) и β-субъединица хорионического гонадотропина (β-ХГ) являются гликопротеинами, синтезируемыми синцитиотрофобластом. Снижение уровня РАРР-А в сыворотке крови беременной повышает риск развития синдромов Дауна и Эдвардса у плода [13]. Напротив, маркером хромосомной патологии плода является повышение уровня β-ХГ. По данным многих исследователей, оценка уровней РАРР-А и β-ХГ в I триместре позволяет выявить более 80% плодов с синдромом Дауна [14].
Целью УЗИ в рамках первого пренатального скрининга является определение маркеров хромосомной патологии плода, среди которых в I триместре беременности важнейшими являются отек воротниковой зоны (толщина воротникового пространства > 2,5 мм), аплазия/гипоплазия носовой кости, неиммунная водянка плода, микрогнатия, мегацистик [9, 16]. Придается также значение исследованию плодового кровообращения в I триместре беременности. Установлено, что нарушение венозного кровотока у плода (в венозном протоке) может служить дополнительным маркером хромосомной патологии (обратный венозный кровоток или его отсутствие наблюдается у 70-90% плодов с патологическим кариотипом), а также указанием на возможный порок сердца.
Второй этап пренатального скрининга (II триместр) включает исследование другого биохимического сывороточного маркера - α-фетопротеина (α-ФП), который вырабатывается в желточном мешке и в печени плода. Повышение уровня этого белка сопровождает спинно- и черепно-мозговые грыжи, анэнцефалию, омфалоцеле, срединные расщелины лица у плода. Снижение уровня α-ФП свидетельствует о повышенном риске развития хромосомных заболеваний плода. Ультразвуковыми маркерами хромосомных аберраций во II триместре беременности служат аномальная форма мозжечка (симптом «банана») и головки плода (симптом «лимона»), вентрикуломегалия, гиперэхогенный кишечник, пиелоэктазия, микроцефалия, задержка роста плода [5, 10, 15].
При выявлении биохимических и/или ультразвуковых маркеров хромосомной патологии плода пациентки направляются в центры пренатальной диагностики, где осуществляется цитогенетическое исследование тканей плодового происхождения с кариотипированием плода. Благодаря внедрению системы пренатального скрининга в Москве отмечается снижение частоты рождения детей с врожденными аномалиями и хромосомными заболеваниями. Так, с 2005 по 2008 г. число новорожденных с пороками развития уменьшилось с 5406 (6%) до 4542 (4,3%), с синдромом Дауна - с 71 (0,07%) до 52 (0,04%) (рис. 1, 2).
Таким образом, пренатальная диагностика, осуществляемая с целью раннего выявления врожденных и наследственных заболеваний плода, достигла определенных успехов и продолжает развиваться. В то же время не подлежит сомнению, что эмбрион/плод является лишь одним из компонентов плодного яйца, и только сопряженное развитие эмбриона, экстраэмбриональных структур, маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики определяет исход беременности. В связи с этим на современном этапе правомочно внедрение понятия «пренатальной диагностики в широком смысле», подразумевающего комплексную оценку состояния плодного яйца с целью прогнозирования и ранней диагностики осложнений гестационного периода.
К экстраэмбриональным структурам в ранние сроки беременности относят хориальную полость, амниотическую полость, желточный мешок, хорион, пуповину.
Хориальная полость образована наружной внезародышевой оболочкой, примыкающей к материнским тканям и служащей местом обмена между зародышем и окружающей его средой. Объем хориальной полости прогрессивно увеличивается на протяжении I триместра, составляя в 7,5 нед 8 мл, а к 13 нед - 107 мл, т.е. возрастает в 13 раз. Интересные данные получены при изучении особенностей трансформации амниотической полости на протяжении I триместра беременности. Темпы роста объема амниотической полости в течение I триместра значительно (в 10 раз!) превышают таковые хориальной полости: 0,8 мл в 7,5 нед и 107 мл к 13 нед. За счет различий в темпах роста объемов к концу I триместра хориальная и амниотическая полости «сливаются», полость экзоцелома - разность между объемами хориальной и амниотической полостей - облитерируется. Как установлено в ходе исследований, проведенных в нашей клинике, особенности развития плодных оболочек в I триместре беременности являются важными прогностическими критериями. Снижение объемов хориальной и амниотической полостей является ценным критерием прогноза преждевременных родов (прогностическая значимость положительного результата 79%).
Внимание исследователей в последние годы привлекает и непосредственно экзоцелом (целомическая полость), который, как указывалось выше, «исчезает» к концу I триместра за счет приоритетного роста амниотической полости, а максимальный объем имеет в сроке около 10 нед - 20,5 мл. По данным G. Makrydimas и соавт. [8], при исследовании целомической жидкости, полученной путем пункции экзоцелома (целоцентез), возможна диагностика хромосомных и генных (β-талассемия, синдром Марфана и др.) заболеваний плода [12]. Возможно, целоцентез будет признан более безопасным инвазивным методом пренатальной диагностики, так как при данной манипуляции исключен риск повреждения самого плода.
Среди экстраэмбриональных структур наиболее изученной является желточный мешок, вероятно потому, что данное образование первым (после плодного яйца) выявляется при ультразвуковом сканировании. Интерес к изучению структуры и размеров желточного мешка, видимо, объясняется еще и тем, что этот провизорный орган играет немаловажную роль в раннем развитии плодного яйца. По данным эмбриологов, у млекопитающих, несмотря на отсутствие в их яйцах запасов желтка, желточный мешок сохранился вследствие его важных вторичных свойств. Наиболее важны из этих свойств следующие: эндодерма желточного мешка является источником первичных половых клеток, а мезодермальные клетки желточного мешка служат родоначальниками форменных элементов крови [11]. Кроме того, эндодерма (в том числе желточный мешок) принимает участие в ряде крупных индукционных трансформаций, которые приводят к образованию органов и систем организма. Еще в конце ХIX века великий французский физиолог Клод Бернар отмечал, что «... по своей биохимической активности желточный мешок во многом напоминает печень».
В настоящее время четко установлено, что в физиологических условиях желточный мешок, имея округлую форму и жидкостное содержимое, достигает максимальных размеров в 7-8 нед беременности (диаметр 6-7 мм), а к концу I триместра редуцируется [2]. Аномалии желточного мешка многообразны: аплазия, удвоение, преждевременная редукция, увеличение, уменьшение размеров и др. и, как правило, сопровождают различного рода отклонения в развитии плода и течении беременности. Так, изменения размеров, удвоение желточного мешка в 20-80% наблюдений отмечаются при пороках развития и хромосомных синдромах у плода. Аплазия, гиперэхогенность содержимого, преждевременная редукция в 60-70% случаев наблюдаются при неразвивающейся беременности, а иногда диагностируются за 1-2 нед до гибели плода в I триместре. Проведенные нами исследования доказали возможность прогнозирования и более отдаленных осложнений беременности. Установлено, что патология желточного мешка (уменьшение размеров, преждевременная редукция) в совокупности со снижением объема хориальной полости позволяют предположить развитие внутриутробной задержки роста плода (во II-III триместрах) с вероятностью 74% [4].
Важным является также тщательное изучение размеров и структуры хориона в I триместре беременности. В норме с 8-9 нед хорион перестает быть циркулярным, часть его утолщается и становится местом формирования плодовой части плаценты. Толщина хориона увеличивается с течением беременности, составляя 7,5 мм в 7 нед и 13,3 мм в 13 нед. Патология хориона, выявляемая при эхографии в I триместре, представлена ретрохориальными гематомами (50%), неоднородностью структуры (28%), гипоплазией (22%). Согласно данным многих исследователей, при наличии ретрохориальных гематом вероятность самопроизвольного аборта превышает 30%; гипоплазия хориона в 85-90% наблюдений предшествует гибели плода (неразвивающаяся беременность); неоднородность структуры хориона четко коррелирует с внутриутробным инфицированием (до 75%).
Наименее изученной с позиций эхографии структурой плодного яйца в ранние сроки беременности является пуповина. Исследованиями эмбриологов доказано, что в 3-4 нед пупочный канатик еще отсутствует, так как эмбрион в эти сроки прикрепляется к внутренней поверхности хориона с помощью питательной ножки длиной 0,1 см. К 8 нед беременности питательная ножка покрывается амнионом и «превращается» в пуповину, к этому времени в ней формируются 3 кровеносных сосуда. Нами установлено, что до 11 нед беременности пуповина при УЗИ визуализируется как «натянутый шнур», имея длину 7,2 мм в 7 нед и 37,6 мм в 11 нед. Патология пуповины представлена кистами и наличием единственной артерии. Рядом отечественных и зарубежных исследователей показано, что данные аномалии могут сочетаться с врожденными пороками у плода (20-50%), с задержкой его роста (37%), преждевременными родами (25%); перинатальная смертность при патологии пуповины составляет около 20% [1, 6].
Большое значение в настоящее время придается допплерометрическому исследованию кровотока в формирующейся системе мать-плацента-плод. В последние годы убедительно показано, что в основе многих осложнений беременности важнейшую патогенетическую роль играет функциональное состояние сосудистой стенки, особенно эндотелия. Ведущее значение в развитии маточно-плацентарного кровообращения и, следовательно, в морфогенезе плаценты придается спиральным артериям. Межворсинчатое пространство, являющееся важной структурной единицей плаценты, заполнено кровью, поступающей из спиральных артерий, в которых поэтапно происходят функциональные изменения. Концевые участки этих артерий к 13-14 нед беременности характеризуются гипертрофией эндотелия, дегенерацией мышечного слоя, в результате чего стенка сосудов лишается гладкомышечных элементов и теряет способность к сокращению и расширению. В физиологических условиях по завершении процесса инвазии трофобласта (после 14 нед беременности) кровоток в межворсинчатом пространстве становится постоянным.
Нами проведено проспективное популяционное исследование (1035 пациенток), начиная с ранних сроков беременности, включавшее изучение маточно-плацентарного кровообращения методом допплерометрии [3]. Патологические показатели кровотока в маточных и спиральных артериях (в 10 нед) в виде повышения систолодиастолического отношения, пульсационного индекса и индекса резистентности зафиксированы у 140 беременных. Большинство этих пациенток (124 - 88,5%) составили беременные, у которых позже (во II-III триместрах) появились клинические признаки гестоза.
Далее нами был проведен более подробный анализ этапности нарушений в сопоставлении с течением гестоза. При оценке анамнестических данных установлено, что у 40 из 124 пациенток с нарушениями маточно-плацентарной гемодинамики в I триместре отмечалась артериальная гипертензия, причем у 5 - гипертоническая болезнь, у 29 - вегетососудистая дистония по гипертоническому типу. Остальные пациентки указывали на частые головные боли, периодическое повышение АД, хотя у врача не наблюдались. Следовательно, у 40 пациенток гестоз, развившийся позднее в процессе беременности, можно считать сочетанным, на фоне артериальной гипертензии. У остальных 84 пациенток в анамнезе не было указаний на подъемы АД и головные боли, а также на другую экстрагенитальную патологию.
Полученные данные свидетельствуют о том, что при сочетанном гестозе уже в I триместре беременности у 92,5% пациенток имелись нарушения гемодинамики в маточных артериях, в то время как при «чистом» - лишь у одной пациентки. Снижение диастолической скорости кровотока и, следовательно, повышение индексов допплерометрии в спиральных артериях, несколько чаще отмечено у пациенток с «чистым» гестозом (у 82%), чем с сочетанным (70%). Следовательно, можно заключить, что при гестозе, развившемся на фоне артериальной гипертензии, в патологический процесс прежде всего вовлекаются крупные ветви артериального русла, питающие плаценту, - маточные артерии. С меньшей частотой изменения касались более мелких ветвей - радиальных и спиральных артерий. В противоположность этому у пациенток с «чистым» гестозом частота первичного поражения главных маточных артерий была низкой (у 1% беременных), в то время как изменения в спиральных артериях наблюдались у 82% пациенток, что свидетельствует о патологии процесса инвазии трофобласта, а не о сосудистых расстройствах, изначально присущих пациенткам с артериальной гипертензией. С позиций физиологии данный феномен объясняется следующим образом. При исходной артериальной гипертензии у больного формируются изменения в сосудах всего организма на фоне постоянно повышенного сердечного выброса. При «чистом» гестозе происходит первичное нарушение процесса инвазии трофобласта и плацентации, обусловленное изменениями стенки спиральных артерий. При «чистом» гестозе, в отличие от физиологической беременности, сосудистая стенка не лишена полностью гладкомышечных элементов и по-прежнему чувствительна к вазоконстрикторным агентам. При сочетанном гестозе нарушения в первую очередь касаются маточных сосудов, затем радиальных и в последнюю очередь спиральных артерий. При «чистом» гестозе этапность гемодинамических расстройств противоположно направленная: спиральные, радиальные, маточные артерии. Следовательно, гемодинамические нарушения в сосудах маточно-плацентарного русла в I триместре беременности следует рассматривать как ранние доклинические признаки развития гестоза [7].
В заключение необходимо отметить, что спектр диагностических возможностей изучения развития плодного яйца в ранние сроки беременности достаточно широк. Разработаны многосторонние подходы к ранней диагностике врожденных и наследственных заболеваний плода. Получены конкретные знания о закономерностях развития эмбриона и становления фетоплацентарной системы, доказана возможность прогнозирования осложнений беременности, что позволит проводить динамическое наблюдение за пациентками группы риска и осуществлять профилактические мероприятия, которые будут способствовать улучшению исходов беременности и снижению перинатальной заболеваемости и смертности.