Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Краснопольский В.И.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Зароченцева Н.В.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Серова О.Ф.

Перинатальный центр Московской области

Булычева Е.С.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Белая Ю.М.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Вакцинопрофилактика онкологических заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека, в Московской области

Авторы:

Краснопольский В.И., Зароченцева Н.В., Серова О.Ф., Булычева Е.С., Белая Ю.М.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2010;10(1): 71‑75

Просмотров: 358

Загрузок: 12

Как цитировать:

Краснопольский В.И., Зароченцева Н.В., Серова О.Ф., Булычева Е.С., Белая Ю.М. Вакцинопрофилактика онкологических заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека, в Московской области. Российский вестник акушера-гинеколога. 2010;10(1):71‑75.
Krasnopol'skiĭ VI, Zarochentseva NV, Serova OF, Bulycheva ES, Belaia IuM. Vaccine prevention of human papillomavirus-induced cancer diseases in the Moscow Region. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2010;10(1):71‑75. (In Russ.).

?>

Заболеваемость злокачественными новообразованиями в Московской области, как и по всей России, неуклонно растет. За последние 10 лет в Московской области число ежегодно регистрируемых больных злокачественными опухолями увеличилось на 12,1%, в 2008 г. оно превысило 22 000 человек, из них более 12 000 - женщины.

Рак шейки матки (РШМ) занял второе место в структуре онкологической заболеваемости женского населения Московской области (МО) в возрастных группах от 15 до 49 лет и третье - в структуре смертности от онкологических заболеваний. Прирост заболеваемости РШМ с 2002 по 2007 г. составил 20,3%. К сожалению, в МО наблюдается негативная тенденция роста заболеваемости РШМ среди женщин репродуктивного возраста, особенно в группе женщин моложе 29 лет. Прирост этого показателя в России с 1993 по 2002 г. составил 150% [4]. Как причина смерти женщин моложе 30 лет РШМ составляет 8,5%. Следует отметить, что РШМ занимает первое место по количеству сокращенных лет жизни (примерно на 24 года). Косвенным следствием РШМ является снижение рождаемости и ухудшение демографической ситуации.

Одновременно с ростом заболеваемости отмечается рост смертности онкологических больных. Средний показатель смертности от РШМ в МО в 2002-2006 гг. составил 343 случая ежегодно, что превышает средний показатель смертности по Российской Федерации, рассчитанный на основе методики ВОЗ, на 19,5%.

Эпидемиология РШМ повторяет эпидемиологию папилломавирусной инфекции. Основным этиологическим агентом РШМ является вирус папилломы человека (ВПЧ), что было подтверждено результатами как эпидемиологического, так и молекулярно-биологических исследований [5, 6, 9-11, 16, 18]. Харальд Цур Хаузен был удостоен Нобелевской премии в области медицины за открытие роли ВПЧ в развитии РШМ.

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий занимает первое место по распространенности среди инфекций, возбудители которых передаются половым путем. За последнее десятилетие количество ВПЧ-инфицированных, по данным ВОЗ (2004), увеличилось более чем в 10 раз и составляет 23,5% населения [14].

По данным исследований, проведенных в России, признаки ПВИ выявляются у 15-34,4% женщин в общей популяции и у 44,9% пациенток, посещающих гинекологическую клинику при подозрении на наличие ИППП [1, 3, 7, 17]. По данным выборочных исследований, заболеваемость генитальным кондиломатозом в некоторых регионах России достигает 120-150 на 100 000 населения [1, 9].

Вирус папилломы человека (ВПЧ) относится к подгруппе А семейства Papoviridae, поражающих человека, крупный рогатый скот и птиц. ВПЧ строго эпителиотропен, поражает кожу, слизистые оболочки гениталий и других органов (гортань, бронхи, ротовая полость, глаза). Вирусы папилломы человека - мелкие ДНК-содержащие вирусы, особенностью которых является пролиферативное влияние на эпителиоциты кожи и наружных слизистых оболочек. Диаметр вирусных частиц составляет 55 нм. Вирус не имеет внешней оболочки. Капсид вируса состоит из 72 капсомеров. В настоящее время известны более 120 типов ВПЧ. В зависимости от степени онкогенного риска ВПЧ делятся на:

- ВПЧ низкого онкогенного риска (6, 11, 42, 43, 44-й типы);

- ВПЧ высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 48, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68-й типы).

Источником возбудителя инфекции является больной человек или носитель. Ведущий механизм передачи ВПЧ - контактный, основной путь передачи возбудителя - половой: от 50 до 70% сексуально активных мужчин и женщин инфицируются ВПЧ при половых контактах, при этом барьерные методы контрацепции недостаточно эффективны.

Пути передачи и инфицирования ВПЧ:

1. Половой путь передачи. Инфицирование ВПЧ происходит при генитально-генитальном половом акте, мануально-генитальном и орально-генитальном половых контактах.

2. Вертикальный путь передачи. Частота передачи ВПЧ от матери плоду, по данным разных исследователей, разнится весьма существенно - от 4 до 87%, что зависит от чувствительности использованных методов диагностики [14]. Как происходит трансмиссия вируса от матери плоду до настоящего времени окончательно не выяснено. Наиболее вероятны восходящая ВПЧ-инфекция околоплодных вод и плаценты, а также инфицирование во время зачатия через сперму. Возможна передача и при непосредственном соприкосновении (кожный контакт), а также при родах - заражение новорожденного от инфицированной матери. Описаны случаи ларингеального папилломатоза у детей, рожденных с помощью кесарева сечения. ДНК ВПЧ обнаруживается у 33% новорожденных в аспирате из носоглотки, а также в амниотической жидкости у ВПЧ-позитивных женщин.

3. Допустима, но не подтверждена передача ВПЧ через нижнее белье, хирургические перчатки, инструменты для биопсии и другие предметы, обсемененные ВПЧ.

Вирус очень контагиозен и быстро размножается в организме человека. Инкубационный период составляет от 1 до 20 мес (обычно 3-6 мес), но может растягиваться на годы.

Пик частоты распространения ПВИ у женщин наблюдается в возрасте от 18 до 24 лет, частота выявления ПВИ у женщин моложе 24 лет в 2 раза выше, чем у женщин старше 35 лет. ВПЧ способен длительно находиться - персистировать и размножаться - в поверхностном слое эпителия. В литературе имеются сведения о том, что внедрение ПВЧ происходит на уровне незрелых клеток базального слоя эпителия кожи и слизистых оболочек. Результатом этого внедрения является пролиферация клеток, но без продукции вирусных частиц, поскольку пролиферирующие клетки эпителия не способны поддерживать жизненный цикл вирусов. Полная репликация ПВЧ происходит только в высокоспециализированных клетках многослойного плоского эпителия: зернистых, шиповатых клетках кожи, поверхностных эпителиоцитах слизистой оболочки шейки матки.

Динамика ВПЧ-инфекции заключается либо в ее регрессии, т.е. элиминации вирусного пула клеток, либо в прогрессии, сопровождающейся включением ДНК ВПЧ в клеточный геном и появлением злокачественной трансформации. Наличие клинических проявлений и исход инфекции зависят от типа вируса. Персистирующая инфекция, вызванная типами вируса низкого онкогенного риска (6, 11, 42, 43, 44), вызывает образование остроконечных кондилом у мужчин и женщин, а также диспластических изменений шейки матки, вульвы и влагалища низкой степени риска озлокачествления, требующих лечения. Кондиломатоз развивается через 2-3 мес после инфицирования ВПЧ, в 20-30% случаев наступает самоизлечение, а приблизительно у 30% больных наблюдаются рецидивы. Персистирующая папилломавирусная инфекция заканчивается раком лишь в 1,5% случаев.

Типы ВПЧ высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 48, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) способны вызывать злокачественную трансформацию эпителия шейки матки, вульвы и влагалища, приводящую к инвазивному раку. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) II-III степени возникает в большинстве случаев в течение 6 мес - 3 лет после инфицирования ВПЧ. Развитие цервикальной карциномы в большинстве случаев происходит в течение 10 лет.

Факторы риска инфицирования ВПЧ:

- раннее начало половой жизни,

- наличие большого числа и частая смена половых партнеров,

- высокая распространенность инфекций, передаваемых половым путем,

- молодой возраст,

- курение, алкоголь,

- беременность,

- эндометриоз,

- эндогенные факторы (авитаминоз, изменение иммунного статуса).

Наиболее уязвимой группой в плане инфицирования ВПЧ являются девочки-подростки в связи с их рискованным поведением. По данным выполненных в последние годы исследований, до 82% женщин считаются инфицированными уже через 2 года после сексуального дебюта, при этом даже при одном партнере 20% женщин заражены [14].

Классификация ВПЧ-ассоциированных поражений нижнего отдела гениталий [13].

1. Клинические формы (видимые невооруженным глазом):

- экзофитные кондиломы (типичные остроконечные, папиллярные, папуловидные и др.);

- симптоматические CIN.

2. Субклинические формы (не видимые невооруженным глазом, бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гистологическом исследовании):

- плоские кондиломы (типичная структура с множеством койлоцитов);

- малые формы (различные изменения многослойного плоского и метапластического эпителия с единичными койлоцитами);

- инвертированные кондиломы с локализацией в криптах;

- кондиломатозный цервицит и вагинит.

3. Латентные формы (отсутствие клинических, морфологических и гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ).

4. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (SIL) и РШМ:

- CIN I - слабая дисплазия с койлоцитозом, дискератозом или без них;

- CIN II - умеренная дисплазия с койлоцитозом, дискератозом или без них;

- CIN III - тяжелая дисплазия или карцинома in situ с койлоцитозом, дискератозом или без них;

- микроинвазивная плоскоклеточная и железистая карцинома.

Примечание: вестибулярный папилломатоз или мелкие папилломовидные образования преддверия влагалища следует рассматривать как собирательное понятие, включающее в большинстве случаев плоскоклеточные микропапилломы (псевдокондиломы), не имеющие признаков ПВИ, и, реже, мелкие экзофитные кондиломы.

Принципы лечения ПВИ и возможности профилактики. Специфического противовирусного препарата для подавления ПВИ не существует. Задача терапии - устранение клинических и субклинических форм ПВИ. Существуют два основных направления терапии - удаление кондилом и атипически измененного эпителия и стимуляция противовирусного иммунного ответа.

I. Деструктивные методы:

- физические (хирургическое иссечение; электрохирургические методы; криотерапия; лазертерапия; радиоволновой метод);

- химические (азотная кислота; трихлоруксусная кислота; солкодерм).

II. Цитотоксические препараты: подофиллин; подофиллотоксин (5-фторурацил).

III. Иммунологические методы: a-, b-, g-интерфероны.

IV. Комбинированные методы: сочетанное применение различных методов.

Эффективность терапии. Различные терапевтические методы в 50-95% случаев эффективны в отношении экзофитных генитальных кондилом. Уровень рецидивирования составляет примерно 25% в течение 3 мес после окончания курса лечения. Это вызвано реактивацией инфекции в очагах или переходом субклинических (скрытых) форм в активные (клинические) формы. Поэтому после удаления папилломатозных разрастаний для профилактики рецидива ПВИ необходима местная и общая терапия противовирусными препаратами, индукторами интерферона, неспецифическими иммуномодуляторами. ПВИ является ИППП, поэтому обследование и лечение необходимо проводить обоим партнерам, а на период терапии и ближайшие 6-9 мес рекомендовать барьерные методы контрацепции.

Проведение мероприятий в отношении источников ВПЧ затруднено, в первую очередь, из-за инаппарантного течения большинства случаев инфекции. Лечение не гарантирует прекращение инфекционного процесса, и соответственно, не предотвращает выделение вируса из организма больного. Меры по предотвращению реализации механизма передачи ВПЧ сводятся к санитарно-просветительной работе, направленной на профилактику раннего сексуального дебюта, на пропаганду здорового образа жизни, моногамных отношений, отказа от вредных привычек и т.п. Применение барьерных средств контрацепции лишь снижает риск развития РШМ и экзофитных кондилом, но не обеспечивает надежную защиту против ВПЧ-инфекции и ее последствий.

Первичная профилактика заболеваний, ассоциированных с ПВИ, заключается в снижении вероятности или предотвращении заражения, что достигается путем реализации комплекса профилактических и противоэпидемических мероприятий.

Международная организация по исследованиям в области рака (IARK) заявляет, что предотвращение заражения и персистенции ВПЧ однозначно можно считать профилактикой РШМ и что ПВИ является вакциноуправляемой инфекцией [20].

Наиболее эффективным средством первичной профилактики ВПЧ-инфекции является вакцинация как способ воздействия на третье звено эпидемического процесса - восприимчивое население [8, 12, 15, 19, 20]. Вторичная профилактика РШМ предполагает раннее выявление и лечение лиц с предраковыми изменениями шейки матки с целью предупреждения в последующем развития опухоли. В России до недавнего времени вакцинация носила эпизодический характер, что позволяло говорить о создании только индивидуального иммунитета. МО стала первым регионом проведения масштабного пилотного проекта по иммунизации против РШМ в Российской Федерации, где была принята областная программа (2007-2012 гг.) «Вакцинопрофилактика онкологических заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека».

Целью программы является проспективное снижение заболеваемости, ассоциированной с ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов.

Мероприятия программы:

- определение эпидемиологически неблагополучных районов в МО с высокой онкологической заболеваемостью РШМ с целью разработки регионального календаря прививок против ПВИ;

- организация и проведение широких просветительных мероприятий среди населения о значении иммунизации в предупреждении ВПЧ-ассоциированных заболеваний;

- подготовка медицинских кадров по вопросам организации и проведения иммунопрофилактики против ВПЧ;

- проведение научно-практических семинаров, конференций для организаторов здравоохранения и образования, врачей МО по данной проблеме;

- приобретение и обеспечение лечебно-профилактических учреждений вакциной против ВПЧ;

- профилактическая вакцинация девочек 12-13 лет в МО против ВПЧ-ассоциированных заболеваний;

- внедрение скрининговой программы по выявлению генитального кондиломатоза для оценки пораженности ПВИ девушек в возрасте 14-17 лет;

- оценка эффективности реализации программы вакцинопрофилактики за 2008-2009 гг. для коррекции плана на последующие годы (2010-2012).

В программу вакцинопрофилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний были включены девочки-подростки 12-13 лет. Для проведения вакцинации за счет областного бюджета были закуплены более 20 000 доз квадривалентной вакцины Гардасил против ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов.

Квадривалентная вакцина Гардасил против ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов в настоящее время зарегистрирована в 109 странах мира, в том числе в Российской Федерации - с 2006 г.

Применение вакцины Гардасил рекомендовано:

Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ, Dec.12, 2006),

Экспертным советом по лекарственным препаратам Австралии (PBAC, 2006),

Американской коллегией акушеров и гинекологов (ACOG),

Обществом медицины подросткового возраста (SAM).

Квадривалентная вакцина Гардасил включена в национальные календари профилактических прививок в 29 странах мира. В 6 странах (Австрия, Нидерланды, Гренландия, Новая Зеландия, Кипр, Алжир) вакцинация проводится и мальчикам, и девочкам.

Основополагающим принципом для принятия решения национальными органами по иммунизации различных стран о вакцинации был охват детей, подростков и молодых женщин как можно раньше и как можно шире.

Показания к вакцинации - профилактика:

- предраковых диспластических состояний у детей и подростков в возрасте от 9 до 17 лет и у молодых женщин в возрасте от 18 до 26 лет,

- РШМ,

- рака вульвы, рака влагалища,

- генитального кондиломатоза, предраковых дисплазий (AIS, CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3, CIN1).

Для достижения наибольшего эффекта полный курс вакцинации необходимо провести до первого сексуального контакта.

Прививки показаны лицам, инфицированным ВПЧ одного, двух или трех генотипов, включенных в состав вакцины, с целью предотвращения инфицирования другими типами ВПЧ и развития заболеваний, связанных с ними. При этом обследование для выявления ВПЧ-инфекции перед прививкой не требуется, так как вероятность инфицирования сразу всеми четырьмя типами ВПЧ (6, 11, 16, 18) очень мала.

Характеристика вакцины против ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов, дозировка, схемы иммунизации и способ введения. Квадривалентная вакцина Гардасил, применяемая для иммунизации против РШМ, рака вульвы, рака влагалища, дисплазий и генитальных кондилом, приготовлена на основе типоспецифического белка (L1) капсида ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18. Вакцины против ВПЧ не содержат живого биологического материала или ДНК и не обладают инфекционной или онкогенной активностью.

Белок L1 продуцируется и экспрессируется рекомбинантными клетками дрожжей Saccharomyces cerevisiae (отдельно для каждого типа ВПЧ). Молекулы белка L1 путем самосборки образуют вирусоподобные частицы, которые затем подвергаются очистке и адсорбции на алюминий-содержащем адъюванте (аморфный гидроксифосфатсульфат алюминия). Помимо адъюванта, в одной дозе вакцины содержатся вспомогательные вещества: натрия хлорид - 9,56 мг, L-гистидин - 0,78 мг, полисорбат - 80-50 мкг, натрия борат - 5 мкг, вода для инъекций.

Рекомендуемый курс вакцинации состоит из 3 доз и проводится по схеме (0-2-6 мес): первая доза - в назначенный день; вторая доза - через 2 мес после первой; третья доза - через 6 мес после первой.

Допускается ускоренная схема вакцинации, при которой вторая доза вводится через 1 мес, а третья - через 3 мес после второй прививки.

Выполнение полного курса вакцинации обеспечивает защиту против вирусов 6, 11, 16 и 18-го типов на уровне 99-100%.

В настоящее время не установлено, следует ли проводить бустерную вакцинацию через 5 лет или более после основного курса иммунизации вакциной против ВПЧ.

Иммуногенность. Основным фактором защиты против ПВИ являются нейтрализующие антитела, при этом минимальный защитный уровень антител пока не установлен.

Через месяц после введения 3-й дозы квадривалентной вакцины практически у всех пациентов (у ≥99%), получивших вакцину, определяется сероконверсия к каждому генотипу вакцинного вируса; уровни антител превышают естественные в 10-104 раза.

Титр антител достигает максимума через 7 мес после законченного курса вакцинации, до 18 мес происходит его снижение, а затем достигается плато, которое сохраняется в течение минимум 5 лет от начала вакцинации. Контрольные исследования показали, что через 36 мес после вакцинации более 94,0% привитых женщин остаются серопозитивными к ВПЧ 6-го типа, 96,0% - к ВПЧ 11-го типа, 100,0% - к ВПЧ 16-го типа и 76,0% - ВПЧ 18-го типа. Поствакцинальные уровни антител выше у подростков (младше 15 лет), чем у взрослых людей. У женщин с инфекцией ВПЧ в анамнезе или с текущей ПВИ также наблюдалось развитие реакции гуморального иммунитета в ответ на введение квадривалентной вакцины. Однако терапевтическим эффектом эта вакцина не обладает. Длительность поствакцинального иммунитета по результатам проведенных исследований составляет 7,5 года; получены также свидетельства наличия у вакцинированных клеток иммунологической памяти, что позволяет рассчитывать на длительность защиты в течение нескольких десятилетий.

Профилактическая эффективность. У женщин с отсутствием в анамнезе ПВИ или наличием вялотекущей инфекции в настоящем, вызванных соответствующими генотипами ВПЧ, вакцина практически в 90,0% случаев обеспечивает предотвращение инфицирования ВПЧ данных генотипов.

Квадривалентная вакцина имеет стопроцентную эффективность (95% доверительный интервал от 92,9 до 100% в отношении возникновения умеренных или тяжелых предраковых заболеваний, вызванных ВПЧ 16 или 18-го типа. По данным, опубликованным в 2007 г., квадривалентная вакцина обеспечивала перекрестный иммунитет против предраковых заболеваний, ассоциированных с 10 типами ВПЧ, не входящими в состав вакцины; коэффициент эффективности вакцины по отношению к этим типам вируса составил около 38%. В то же время по отношению к 2 из 10 типов вируса (45 и 31) коэффициент эффективности составил 68,0% [12].

Результаты реализации программы. Определены 9 муниципальных образований, эпидемиологически неблагополучных в отношении заболеваемости РШМ, которые были обеспечены вакциной в зависимости от количества проживающих девочек данного возраста: Люберцы, Наро-Фоминск, Мытищи, Раменское, Видное, Клин, Красногорск, Коломна, Ногинск.

Подготовлен пакет юридических, организационно-методических документов управления программой.

Организованы и проведены широкие просветительные мероприятия среди населения по проблеме РШМ и значения иммунизации в предупреждении ВПЧ-ассоциированных заболеваний. К работе подключены СМИ - областной, городские и центральные телевизионные каналы, радиовещание, печатные издания.

В рамках программы открыт телефон горячей линии, для работы на которой подготовлены специалисты-консультанты.

Изданы и распространены информационно-популярные материалы.

Проведена подготовка медицинских кадров по вопросам организации и проведения иммунопрофилактики против ВПЧ, в первую очередь были привлечены гинекологи, педиатры, эпидемиологи, которые и стали проводниками программы.

В городах реализации проекта проведены научно-практические конференции, семинары и круглые столы. Специалисты обеспечены информационно-методической и научной литературой по вопросам ВПЧ-инфекции и ее профилактики.

Во всех школах пилотных городов врачами, исключительно акушерами-гинекологами, были проведены беседы с девочками и их родителями о предстоящей вакцинации.

Непосредственное введение препарата происходило при условии подписания родителями информированного согласия в кабинетах вакцинации детских поликлиник и школ после осмотра педиатром.

Внедрена научная скрининговая программа для оценки пораженности ВПЧ девушек в возрасте 14-17 лет.

Начало работы по программе вакцинопрофилактики онкологических заболеваний выявило недостаточность знаний врачей о ПВИ и ее последствиях, а также негативное отношение населения к вакцинации вообще, и к вакцинации юных девочек против ВПЧ в частности. И как следствие - большое число отказов родителей давать информированное письменное согласие на вакцинацию. Охват вакцинацией за 6 мес реализации проекта составил 30%, за 9 мес - 42%, за 11 мес - 68%.

В то же время использование вакцины Гардасил продемонстрировало ее безопасность и хорошую переносимость девочками-подростками. С момента начала вакцинации не было отмечено серьезных осложнений, зарегистрирован один (0,01%) случай системной реакции в виде кратковременного повышения температуры тела до 38°С, которая нормализовалась без лечения и 6 (0,08%) местных реакций в зоне инъекции.

Ожидаемые результаты реализации программы вакцинопрофилактики в МО. Предотвращение инфицирования ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов не менее чем у 99% вакцинированных сексуально-активных девушек.

Снижение заболеваемости генитальным кондиломатозом у вакцинированных девушек.

Уменьшение ущерба и затрат на лечение заболеваний, связанных с ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов.

Прогностическое снижение заболеваемости и смертности от РШМ.

Таким образом, массовая вакцинация против ВПЧ может стать основным элементом стратегического предотвращения РШМ. Опыт проведения первых масштабных профилактических программ вакцинопрофилактики против РШМ уникален и позволяет наглядно выявить сильные и слабые стороны их внедрения, а в перспективе разработать оптимальные пути реализации подобных проектов применительно к каждому конкретному региону Российской Федерации.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail