Увеличение числа дженерических (воспроизведенных) препаратов, связанное с утратой патентной защиты на оригинальные лекарственные препараты (ЛП), неизбежно ставит врача перед проблемой выбора: назначить оригинальную или дженерическую версию ЛП и какой препарат из длинного ряда дженериков предпочесть.

В медицинской литературе часто мы встречаем всего 2 полярных мнения: одни авторы отдают предпочтение оригинальным антимикробным препаратам, не отмечая различий в качестве различных дженерических ЛП [1], другие представляют интересы отдельных производителей дженерических форм, не приводя убедительных научных аргументов их преимуществ над оригинальными средствами [2].

С одной стороны, оригинальный препарат имеет несомненные достоинства, так как вся доказательная база клинических исследований собрана с использованием именно такого Л.П. Убедиться в наличии такой базы, получить полную информацию по каждому клиническому исследованию с применением препарата можно на специализированном сайте wwww.clinicaltrials.gov. Здесь в открытом бесплатном доступе приведена подробная информация о цели и задачах исследования, критериях включения/исключения, описаны конечные точки, результаты исследования. На данном Интернет-ресурсе представлены все значимые клинические исследования за последние 20 лет (всего около 36 000).

С другой стороны, использование качественных и чаще всего более дешевых, чем оригинальные бренды, препаратов-дженериков существенно сокращает затраты на здравоохранение и одновременно способствует более широкому внедрению современных клинических рекомендаций по использованию медикаментозной терапии. Главная привлекательность дженерической версии препарата заключается в его большей доступности: стоимость его обычно не превышает 50—60% стоимости оригинала.

На что следует ориентироваться при выборе препарата? Сформулируем алгоритм рационального выбора на примере препарата левофлоксацин, нашедшего широкое применение в ринологической практике.

Шаг 1. Поиск официальной информации о препаратах с использованием отечественных Интернет-ресурсов

Перед тем как назначить дженерический препарат, необходимо получить подтверждение о его взаимозаменяемости, т. е. найти ответ на вопрос: какие есть данные о том, что воспроизведенный препарат обладает терапевтической эффективностью и безопасностью, сходными с оригинальным?

Если есть сведения о том, что препараты взаимозаменяемы, следовательно, с медицинской точки зрения они эквивалентны, то дальнейший выбор уже основывается на цене, личных предпочтениях врача/пациента и опыте назначения/применения лекарственного средства.

Сведений о такой важной характеристике, как взаимозаменяемость, в отечественных регламентных документах пока нет. Отрадно, что этот вопрос уже проработан: 22 декабря 2014 г. был подписан и 1 июля 2015 г. вступил в силу Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» 429-ФЗ. В его части, касающейся установления порядка определения взаимозаменяемости ЛП, указано: «… информация о взаимозаменяемости ЛП подлежит включению в государственный реестр лекарственных средств с 1 января 2018 г.».

В законе раскрывается понятие взаимозаменяемого лекарственного средства, под которым понимается ЛП с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного ЛП, имеющий эквивалентные ему качественный и количественный состав действующих и вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения.

При этом некоторые используемые до настоящего времени в законе определения претерпели изменения. Так, вместо термина «оригинальное лекарственное средство» с 1 июля 2015 г. используется термин «референтный ЛП», который определяется как ЛП, впервые зарегистрированный в РФ, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических и клинических исследований, и используемый для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) лекарственного средства.

В свете произошедших изменений в отечественной законодательной базе название данной статьи следовало бы переформулировать так: «Вопросы взаимозаменяемости препаратов для лечения инфекционных заболеваний в ринологии: референтный или воспроизведенный антибактериальный препарат левофлоксацин?».

Тем не менее в названии статьи и далее в тексте пока используются привычные для нашего медицинского сообщества термины «оригинальный ЛП» и «дженерический ЛП».

В настоящее время в РФ зарегистрировано более 30 препаратов, содержащих левофлоксацин.

Одним из сильных аргументов в пользу качества дженерического препарата является его присутствие на североамериканском или европейском фармацевтических рынках.

Когда речь идет о левофлоксацине, это относится к 4 препаратам: флексид («Лек д.д.», Словения), леволет Р («Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.», Индия), левофлоксацин-ТЕВА («Тева Фармацевтические предприятия Лтд.», Израиль) и глево («Гленмарк Фармасьютикалз Лтд.», Индия).

На сайте государственного реестра Л.П. России (www.grls.rosminzdrav.ru, это государственная структура) можно найти официальную информацию по каждому препарату: номер и дату регистрационного удостоверения (РУ), его владельца, сведения о производителе (все стадии производства, включая выпускающий контроль качества), инструкцию по медицинскому применению (последняя версия, а также всю историю внесенных изменений, утвержденных Росздравнадзором).

Полученная из материалов государственного реестра ЛП РФ информация суммирована и приведена в табл. 1.

Референсным является препарат таваник, который впервые на территории РФ был зарегистрирован в 2000 г., а в 2009 г. прошел перерегистрацию (первый нормативный документ датируется 2000 г., об этом есть указание на сайте www.grls.rosminzdrav.ru). Интересно, что левофлоксацин синтезирован и запатентован в 1987 г. японским концерном «Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.», а как ЛП стал применяться в Японии с 1993 г. В США референсным является препарат левахин (levaquin) компании Янссен («Janssen Pharmaceuticals, Inc.»), где Управление по контролю качества пищевых продуктов и ЛП (Food and Drug Administration, FDA) одобрило применение препарата в 1996 г. Одобрение Европейским медицинским агентством применения таваника получено в 1997 г., он служит референсным препаратом в Европе, присутствует на фармацевтическом рынке стран Центральной и Южной Америки.

Шаг 2. Поиск официальной информации о препаратах с использованием международных баз данных, регламентирующих обращение лекарственных веществ

Итак, в отечественном государственном реестре ЛП информация о взаимозаменяемости зарегистрированных в РФ дженериков появится не ранее 1 января 2018 г.

Где еще можно получить сведения о взаимозаменяемости ЛП? В международной практике сведения о взаимозаменяемости ЛП можно найти в материалах «Оранжевой книги» («Orange Вook»), подготовленной экспертами FDA. Начиная с 80-х годов прошлого века, FDA ежегодно публикует обновляемый список всех получивших разрешение на маркетинг безрецептурных и рецептурных ЛП («Оранжевая книга») [3]. Также на официальном сайте FDA выложены полные досье оригинальных препаратов, получивших одобрение за последние годы.

Есть две версии «Оранжевой книги»: ежегодное полное издание и периодическое обновление в течение года.

Целесообразно использовать ежегодное издание, последняя обновленная версия за 2015 г. (35-я по счету) уже находится на сайте FDA. Его без труда можно найти, указав в поисковом запросе «orange book annual 2015».

FDA признает терапевтически эквивалентными препараты только при соответствии следующим критериям:

1) разрешение к применению;

2) фармацевтическая эквивалентность, т. е. идентичность качественного и количественного состава, а также силы действия, дозировки и способов введения;

3) биоэквивалентность;

4) наличие надлежащей маркировки;

5) производство в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice).

В «Оранжевой книге» для обозначения уровня терапевтической эквивалентности используется система буквенных кодов, которая позволяет быстро определить, установлена ли биоэквивалентность определенного препарата референтному (первая буква) и получить дополнительную информацию об оценке FDA (вторая буква). Две основные категории, к которым могут быть отнесены дженерические препараты, обозначают буквами «А» или «В».

К коду «А», согласно критериям FDA, относят препараты, терапевтически эквивалентные другим фармацевтическим продуктам. Их действительные или потенциальные проблемы с биоэквивалентностью были разрешены путем проведения исследований in vivo и/или in vitro.

Если не возникает сомнений в биоэквивалентности дженерических препаратов, то им присваивают коды AA, AN, AO, AP или AT. Эти препараты считаются терапевтически эквивалентными, поскольку производятся в условиях надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP) и соответствуют другим требованиям согласно одобренной заявке.

Если фармакологические и фармацевтические свойства препаратов предполагают проблемы с оценкой биоэквивалентности, им присваивают код «AB». Вывод о терапевтической эквивалентности может быть сделан, только если заявка содержит адекватные научные доказательства, полученные при исследовании биоэквивалентности in vivo и/или in vitro.

Если ЛП не признаются терапевтически эквивалентными, им присваивают код «В». Так обозначают ЛП, которые FDA в настоящее время считает терапевтически неэквивалентными другим фармацевтическим препаратам, т. е. действительные или потенциальные проблемы эквивалентности не могут быть разрешены путем адекватного установления биоэквивалентности.

Таким образом, прямой ответ на вопрос о взаимозаменяемости оригинального и дженерического препаратов можно найти в материалах «Оранжевой книги». С одним важным замечанием: это справедливо только для тех дженерических версий препаратов, которые присутствуют на американском фармацевтическом рынке. Дженерические препараты, зарегистрированные в РФ и поступающие в отечественную аптечную сеть, как правило, FDA не рассматривались. В США зарегистрировано и присутствует на рынке значительно меньшее количество дженерических препаратов: даже для наиболее распространенных ЛП (антигистаминные средства, антибиотики) их число обычно не превышает 6—8. В РФ мы встречаемся с явно избыточным количеством зарегистрированных дженерических форм препаратов (до 10—20, в ряде случаев больше 30).

Шаг 3. Сравнение дженерических версий препаратов, представленных на международных фармацевтических рынках и в РФ

В «Оранжевой книге» (2015) приведены сведения о дженерических препаратах левофлоксацина (таблетированные формы) различных производителей, выберем из них те, которые присутствуют на российском фармацевтическом рынке: компании «Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.», «Гленмарк Дженерикс», «Сандоз», «Teва».

Одобрение FDA — свидетельство признания его высокого качества, код терапевтической эквивалентности «АВ».

Однако не следует спешить с окончательными выводами. Автор статьи сталкивался с примерами в практике, когда дженерический препарат одной компании-производителя может иметь несколько версий производства, рассчитанных на различные фармацевтические рынки: национальный, европейский или североамериканский. Так, одна версия препарата может быть одобрена FDA и присутствовать на американском фармацевтическом рынке, другая — с измененным составом вспомогательных веществ или с модификацией технологического процесса производства, например, на рынке РФ, Белоруссии, Казахстана, стран Евросоюза.

Последовательно сопоставляем состав, условия хранения и особые указания таблеток, содержащих левофлоксацин, которые зарегистрированы на фармацевтических рынках США и РФ (табл. 2): глево («Гленмарк»), леволет Р («Д-р Рэдди’с»), флексид («Сандоз»), левофлоксацин-ТЕВА («Тева»).

Полное совпадение по исследуемым критериям выявлены для следующих дженерических версий препаратов: леволет Р 250 мг, флексид 250 мг и левофлоксацин-ТЕВА 500 мг.

Препарат левофлоксацин («Гленмарк Дженерикс») одобрен FDA, но на рынке он не присутствует: недоступна информации об инструкции, вкладыше (лифлете для пациентов) на сайтах FDA и официальном сайте компании-производителя в США.

О том, как убедиться в идентичности «российской» и «американской» версии дженерического препарата, выпускаемого одним производителем, было описано выше. Какие есть возможности сравнить свойства «российского» и «европейского» дженерического препарата?

Это сделать значительно сложнее, единой базы данных о взаимозаменяемости ЛП, выпускаемых в странах Европейского союза, в настоящее время нет. Следует уточнить, что существует несколько уровней одобрения ЛП в европейских странах. Препарат таваник в странах Европейского союза получил национальное одобрение (national granted marketing authorisation), т. е. разрешение на продажу в одной стране, или право на распространение на межгосударственном уровне (mutual recognition procedure) — в 11 странах, включая Великобританию, Германию, Австрию, Бельгию. Однако найти данную информацию по конкретному препарату в открытом доступе чрезвычайно сложно. Обычно это можно узнать из заявления самого производителя ЛП.

В 2015 г. Европейское медицинское агентство опубликовало список из 700 дженерических препаратов, которые не рекомендует к применению. Среди них препаратов, содержащих левофлоксацин, нет.

Итак, информации о взаимозаменяемости ряда интересующих нас дженерических препаратов левофлоксацина в открытом доступе нет. Какие еще критерии можно использовать для того, чтобы составить представление о каждой из дженерических версий?

Дженерический препарат должен доказать свое полное сходство (эквивалентность) с оригинальным, повторяя все этапы взаимодействия с организмом.

Каждый зарегистрированный и допущенный к реализации дженерический препарат должен соответствовать оригинальному по следующим показателям [4]: фармацевтическая и фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность).

ЛП считаются фармацевтическими эквивалентами, если они не отличаются по составу активных ингредиентов, имеют одинаковую лекарственную форму и способ введения.

Однако фармацевтический эквивалент может отличаться от оригинала по таким характеристикам, как пространственная конфигурация, механизм выведения, состав вспомогательных веществ, срок хранения. Один из главных методов подтверждения фармацевтической эквивалентности — тест на растворимость [5].

Оценка биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) лекарственных средств — основной вид медико-биологического контроля воспроизведенных ЛП [6].

Биоэквивалентность — это эквивалентность воспроизведенного ЛП оригинальному по фармакокинетическим параметрам, т. е. биоэквивалентными признаются два препарата, если в равных экспериментальных условиях они обладают одинаковой степенью и скоростью всасывания, распределения и выведения из организма.

В то же время исследование биоэквивалентности лишь предполагает, что фармакокинетически эквивалентные оригиналу воспроизведенные препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии.

«Подводные камни» при доказательстве биоэквивалентности:

1) исследование биоэквивалентности выполняется на здоровых добровольцах, фармакокинетика препарата у которых может существенно отличаться от таковой у больных [7];

2) при изучении биоэквивалентности рассматривается действие разовых доз препаратов, при регулярном применении параметры фармакокинетики, по крайней мере некоторых препаратов, могут существенно меняться [8];

3) при изучении биоэквивалентности далеко не всегда есть возможность определить метаболиты ЛП, многие из которых могут обладать собственной фармакологической активностью [9];

4) при исследовании биоэквивалентности не учитывается наличие наполнителей и примесей, содержание которых может быть различным в оригинальном препарате и дженерике и которые могут определять некоторые побочные эффекты ЛП [10, 11].

Шаг 4. Какие условия необходимо соблюсти, чтобы получить качественный дженерический препарат?

Каждый ЛП включает 2 важные составляющие:

1) фармацевтическую субстанцию (действующее/активное вещество), определяющую лечебное действие препарата;

2) вспомогательные вещества, отвечающие за стабильность препарата в процессе хранения и способствующие доставке активного лекарственного вещества к месту его непосредственного действия.

Итак, действующее вещество воспроизведенного препарата должно быть идентично фармацевтической субстанции оригинального препарата, но при этом может отличаться процесс производства и состав вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества, входящие в состав ЛП, помимо стабильности, растворимости и других важных фармакологических характеристик влияют также на частоту развития нежелательных лекарственных реакций, могут изменять профиль лекарственных взаимодействий и влиять на клиническую эффективность препарата. Поэтому важно сравнивать и оценивать состав и количество вспомогательных веществ в различных воспроизведенных препаратах в соответствии с фармакопеей и составом оригинальных препаратов.

Для реализации возможности создания качественного дженерического препарата должны быть соблюдены следующие условия.

1. Сертификация вспомогательных компонентов и всех стадий производственного процесса.

Выбор вспомогательного компонента определяется технологическим уровнем производства, химической природой активного вещества (должна быть исключена несовместимость активного компонента и вспомогательных ингредиентов). В конечном итоге это определяет качество ЛП и его себестоимость. Применение несертифицированных вспомогательных веществ значительно снижает затраты на производство препарата, но создает предпосылки для его непрогнозируемой фармакокинетики и, следовательно, эффективности и безопасности. Сертификатом качества вспомогательных веществ является их соответствие Европейской фармакопеи, Британской фармакопеи или фармакопеи США. Указание на эту важную информацию можно найти в инструкции по медицинскому применению препарата (европейская практика) либо чаще в нормативном документе на препарат. После химического названия вещества можно встретить сокращение «Eu.P.» (европейская фармакопея) или «USP» (американская фармакопея). Нормативная документация является интеллектуальной собственностью производителя и предоставляется по запросу только на основании его доброй воли. Все сведения о препарате содержатся в его регистрационном досье, которое подается в регуляторный орган (Росздравнадзор) для регистрации. Открытого доступа к нему нет. Из инструкции по медицинскому применению препарата невозможно определить, произведен препарат по стандартам GMP или его производство регламентировано только отраслевым/национальным стандартом (в России — ОСТ, ГОСТ). К сожалению, все это затрудняет составление аналитической справки о качестве входящих в состав препарата вспомогательных веществ и технологическом процессе производства (т.е. сделать вывод о качестве препарата).

В условиях закрытой информации о препарате важным критерием оценки его качества и технологического уровня производства является указание на страну-производителя. В странах Европейского союза, США, Японии производство лекарственной продукции соответствует стандартам GMP.

Не может быть и речи о качественном аналоге инновационного ЛП, если предприятие не имеет сертификат GMP. Система оценки терапевтической эквивалентности и взаимозаменяемости препаратов лишена смысла, если ЛП изготовляется без соблюдения правил GMP.

2. Открытый диалог с производителем: возможный доступ к данным по биоэквивалентности и нормативным документам.

В существующих справочниках ЛП нет данных ни о биоэквивалентности, ни о фармацевтических свойствах отдельных дженериков. В этих же справочниках между разными дженериками одного и того же препарата могут выявляться различия в максимально допустимых дозировках, побочных действиях и противопоказаниях. Это создает ложное представление, что каждый из дженериков проходил отдельное клиническое испытание [12, 13]. Существующая в России система фармаконадзора, призванная отслеживать побочные эффекты лекарственных средств после их размещения на рынке, пока не соответствует международным нормам и не оказывает большого влияния на процессы регистрации/перерегистрации Л.П. Далеко не все производители дженериков отслеживают нежелательные побочные эффекты своих препаратов, более того, не спешат указать в инструкции по применению все выявленные в результате клинических исследований оригинального препарата нежелательные явления, а ответственность за побочные реакции, возникшие во время приема, возлагают на оригинальный препарат [14].

Как показывает опыт, практические врачи в нашей стране не всегда ориентируются в вопросе дженерической замены. По результатам проведенного опроса о существовании на фармацевтическом рынке оригинальных препаратов и дженериков знают 60% врачей, 75% провизоров и 20% потребителей [15], осведомленность врачей и пациентов о дженериках, как правило, хуже, чем об оригинальных препаратах.

Для оценки качества дженерического препарата необходимо ответить на следующие вопросы.

1. Соответствует ли фармацевтическая субстанция (действующее вещество) и вспомогательные вещества, которые производитель использовал при производстве дженерического препарата, сертификату признанной фармакопеи?

2. Соответствует ли стандарт производства дженерического препарата высокому качеству и контролю (GMP)?

3. Существует ли возможность открытого диалога с производителем дженерического препарата, т. е. возможность ознакомления с данными по биоэквивалентности и стандартами качества?

4. Имеются ли в международных базах данных сведения о взаимозаменяемости данного дженерического препарата?

При положительном ответе на все заданные вопросы можно сделать вывод, что перед вами качественный дженерический препарат.

В связи с отсутствием полной информации о качестве использованных активной субстанции и вспомогательных веществ в составе представленных на российском рынке дженерических форм препарата левофлоксацин, наличием указания в международных базах данных сведений о взаимозаменяемости воспроизведенных форм этого препарата, идентичных по составу с представленными на российском рынке версиями, при выборе следует отдавать предпочтение оригинальному препарату левофлоксацин 250 и 500 мг (таваник), дженерическим препаратам леволет Р 250 мг, флексид 250 мг и левофлоксацин-ТЕВА 500 мг.