Введение
Векторы обеспечения эффективности, безопасности и качества лекарственного препарата (ЛП) направлены таким образом, чтобы охватить все этапы его жизненного цикла. В настоящее время они реализуются в том числе через систему фармаконадзора (ФНЗ), которая направлена на выявление, предупреждение, понимание, оценку и предотвращение нежелательных последствий применения ЛП [1]. При этом для фармацевтических организаций (ФО) осуществление комплекса мер по изучению и оценке информации о нежелательных последствиях применения ЛП пациентами является обязательным законодательным требованием, так как не обнаруженные вовремя опасные побочные реакции могут быть опасными для жизни и здоровья пациентов [2].
В ходе проведения контрольно-надзорной реформы («регуляторная гильотина»), направленной на сокращение административной нагрузки на различные субъекты в сфере обращения лекарственных средств (ЛС), с 1 января 2021 г. отменен целый ряд нормативно-правовых актов, регламентирующих порядок осуществления ФНЗ [3]. Данная отмена определила актуальность проблемы и показала необходимость разработки методических подходов в части мониторинга безопасности ЛП для специалистов ФО во избежание замечаний надзорных органов.
Цель исследования — разработать алгоритм действий персонала/специалистов фармацевтических организаций по выявлению и оценке информации о нежелательных последствиях применения ЛП потребителями.
Материал и методы
В ходе исследования использованы следующие методы: контент-анализ, системный анализ, системный подход. Метод контент-анализа использован для сбора данных, содержащихся в научной литературе и различных нормативных документах. Системный анализ служил основой для логического и последовательного подхода к решению поставленных задач исследования. Системный подход применен при разработке алгоритма действий.
Результаты
Понимание необходимости создания системы контроля безопасности применяемых ЛС возникло в Великобритании в 1837—1901 гг. В результате массовых отравлений препаратами опия в 1868 г. британским парламентом принят Фармацевтический закон (Pharmacy Act), регламентировавший правила отпуска ЛП на основе опиатов. Ограничение на распространение потенциально опасных ЛП в Великобритании легло в основу становления системы ФНЗ и в других странах западной Европы.
Принятый в США в 1906 г. закон о пищевых продуктах и ЛС впервые дал определение фальсифицированных и недоброкачественных ЛС, ограничил распространение иммунобиологических и наркотических ЛС, но не содержал информации о контроле безопасности других групп ЛП, тогда как бесконтрольное их применение приводило к серьезным последствиям. Понимание этой проблемы легло в основу закона от 1938 г. о пищевых, лекарственных и косметических средствах, на основании которого введено обязательное испытание безопасности всех ЛС перед их допуском в обращение на фармацевтический рынок [4].
Важнейшим этапом в становлении международной системы здравоохранения в целом и внедрении программы по международному мониторингу безопасности ЛС в частности, явилось образование в 1948 г. Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Произошедшая в 1956—1962 гг. «талидомидовая» трагедия послужила толчком для пересмотра в сторону ужесточения существовавших практик лицензирования и допуска ЛП в обращение (на рынок). Это стало стимулом к развитию системы ФНЗ во всем мире. В 1962 г. впервые введено понятие клинических исследований, а в 1966 г. приняты требования к обязательному фармацевтическому информированию пациентов [4].
Таким образом, становление и развитие системы ФНЗ в мире можно разделить на три этапа, характеристики которых приведены в табл. 1.
Таблица 1. Развитие системы фармаконадзора: мировая практика
| Этап развития | Период, годы | События, определившие развитие системы фармаконадзора |
| I — локальный институциогенез | 1848—1906 | Создание и развитие первых субинститутов фармаконадзора в Великобритании и США, в т.ч. Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств |
| II — тотальный институциогенез | 1949—1966 | Создание субинститутов фармаконадзора во многих странах мира. Разработка и принятие ряда резолюций, направленных на международный мониторинг нежелательных реакций на лекарственные средства |
| III — институциональная и информационная консолидация | 1967 — по настоящее время | Разработка программы ВОЗ по международному мониторингу лекарственных препаратов. Создание Центра международного мониторинга лекарств ВОЗ |
Отправной точкой развития ФНЗ в России стало создание в 1969 г. Отдела учета, систематизации и экспресс-информации о побочном действии ЛС, задачей которого являлся мониторинг безопасности и эффективности ЛС. В 1973 г. эта структура реорганизована во Всесоюзный организационно-методический центр, который занимался выявлением, регистрацией и анализом нежелательных реакций (НР) применения ЛП, а также информированием о них медицинских работников. Упразднение в 1991 г. Минздрава СССР совместно с центром привело к приостановлению деятельности по мониторингу эффективности и безопасности ЛС в России почти на 7 лет.
Позже в Российской Федерации организованы Федеральный центр по изучению побочных действий ЛС Министерства здравоохранения Российской Федерации и региональные центры регистрации побочных эффектов ЛС. В 1998 г. Федеральный центр преобразован в Научно-практический центр по контролю побочных действий ЛС [5, 6], а Федеральный закон от 22.06.98 №86-ФЗ «О лекарственных средствах»1 возложил на работников системы здравоохранения обязанность по мониторингу НР. Однако предлагаемые методы сбора информации (по данным литературы) оказались неэффективными.
Система ФНЗ в России претерпела существенные изменения в 2007 г. Так, приказом Росздравнадзора от 28.12.07 №5525-Пр/07 «Об организации работ по внедрению автоматизированной информационной системы Росздравнадзора» принята в эксплуатацию автоматизированная информационная система (АИС) Росздравнадзора, ставшая основным источником информации о НР на ЛП в нашей стране [7]. В этот же период в Российской Федерации началось формирование территориальных центров мониторинга безопасности ЛС, однако их деятельность приостановлена (информационное письмо Росздравнадзора от 28.11.11 №04-1192/11) в связи с передачей функции по мониторингу безопасности ЛС в России только в федеральные органы власти в сфере здравоохранения. Регулятором разработана форма-извещение о НР, которую было решено внедрить в работу ФО и разместить на официальном сайте Росздравнадзора для заполнения.
Существенные преобразования в системе ФНЗ связаны с принятием Федерального закона от 12.04.10 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Согласно данному закону, субъекты обращения ЛС, в том числе ФО, в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, обязаны сообщать в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти о побочных действиях, НР, серьезных НР, непредвиденных НР при применении ЛП, об индивидуальной непереносимости, отсутствии эффективности ЛП, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека либо животного при применении ЛП, выявленных на всех этапах обращения ЛП в Российской Федерации и других государствах [8].
Ключевая роль в реализации мониторинга безопасности ЛС в Российской Федерации отведена Минздраву России, Росздравнадзору, а также Центру экспертизы безопасности ЛС Минздрава России и отделу мониторинга эффективности и безопасности медицинской продукции Росздравнадзора [2]. Информация о новых НР и частоте выявления ранее известных реакций должна быть направлена в Минздрав России для принятия решения о внесении изменений в инструкцию по медицинскому применению ЛП, приостановлении обращения ЛП, изъятии его из обращения или возобновлении обращения. При этом немаловажная роль в осуществлении ФНЗ отводится ФО [9].
К 2020 г. ФО начали принимать более активное участие в сборе данных о НР на ЛП, что, безусловно, является позитивным моментом, поскольку позволяет в полной мере фиксировать возникающие у пациентов НР. Данные литературы свидетельствуют о положительной динамике выявления спонтанных НР на ЛП: пик их выявляемости пришелся на 2021 г. (60 372 случая) [10].
По результатам «регуляторной гильотины» и актуализации обязательных требований к ФНЗ в сфере обращения ЛС, с 1 января 2021 г. отменен приказ Минздрава России от 26.08.10 №757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения». В настоящее время порядок осуществления ФНЗ в Российской Федерации регламентирован приказом Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения от 15.02.17 №1071 «Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора» [1], гармонизированным с правилами надлежащей практики фармаконадзора ЕС и надлежащей клинической практики ЕАЭС [11, 12]. Принятый новый правовой акт внес ряд изменений в нормативные документы. Так, изменились сроки отчетности о нежелательных побочных реакциях с летальным исходом или угрозой жизни: сообщение необходимо направлять в срок не позже 3 рабочих дней с момента их выявления. Введены критерии минимального объема информации о НР; указана норма, позволяющая Росздравнадзору принимать решения о проведении мероприятий по выборочному контролю качества ЛП, вызвавшего НР, в случае, если имеются основания предполагать, что причиной НР является несоответствие ЛП требованиям качества; обновлена форма извещения о НР или отсутствии терапевтического эффекта ЛП, которое можно заполнить на сайте службы с помощью персонализированного доступа в информационный ресурс «Фармаконадзор» АИС-Росздравнадзор [1].
Следует обратить внимание и на то, что в Федеральном законе от 31.07.20 №248-ФЗ «О государственном контроле (надзоре) и муниципальном контроле в Российской Федерации»2 и в Федеральном законе от 11.06.21 №170-ФЗ «О внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации в связи с принятием Федерального закона «О государственном контроле (надзоре) и муниципальном контроле в Российской Федерации»3 закреплено положение о том, что соблюдение требований к качеству ЛП является составной частью предмета федеральной государственной контрольно-надзорной деятельности в сфере обращения ЛС. Таким образом, ФНЗ представляет собой вид контрольных (надзорных) мероприятий наряду с документарными и выездными проверками, контрольной закупкой, инспекционным визитом и выборочным контролем качества [13].
На основании требований нормативно-правовых документов, приведенных выше, нами предложен алгоритм действий в системе ФНЗ, актуальный для сотрудников ФО (табл. 2). В зависимости от производственной необходимости он может быть оформлен в виде локальных инструкций, стандартных операционных процедур и прочее.
Таблица 2. Алгоритм действий в случае выявления нежелательных реакций или отсутствия терапевтического эффекта лекарственного препарата
| Этап/действия |
| Подготовительные действия: |
| 1. Издать приказ об организации работы с лекарственными препаратами, в результате действия которых выявлены нежелательные реакции или отсутствие терапевтического эффекта. Все необходимые для этого мероприятия задокументировать и оформить в виде стандартных операционных процедур |
| 2. На рабочем месте специалиста, уполномоченного по фармаконадзору, обеспечить наличие компьютера с выходом в интернет для доступа к официальному сайту Росздравнадзора и автоматизированной информационной системе Росздравнадзора |
| 3. На рабочем месте специалиста, уполномоченного по фармаконадзору, обеспечить наличие бланков извещений о нежелательных реакциях или отсутствии терапевтического эффекта лекарственных препаратов |
| 4. Уполномоченному по фармаконадзору лицу проводить мониторинг информационных писем Росздравнадзора, предписывающих внесение в инструкцию по применению лекарственных препаратов новых данных о безопасности, приостановлении, прекращении обращения, отзыве из обращения лекарственных препаратов на официальном сайте Росздравнадзора www.roszdravnadzor.ru; проверять наличие в организации лекарственных препаратов указанных серий |
| Действия по заполнению бланка извещения о нежелательных реакциях или отсутствии терапевтического эффекта лекарственных препаратов: |
| 5. Внести в бланк извещения информацию: |
| 5.1. Инициалы больного |
| 5.2. Торговое наименование, доза, путь введения лекарственного препарата, предположительно обусловившего нежелательные реакции или отсутствие терапевтического эффекта |
| 5.3. Дата начала терапии |
| 5.4. Дата окончания терапии |
| 5.5. Показания к назначению лекарственного препарата |
| 5.6. Дата начала нежелательных реакций |
| 5.7. Дата обнаружения отсутствия терапевтического эффекта |
| 5.8. Дата разрешения нежелательных реакций |
| 5.9. Описание нежелательных реакций |
| 5.10. Указание об отсутствии терапевтического эффекта |
| 5.11. Предпринимаемые меры с целью устранения нежелательных реакций или при отсутствии терапевтического эффекта лекарственного препарата (без лечения, отмена подозреваемого лекарственного средства, снижение дозы, немедикаментозная терапия, лекарственная терапия с указанием лекарственного препарата) |
| 5.12. Исход нежелательных реакций/отсутствия терапевтического эффекта |
| 5.13. Указание об исчезновении нежелательных реакций в случае отмены лекарственного препарата |
| 5.14. Перечень информации о других лекарственных средствах, принимаемых пациентом в течение последних 3 мес, включая лекарственные средства, принимаемые пациентом самостоятельно (по собственному желанию) |
| 5.15. Проверка наличия контактного телефона/e-mail сообщающего лица |
| Действия по направлению извещения о нежелательных реакциях или отсутствии терапевтического эффекта на лекарственный препарат в федеральный орган исполнительной власти: |
| 6. Передать в Росздравнадзор извещение о серьезных нежелательных реакциях с летальным исходом или угрозой жизни в течение не более 3 рабочих дней, о прочих нежелательных реакциях или об отсутствии терапевтического эффекта — в течение не более 15 календарных дней, используя следующие способы: — по электронной почте e-mail: pharm@roszdravnadzor.ru; — в базу данных о нежелательных реакциях на лекарственный препарат4; — в территориальный орган Росздравнадзора (контактные данные территориальных органов опубликованы на сайте Росздравнадзора); — в региональный центр мониторинга безопасности лекарственных средств (перечень опубликован на сайте Росздравнадзора) |
Следуя данному алгоритму, специалисты ФО смогут оптимизировать работу в системе ФНЗ, сделать все необходимые действия прозрачными и понятными, а также минимизировать риск нарушений установленных требований.
Заключение
Изучение нормативно-правового регулирования порядка осуществления фармаконадзора позволило выявить главный тренд мировой практики — развитие по пути консолидации усилий регуляторных органов различных стран с целью ужесточения контрольно-надзорной деятельности за обращением лекарственных препаратов.
Руководителям фармацевтических организаций следует обратить особое внимание на необходимость своевременного проведения организационно-методических и внутренних контрольных мероприятий в части мониторинга безопасности лекарственных препаратов. Предлагаемый алгоритм действий в случае выявления нежелательных реакций или отсутствия терапевтического эффекта лекарственного препарата будет способствовать выполнению всех регуляторных требований в сфере фармаконадзора.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Н.Г. Золотарева, Е.В. Похваленко; сбор и обработка материала — Н.Г. Золотарева; написание текста — Н.Г. Золотарева, И.Е. Смехова; редактирование — И.Е. Смехова.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1Федеральный закон от 22.06.98 г. №86-ФЗ «О лекарственных средствах». Ссылка активна на 10.01.24. https://www.kremlin.ru/acts/bank/12545
2Федеральный закон от 31.07.20 №248-ФЗ «О государственном контроле (надзоре) и муниципальном контроле в Российской Федерации». Ссылка активна на 10.01.24. https://www.kremlin.ru/acts/bank/45790
3Федеральный закон от 11.06.21 №170-ФЗ «О внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации в связи с принятием Федерального закона «О государственном контроле (надзоре) и муниципальном контроле в Российской Федерации». Ссылка активна на 10.01.24. https://www.kremlin.ru/acts/bank/46880
4Порядок получения доступа в базу данных «Фармаконадзор» Автоматизированной информационной системы Росздравнадзора описан в информационном письме федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения от 02.12.08 №752/08 «О представлении в Росздравнадзор информации о побочных действиях или неэффективности лекарственных средств». Ссылка активна на 07.01.24. https://www.roszdravnadzor.ru/medicines/monitor_bezopasnosti_ls/info_letters?year=2008