Введение
Заболевания периферических артерий атеросклеротической природы являются актуальной проблемой общественного здравоохранения. Распространенность субклинического атеросклероза (СА) у взрослых пациентов, из которых 60% мужчин, составляет 62%. Поражение сонных артерий выявлено в 38% случаев, бедренных артерий — в 31% и коронарных артерий — в 37% [1]. Распространенность СА у бессимптомных пациентов без установленного сердечно-сосудистого заболевания высокая. Острое нарушение мозгового кровообращения является ведущей причиной инвалидности и смертности в мире. До 20—30% всех ишемических инсультов связаны со стенозирующим атеросклерозом брахиоцефальных артерий (БЦА). В среднем смертность от сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СА БЦА составляет 2,9% в год [2]. В связи с демографической тенденцией к старению населения и прогнозируемым ростом влияния факторов сердечно-сосудистого риска в будущем следует ожидать увеличения бремени заболеваний периферических артерий. Ранняя диагностика СА БЦА является важной для сохранения здоровья трудоспособного населения. Для диагностики атеросклероза БЦА используются ультразвуковое исследование (УЗИ) БЦА, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, ангиография БЦА. Самым доступным и часто используемым методом диагностики СА БЦА и определения сердечно-сосудистого риска в практическом здравоохранении является УЗИ БЦА. Чувствительность и специфичность УЗИ в выявлении стенозов БЦА (более 70%) составляет 99 и 86% соответственно [2]. Но этот метод не входит в перечень исследований, реализуемых в ходе периодического медицинского осмотра, из-за временных и экономических затрат. В рамках диспансеризации выполнение УЗИ БЦА рекомендуется асимптомным пациентам только старше 50 лет при наличии двух и более факторов риска (артериальная гипертензия, дислипидемия, курение, семейный анамнез среди ближайших родственников со случаями проявления атеросклероза до 60 лет или случаями ишемического инсульта) [3]. Для ранней диагностики СА возможно применение сфигмоманометрии (СФММ) с оценкой показателей жесткости артерий [4]. СФММ является неинвазивным, недорогим, непродолжительным по времени и простым для выполнения методом оценки состояния сосудов. Методологическая сложность использования СФММ заключается в отсутствии общепринятых референсных значений индексов жесткости артерий [5]. При изучении показателей жесткости артерий в исследовании ЭССЕ-РФ CAVI у здоровых лиц составил от 6,2 до 7,8 в зависимости от возраста [6].
Цель исследования — разработать референсные критерии индексов жесткости артерий для диагностики атеросклероза брахиоцефальных БЦА у мужчин молодого и среднего возраста.
Материал и методы
В исследование включены 352 сотрудника предприятия нефтедобычи. Все участники исследования были мужского пола, средний возраст обследованных составил 38,7±10,2 года (с диапазоном возраста от 22 до 60 лет). Критерии исключения: в исследование не включались лица, имеющие в анамнезе ишемическую болезнь сердца, острое нарушение мозгового кровообращения, перманентную форму фибрилляции предсердий, хроническую болезнь почек 3-й стадии и более), злокачественные новообразования.
На момент исследования курили 40,8% обследованных работников.
В обследованной когорте ультразвуковые признаки атеросклероза БЦА выявлены у 81 (23,0%) пациента, в то время как нормальная ультразвуковая картина БЦА была у 271 (77%) пациента.
Показатели жесткости артерий определялись с использованием сфигмоманометра и сфигмографа VaSera VS-1500 (Fukuda Denshi Co., Ltd, Япония). Регистрировались сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (CAVI) и индекс аугментации (R-AI).
CAVI — показатель жесткости артерий, основанный на параметре жесткости β, не зависящий от уровня артериального давления на момент измерения. Данный показатель отражает жесткость артериального дерева от корня аорты до лодыжки и определяется по формуле:
CAVI=а(stiffness parameter β)+b=a[2(ρ/ΔP)× ln(Ps/Pd)×haPWV2]+b,
где CAVI — сердечно-лодыжечный индекс, сосудистый индекс; haPWV — сердечно-лодыжечная скорость пульсовой волны; Ps — систолическое артериальное давление; Pd — диастолическое артериальное давление; ΔP — Ps—Pd; ρ — вязкость крови 1,05 г/мл; а и b — константы.
R-AI — индекс аугментации или прироста, показатель растяжимости сосудистой стенки, увеличивающийся с возрастом и при прогрессировании атеросклероза.
R-AI — отношение давления на пике отраженной волны к давлению на пике ударной волны, регистрируемой на сонной и плечевой артериях справа во время систолы, определяется по формуле:
R-AI=P2/P1,
где P1 — давление на пике ударной волны; P2 — давление на пике отраженной волны.
Из исследования исключены пациенты, имеющие лодыжечно-плечевой индекс менее 0,9, так как наличие гемодинамически значимого стеноза артерий нижних конечностей делает невозможным правильную интерпретацию CAVI.
УЗИ экстракраниальных отделов БЦА осуществлялось на ультразвуковом сканере экспертного класса Vivid iq (GE Vingmed Ultrasound A/S, Норвегия) с использованием линейного датчика (4,0—13,0 МГц) по стандартной методике [7]. Наличие атеросклеротической бляшки в БЦА определяли согласно Маннхеймскому консенсусу: утолщение комплекса интима-медия (КИМ) 1,5 мм и более, либо более 50% от толщины КИМ прилежащих сегментов артерии [8].
Статистическую обработку проводили с помощью программы SPSS 22. Прогностическая значимость изучаемых параметров (CAVI и R-AI) в отношении вероятности диагностики атеросклероза БЦА по данным УЗИ изучена в моделях однофакторной и многофакторной логистической регрессии с последующим выполнением ROC-анализа.
Осуществлено построение моделей однофакторной и многофакторной логистической регрессии, описываемой формулой:
где p — вероятность атеросклероза брахиоцефальных артерий по данным УЗИ; х — независимый фактор; b0, b1,, bi — коэффициенты многофакторной математической модели.
Порогом отсечения при бинарной классификации (наличие/отсутствие атеросклероза БЦА по данным УЗИ) для модели считали вероятность 0,5.
Выполнено построение ROC (receiver operating characteristic)-кривой для каждого тестируемого фактора, а также для массива прогнозной вероятности, определенной с помощью многофакторной логической модели, с целью оценки качества бинарной классификации. Определена площадь под ROC-кривой (area under the curve — AUC). Качество модели по AUC оценивали следующим образом:
— 0,9—1,0 — отличное;
— 0,8—0,9 — очень хорошее;
— 0,7—0,8 — хорошее;
— 0,6—0,7 —удовлетворительное;
— 0,5—0,6 — неудовлетворительное.
При использовании статистических процедур достаточным уровнем значимости считали p<0,05.
Настоящее исследование выполнено в соответствии с правилами ICHGCP, с соблюдением этических норм, изложенных в Хельсинкской декларации (редакция 2008 г.), в соответствии с Национальным стандартом РФ ГОСТ-Р 52379—2005 «Надлежащая клиническая практика» (ICH E6 GCP). Программа исследования одобрена этическим комитетом ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» (протокол №86 от 13.05.19). Все пациенты информированы о цели проведения исследования, получено предварительное информированное добровольное согласие.
Результаты
На первом этапе исследования выполнен логистический регрессионный анализ с включением таких независимых переменных, как возраст, CAVI, R-AI, и наличия атеросклеротического поражения БЦА в качестве зависимой переменной состояния.
Параметры однофакторных логистических регрессионных моделей с указанными переменными представлены в табл. 1.
Таблица 1. Параметры однофакторных логистических регрессионных моделей
| Ковариаты | Изменение доли правильной классификации от шага 0 к шагу 1, % | Изменение —2Log likelihood от шага 0 к шагу 1 | Константа | B | Exp (B) | p | R2 Найджелкерка | Критерий согласия Хосмера—Лемешева, p |
| Возраст | 77,0—81,5 | 382,3—276,5 | –7,37 | 0,15 | 1,16 | 0,0001 | 0,39 | 0,016 |
| CAVI | 77,0—79,8 | 382,3—305,5 | –10,17 | 1,23 | 3,43 | 0,0001 | 0,29 | 0,65 |
| R-AI | 77,0—78,1 | 382,3—338,0 | –6,08 | 5,20 | 181,38 | 0,0001 | 0,17 | 0,93 |
Результаты однофакторного регрессионного анализа показали, что все три независимые переменные статистически значимо прогнозируют вероятность диагностики атеросклероза БЦА по данным дуплексного сканирования. В то же время несмотря на то, что переменная «возраст» показала набольшее снижение значения –2Log likelihood, проверка согласия Хосмера—Лемешева (критерий значимости p=0,016) дает основания считать, что эта модель недостаточно хорошо описывает фактические данные в отличие от переменных CAVI и R-AI.
Включение параметров артериальной жесткости CAVI и R-AI в многофакторную логистическую регрессионную модель (метод Forward LR) позволило получить уравнение с двумя статистически значимыми независимыми переменными (табл. 2), позволяющими прогнозировать вероятность наличия атеросклероза БЦА при дуплексном сканировании.
Таблица 2. Параметры многофакторной логистической регрессионной модели
| Ковариаты | Изменение доли правильной классификации от шага 0 к шагу 1, % | Изменение —2Log likelihood от шага 0 к шагу 1 | Константа | B | Exp (B) | p | R2 Найджелкерка | Проверка согласия Хосмера—Лемешева, p |
| CAVI | 77,0—81,3 | 382,3—294,3 | –11,82 | 1,045 | 2,85 | 0,0001 | 0,33 | 0,78 |
| R-AI | 77,0—81,3 | 382,3—294,3 | — | 3,21 | 24,82 | 0,001 | 0,33 | 0,78 |
Доля правильной классификации в целом для многофакторной модели составила 81,3%, а коэффициент R2 Найджелкерка — 0,33. Критерий Хосмера—Лемешева (p=0,78) позволяет говорить о том, что полученная модель адекватно описывает фактические данные.
Уравнение двухфакторной логистической регрессии вероятности наличия атеросклероза БЦА на основании значения CAVI и R-AI выглядит следующим образом:
.
Результаты ROC-анализа для показателей жесткости CAVI и R-AI, а также предсказанной вероятности на основе многофакторной логистической модели и атеросклеротического поражения БЦА представлены в табл. 3 и на рисунке на цв. вклейке.
Таблица 3. Результаты ROC-анализа параметров регрессионной модели
| Переменные результата проверки | Площадь под кривой (AUC) | Стандартная ошибка* | p** | Асимптотический 95% ДИ | |
| нижняя граница | верхняя граница | ||||
| CAVI | 0,803 | 0,027 | 0,0001 | 0,751 | 0,855 |
| R-AI | 0,736 | 0,031 | 0,0001 | 0,676 | 0,796 |
| Предсказанная вероятность на основе двухфакторной модели | 0,817 | 0,026 | 0,0001 | 0,767 | 0,868 |
Примечание. * — в соответствии с непараметрическим предположением; ** — нулевая гипотеза: = действительная площадь = 0,5. ДИ — доверительный интервал.
ROC-кривые для CAVI, R-AI, а также предсказанной вероятности на основе многофакторной логистической модели и наличия атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий по данным дуплексного сканирования.
Данные ROC-анализа свидетельствуют об очень хорошей прогностической способности CAVI (AUC=0,803) и хорошей прогностической способности R-AI (AUC=0,736) в отношении вероятности наличия атеросклероза БЦА при дуплексном сканировании. Включение в логистическую регрессионную модель обоих критериев артериальной жесткости с расчетом вероятности наличия атеросклероза позволило получить AUC=0,817 (для прогнозной вероятности и фактического наличия атеросклероза), что говорит об очень хорошем прогностическом качестве двухфакторной модели (см. рисунок на цв. вклейке).
Согласно матрице ROC-анализа, значение точки отреза (cut-off) для CAVI в отношении атеросклеротического поражения БЦА составляет 7,45 с чувствительностью 62% и специфичностью 81%; для R-AI таковая составляет 0,98 с чувствительностью 52% и специфичностью 78%.
Обсуждение
В последнее десятилетие для оценки сердечно-сосудистого риска активно изучаются индексы артериальной жесткости. Проведено много исследований, особенно на японской популяции, по выявлению корреляций между CAVI и атеросклеротическим поражением артерий. J. Suzuki и соавт. изучали связь между инсультом и CAVI. При исследовании 85 пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, преимущественно мужского пола, из которых у 48 человек был атеросклероз крупных артерий, выявлена четкая взаимосвязь CAVI и каротидного атеросклероза. CAVI был статистически значимо выше у пациентов с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями [9]. А.Н. Сумин и соавт. при оценке показателей жесткости у 128 пациентов с ИБС перед аортокоронарным шунтированием выявили связь между патологическим CAVI ≥9,0 и наличием стенозов сонных артерий [10]. N.P.E. Kadoglou изучал связь CAVI с выраженным стенозом сонных артерий (>50%) и связанными с ними цереброваскулярными симптомами. При многофакторном анализе выявлено, что CAVI независимо связан с атеросклерозом сонных артерий (β=0,695, p< 0,001), цереброваскулярными событиями (β=0,474, p<0,001) и эхогенностью каротидных бляшек(β= –0,275, p=0,042) [11].
В японском исследовании при оценке связи показателей сосудистой жесткости и сердечно-сосудистых событий у людей среднего возраста (52,6±5 лет) установлено, что CAVI может быть подходящим маркером для выявления пациентов с повышенным риском первого инсульта [12].
T. Hitsumoto при изучении связи CAVI и возможности возникновения инсульта у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска выявил, что CAVI 9,1 статистически значимо коррелирует с развитием ишемического инсульта [13]. М.В. Отт и соавт. при изучении параметров жесткости у больных с ишемией головного мозга пришли к выводу, что CAVI необходим для ранней диагностики атеросклероза, оценки его прогрессирования и рекомендовали для обязательного определения у больных, перенесших инсульт [14].
Результаты нашего исследования показали, что индексы жесткости артерий (CAVI и R-AI) позволяют статистически значимо прогнозировать СА БЦА по данным СФММ. Диагностическая значимость этих критериев неодинакова, но позволяет с точностью 81,3% осуществлять диагностику поражения БЦА. Включение СФММ в программу периодического медосмотра обеспечит своевременное выявление поражения сонных артерий у асимптомных пациентов (особенно молодого возраста) и обеспечит целенаправленный отбор контингента для направления на УЗИ БЦА.
Выводы
1. Показатели артериальной жесткости CAVI (AUC=0,803) и R-AI (AUC=0,736) имеют независимое прогностическое значение в отношении диагностики атеросклероза брахиоцефальных артерий, выявляемого при дуплексном сканировании.
2. Установленные значения точек отреза (cut-off) в отношении атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий для CAVI 7,45 и для R-AI 0,98 позволяют с чувствительностью 52—62% и специфичностью 78—81% прогнозировать наличие атеросклероза брахиоцефальных артерий и направлять пациентов на углубленное обследование.
3. Предложенная двухфакторная регрессионная модель обладает очень хорошей прогностической способностью (AUC 0,817) и позволяет с точностью 81,3% правильно классифицировать случаи относительно наличия или отсутствия атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — А.С. Байдина, А.Е. Носов, О.Ю. Устинова; сбор и обработка материала — А.С. Байдина, А.Е. Носов; статистический анализ данных — А.Е. Носов, О.Ю. Горбушина; написание текста — А.С. Байдина, А.Е. Носов, О.Ю. Горбушина; редактирование — О.Ю. Устинова.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.