Введение

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является распространенным функциональным расстройством желудочно-кишечного тракта, которое оказывает существенное влияние на качество жизни примерно 15% населения в мире. Ведущими патогенетическими факторами СРК являются нарушение моторики кишечника, изменение кишечной микробиоты, висцеральная гиперчувствительность и нарушение взаимодействия внутри оси «головной мозг — кишечник» [1, 2]. Как и любое функциональное заболевание, СРК является диагнозом исключения. В частности, активно обсуждается необходимость исключения пищевой непереносимости глютена и лактозы среди возможных причин желудочно-кишечных симптомов. Однако из виду может упускаться непереносимость гистамина [3]. Низкая специфичность и высокая вариабельность симптомов, несомненно, препятствуют достижению консенсуса в диагностике непереносимости гистамина. Отсутствие масштабных эпидемиологических исследований также затрудняет определение текущей распространенности этого состояния, хотя, по подсчетам некоторых авторов, частота составляет 1—3% населения [4]. Этот показатель, возможно, будет увеличиваться по мере появления новых знаний и диагностических инструментов.

Источники гистамина и пути его метаболизма

Гистамин является природным биогенным амином, который образуется в организме человека путем декарбоксилирования аминокислоты L-гистидина с помощью фермента L-гистидиндекарбоксилазы. Кроме того, в синтезе эндогенного гистамина участвует микробиота кишечника.

Гистамин синтезируется и хранится в высоких концентрациях в секреторных гранулах базофилов и тучных клеток, а также в энтерохромаффиноподобных клетках желудка, лимфатических узлах и гистаминергических нейронах и высвобождается после сенсибилизации и дегрануляции клеток. Тромбоциты, дендритные клетки и Т-клетки также способны к образованию гистамина после их стимуляции цитокинами [5].

Биологическое действие и сигнальные механизмы, реализуемые гистамином, зависят от типа рецепторов (H₁, H₂, H₃ и H₄-рецепторы) и типа клеток, на которых они расположены. Считается, что в желудочно-кишечном тракте гистамин влияет как минимум на 3 основные функции: регулирование моторики желудочно-кишечного тракта, стимуляцию продукции соляной кислоты обкладочными клетками желудка и изменение ионного баланса в клетках эпителия толстой кишки [6].

Известны два основных пути метаболизма гистамина: 1) с участием фермента диаминоксидазы (DAO) и 2) с участием фермента гистамин-N-метилтрансферазы. Основным ферментом, регулирующим всасывание экзогенного и эндогенного гистамина в системный кровоток, является DAO. DAO наиболее активно экспрессируется в энтероцитах ворсинок тонкой кишки, колоноцитах восходящей ободочной кишки, плаценте и почках [7].

Экзогенный гистамин содержится во многих категориях пищевых продуктов в различной концентрации, которая варьирует в зависимости от зрелости, длительности хранения и способа обработки. Наибольшая концентрация выявлена в ферментированных продуктах, в которых гистамин образуется путем бактериальной ферментации. К таким продуктам относятся вяленая или консервированная рыба, колбаса и ветчина, все виды сыров, ферментированные соевые продукты, уксус-содержащие продукты, алкоголь (в основном красное вино, пиво, шампанское, виски и коньяк), а также концентрация гистамина повышена в овощах — баклажанах, шпинате, помидорах и авокадо [8—10].

Избыточное накопление гистамина в пищевых продуктах может вызывать многочисленные симптомы, характерные для пищевого отравления. В метаанализе, проведенном в 2018 г. и включавшем лиц с подтвержденной интоксикацией гистамином, диагностированной в период с 1959 по 2013 г., выявлено, что причиной отравления в 98% случаев была рыба, а оставшаяся доля приходилась на сыры [11]. Обсеменение рыбы гистаминпродуцирующими бактериями чаще всего происходит при разделке и неправильном хранении. В литературе для описания интоксикации гистамином вследствие употребления рыбы используется термин «скомброидный синдром». Термин происходит от названия рыб семейства скумбриевых (Scombridae), наиболее известными представителями которого являются тунец, сельдь и скумбрия [11].

Тяжесть проявлений интоксикации гистамином прямо пропорциональна содержанию гистамина в пищевых продуктах и может включать высыпания на коже, боли в животе, рвоту, диарею, одышку, тахикардию и даже летальный исход [12].

Непереносимость гистамина

Непереносимость гистамина — вид неаллергической пищевой гиперчувствительности, которая развивается в результате дисбаланса между поступившим и метаболизированным гистамином, что приводит к его накоплению в плазме и появлению побочных реакций [7].

В основе патогенеза непереносимости гистамина лежит врожденная или приобретенная недостаточность фермента DAO. Генетически обусловленная недостаточная экспрессия связана с полиморфизмами в гене, кодирующем DAO — во фрагменте 7-й хромосомы (7q34-Q36) [5, 7]. Приобретенный дефицит DAO может быть обусловлен структурными изменениями кишечной стенки, например, при целиакии и воспалительных заболеваниях кишечника [4]. Снижение активности DAO может быть временным и обратимым состоянием, вызванным действием алкоголя или лекарственных средств (это нестероидные противовоспалительные препараты, метамизол, цефуроксим, клавулановая кислота, изониазид, N-ацетилцистеин, амитриптилин, верапамил, аскорбиновая кислота, тиамин, амброксол, пропафенон и др.). В большинстве случаев структурное сходство указанных препаратов с гистамином может объяснить их способность связываться с активным центром DAO и снижать его ферментативную активность [4, 7]. Другим потенциально возможным ингибитором DAO является метаболит алкоголя — ацетальдегид, который конкурирует с гистамином за фермент альдегиддегидрогеназу, одновременно участвующую в метаболизме гистамина и этанола [4].

Эффект ингибирования DAO продемонстрирован в экспериментах на животных. Овцам и свиньям вводили аминогуанидин для необратимого и селективного ингибирования DAO с последующим пероральным введением гистамина. В результате наблюдалось развитие симптомов интоксикации, повышение экскреции гистамина с мочой у испытуемой группы животных по сравнению с контрольной группой, а также гибель животных экспериментальной группы, что указывает на определяющую роль DAO в деградации перорально вводимого гистамина [13]. Однако предполагается, что свиньи и овцы могут быть значительно более чувствительными к гистамину по сравнению с грызунами: у мышей с иннактированным ферментом DAO не наблюдались существенные отличия в состоянии здоровья и уровне гистамина в плазме крови по сравнению с группой контроля [14].

В отличие от симптомов интоксикации гистамином, непереносимость гистамина отличается более легкими проявлениями, а также непостоянством и разнообразием симптомов у одного и того же исследуемого при повторной провокации гистамином [15].

Клинические проявления непереносимости гистамина представлены широким спектром неспецифических симптомов, что обусловлено локализацией четырех рецепторов гистамина в различных органах и тканях организма. К наиболее распространенным проявлениям относят гастроэнтерологические, дерматологические, респираторные, неврологические и гемодинамические нарушения (рисунок на цв. вклейке) [7].

Клинические проявления и причины повышенного уровня гистамина в организме человека.

DAO — диаминоксидаза; Г — гистамин.

Клинические исследования подтверждают снижение активности DAO в сыворотке крови у лиц с симптомами непереносимости гистамина. В ретроспективном когортном исследовании с участием 146 лиц с клинической картиной непереносимости гистамина (гастроэнтерологические и кожные проявления, головная боль) обнаружена корреляция между тяжестью симптомов и снижением активности DAO в сыворотке крови [16]. Напротив, назначение низкогистаминной диеты ассоциировано со значительным повышением активности DAO в сыворотке крови [17]. Предпринимались попытки изучения влияния приема пероральных добавок с экзогенным ферментом DAO из почек свиней. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях выявлено статистически значимое улучшение симптомов у пациентов с непереносимостью гистамина на фоне перорального приема DAO [15, 18]. В настоящее время продолжаются исследования для выявления новых источников фермента DAO, особенно растительного происхождения.

Диагностика непереносимости гистамина

Для диагностики непереносимости гистамина в клинических исследованиях используются различные диагностические подходы. К ним относятся: изучение активности фермента DAO в сыворотке крови и в биоптате слизистой оболочки кишечника, определение уровня гистамина в моче, фекального уровня гистамина, проведение тестов с гистаминовой провокацией, аллергопроб методом прик-тестов и генетическое тестирование с определением однонуклеотидных полиморфизмов гена AOC1 [12]. Референтные значения активности DAO до сих пор не установлены. Кроме того, отсутствуют данные, достоверно подтверждающие корреляцию между активностью DAO в сыворотке крови и активностью DAO в кишечнике. Таким образом, измерение активности DAO или уровня гистамина в крови в настоящее время не рекомендуется для рутинной диагностики непереносимости гистамина [19].

При подозрении на непереносимость гистамина следует исключить другие виды пищевой непереносимости, органические заболевания желудочно-кишечного тракта, нейроэндокринные опухоли, IgE-опосредованные пищевые аллергии и мастоцитоз. Далее требуется проанализировать медикаментозную терапию пациента для выявления лекарственных средств, способствующих снижению активности DAO. При исключении перечисленных причин следует рекомендовать пациенту ведение пищевого дневника с подробным описанием симптомов, возникающих в ответ на прием той или иной пищи [20].

Сообществом аллергологов и иммунологов Германии, Австрии и Швейцарии в 2021 г. опубликовано руководство по ведению пациентов с побочными реакциями, возникающими при употреблении гистамина. С целью купирования симптомов непереносимости гистамина рекомендовано использование персонализированной элиминационной диеты, ориентированной на симптомы пациента и состоящей из трех этапов [19]. Суть данного подхода состоит в последовательном и постепенном введении в рацион пациента возможных провоцирующих продуктов после их предварительной отмены. Это позволяет предотвратить развитие недостаточности питания, которая может возникнуть при строгом исключении всех гистаминсодержащих продуктов. Клиническое улучшение при соблюдении такой диеты в течение 6 недель считается подтверждением непереносимости гистамина [19, 20].

Синдром раздраженного кишечника и непереносимость гистамина

При анализе структуры жалоб пациентов с непереносимостью гистамина установлено, что желудочно-кишечные симптомы являются наиболее распространенными. По данным исследования W.J. Schnedl и соавт. (2019 г.), вздутие живота наблюдалось у 92%, диарея у 71%, боли в животе у 68% и запоры у 55% пациентов исследуемой группы. Кроме того, пациенты также предъявляли жалобы со стороны нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной систем и со стороны кожи. В среднем каждый пациент имел 11 различных симптомов [21]. В Римских критериях IV пересмотра рецидивирующая абдоминальная боль в сочетании с изменением характера стула и вздутие живота описаны как основные симптомы СРК [22]. Таким образом, можно предположить, что непереносимость гистамина может протекать под маской СРК и наоборот, или одно из этих заболеваний может отягощать течение другого.

При анкетировании пациентов с СРК установлено, что употребление продуктов, богатых биогенными аминами, способствует усилению симптомов у 58% пациентов [23]. И наоборот, в исследовании S. Lackner и соавт. (2019 г.) показано, что диета с ограничением гистамина привела к улучшению состояния 79% пациентов с функциональными заболеваниями желудочно-кишечного трата [17]. Аналогично при соблюдении диеты с низким содержанием углеводов, относящихся к группе FODMAP (Fermentable Oligo-Di-Monosaccharides and Polyols), у пациентов с СРК не только изменялся микробный профиль кишечника и улучшалась клиническая симптоматика, но и снижался уровень гистамина в моче [24, 25]. Следовательно, предполагается, что с помощью диеты можно влиять на уровень гистамина, однако следует помнить о том, что из-за неоднородности популяции пациентов с СРК, ограничительные диеты могут оказаться недостаточно неэффективными. В совокупности эти данные в очередной раз подтверждают необходимость персонифицированного подхода в разработке диеты для пациентов с СРК.

Участие микробиоты кишечника в синтезе гистамина

Микробиота кишечника может регулировать деятельность энтеральной и центральной нервной системы, посредством синтеза нейротрансмиттеров и собственных метаболитов. Помимо широко известных бактериальных метаболитов — короткоцепочечных жирных кислот — определенные штаммы бактерий и дрожжеподобные грибы способны к образованию эндогенного гистамина путем декарбоксилирования гистидина за счет фермента L-гистидиндекарбоксилазы. Наиболее высокой активностью гистидиндекарбоксилазы обладают следующие виды бактерий Morganella morganii, Eschericha coli, Hafnia alvei, Proteus vulgaris, Proteus milabilis, Enterobacter aerogenes, Raoultella planticola, Raoultella ornithinolytica, Citrobacter freundii, Pseudomonas fluorescens, Photobacterium damselae, Klebsiella aerogenes [3]. K. aerogenes является основным продуцентом гистамина у пациентов с СРК, особенно у пациентов с высокой концентрацией гистамина в моче [26].

Некоторые штаммы, которые обладают потенциальными пробиотическими свойствами, например, Lactobacillus saerimneri 30a, также продуцируют значительное количество гистамина и других биогенных аминов [12]. В свою очередь, пробиотические штаммы L. rhamnosus LGG и L. rhamnosus Lc705 могут снижать активацию тучных клеток, путем подавления экспрессии генов высокоаффинных IgE- и H₄-гистаминовых рецепторов [27].

M. Schink и соавт. (2018) проанализировали кишечную микробиоту пациентов с непереносимостью гистамина с помощью метода секвенирования 16S рРНК. Авторы не обнаружили превышения содержания гистаминпродуцирующих бактерий. Тем не менее у данной когорты пациентов по сравнению с контрольной группой выявлено преобладание в составе кишечной микробиоты семейства Proteobacteria [28]. Эти данные вызывают интерес, поскольку избыточный рост данного филума связан с дисбиозом кишечника и описан у пациентов с СРК [29]. В другом исследовании с участием испанской когорты пациентов, доля гистаминпродуцирующих бактерий (рода Staphylococcus и Proteus, несколько неидентифицированных родов, принадлежащих к семейству Enterobacteriaceae, и видов Clostridium perfringens и Enterococcus faecalis) у пациентов с симптомами непереносимости гистамина была значительно выше по сравнению с контрольной группой [30]. Важно иметь ввиду, что большее количество гистаминогенных бактерий будет способствовать накоплению высоких уровней гистамина в кишечнике, его последующему всасыванию и возникновению побочных эффектов даже у людей без дефицита DAO. Помимо гистаминпродуцирующих бактерий, у пациентов с непереносимостью гистамина также выявлены другие нарушения состава и разнообразия кишечной микробиоты.

Накопленные данные указывают на то, что изменения в составе микробиоты кишечника играют фундаментальную роль в развитии симптомов СРК [29, 31]. Из этого следует, что пациентов с СРК и непереносимостью гистамина объединяет нарушение качественного и количественного состава кишечной микробиоты.

Разнообразие микробной популяции кишечника является определяющим для адекватного функционирования кишечного барьера. Нормальная метаболическая активность бактерий поддерживает целостность кишечного эпителия. В условиях дисбиоза возрастает доля синтезируемых бактериями токсических метаболитов (аммиака, D-лактата и бактериальных пептидогликанов), что ведет к повышению кишечной проницаемости и усилению бактериальной транслокации. Помимо этого воздействие гистамина, возможно, также приводит к повреждению кишечного барьера и повышению кишечной проницаемости. У лиц с непереносимостью гистамина обнаружена корреляция между концентрациями гистамина и зонулина в образцах кала [28].

Влияние гистамина на формирование висцеральной гиперчувствительности

Накопленные данные указывают на то, что в основе формирования и поддержания висцеральной гиперчувствительности лежит периферическая активация и сенсибилизация чувствительных нервных окончаний кишечной стенки и брыжейки провоспалительными медиаторами, которые высвобождаются в результате дегрануляции тучных клеток [32]. Результаты метаанализа 2018 г. подтверждают увеличение концентрации тучных клеток в биоптатах толстой кишки пациентов с СРК по сравнению с контрольной группой [33]. Кроме того, установлено, что у пациентов с СРК дегрануляция тучных клеток происходит в непосредственной близости к нервным окончаниям (в пределах 5 мкм), что коррелирует с выраженностью абдоминальной боли [34]. В то же время выраженность абдоминальной боли у этих пациентов значительно коррелировала с уровнем гистамина в моче [35]. Помимо этого у 76% пациентов с СРК обнаружены симптомы, характерные для синдрома активации тучных клеток [36].

У стерильных мышей, колонизированных микробиотой пациентов с СРК, увеличивалось количество тучных клеток в слизистой толстой кишки [37]. Медиаторы тучных клеток, инфильтрирующих слизистую оболочку толстой кишки у пациентов с СРК, усиливали возбуждение ноцицептивных висцеральных сенсорных нервных волокон у крыс [38]. Согласно результатам флуорисцентной гибридизации, бактериальные штаммы обнаруживаются в непосредственной близости от скоплений тучных клеток в слизистой толстой кишки у лиц с СРК [37]. Эти данные свидетельствуют о том, что микробиота у пациентов с СРК способна разрушать слой слизистой оболочки толстой кишки, обеспечивая перемещение бактерий в собственную пластинку слизистой оболочки с возможной последующей активацией тучных клеток и высвобождением их медиаторов, в частности гистамина. Показано, что фармакологическая блокада H₄-гистаминового рецептора in vivo уменьшала накопление тучных клеток в толстой кишке и уменьшала висцеральную гиперчувствительность у стерильных мышей, колонизированных фекальной микробиотой пациентов с СРК [26].

Ванилоидные рецепторы играют ключевую роль в формировании висцеральной гиперчувствительности и абдоминальной боли. Данные рецепторы локализуются в плазматической мембране ноцицепторов, на чувствительных нейронах систем блуждающего нерва и симпатических нервных сплетениях кишечника. Активация ванилоидных рецепторов происходит под влиянием разнообразных неспецифических стимулов (изменение pH, температуры, трасмембранного потенциала, ионного дисбаланса) и провоспалительных медиаторов, в результате чего генерируется потенциал действия, который распространяется по нервным волокнам, достигает структур головного мозга и воспринимается как чувство боли [39].

Выявлено, что у пациентов с СРК с преобладанием диареи уровень экспрессии ванилоидных рецепторов TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1) и TRPV4 в слизистой оболочке толстой кишки повышен по сравнению с контрольной группой. Обнаружена также корреляция между плотностью данных рецепторов с выраженностью симптомов СРК [40]. D. Balemans и соавт. (2019 г.) обнаружили возможность гистамина сенсибилизировать TRPV4 посредством активации H₁-гистаминового рецептора у пациентов с СРК [39]. Таким образом, присутствие внутриклеточного и внутрипросветного гистамина может не только вызвать активацию рецепторов ноцицептивных нервных окончаний, но и изменять их чувствительность. Вследствие этого усиливается и поддерживается их активация, что обеспечивает сохранение болевого синдрома при СРК. Напротив, при приеме антагониста гистаминового рецептора H₁, эбастина отмечено уменьшение проявлений висцеральной гиперчувствительности у пациентов с СРК [6, 41].

Выводы

1. Гистамин вызывает плейотропные эффекты в кишечнике человека и способен влиять на висцеральную гиперчувствительность, приводить к повреждению кишечного барьера, повышению проницаемости кишечной стенки и нарушению моторики толстой кишки.

2. Установление точного источника избыточного образования гистамина затруднительно, поскольку уровень гистамина может быть повышен в результате высвобождения тучными клетками кишечника, метаболической активности микробиоты толстой кишки, избыточного поступления с пищей, а также при снижении его деградации ферментом DAO.

3. Дальнейшие исследования, направленные на изучение роли гистамина в развитии и поддержании симптомов синдрома раздраженного кишечника, могут способствовать включению непереносимости гистамина в круг дифференциальной диагностики синдрома раздраженного кишечника и СРК-подобного синдрома. В свою очередь персонифицированный подход к ведению пациентов с синдромом раздраженного кишечника, подразумевающий организацию рационального питания и воздействие на микробиоту кишечника, позволит обеспечить долгосрочное улучшение.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.