Эпидемиология бронхиальной астмы и обструктивного апноэ сна

Распространенность бронхиальной астмы (БА) в мире весьма велика, число больных составляет более 260 млн человек [1]. В некоторых странах БА встречается чаще, чем у 10% населения (Северная Америка, Великобритания) [https://ourworldindata.org/grapher/asthma-prevalence?tab=table]. В Российской Федерации, по данным эпидемиологического исследования GARD, астмой болеет около 6,9% взрослого населения [2]. Согласно исследованиям, проведенным в США, БА встречается у 9% взрослых и наиболее часто у женщин с ожирением (15%) [3]. У пациентов с БА нередко повышен индекс массы тела (ИМТ). Например, по данным Общероссийского регистра пациентов с тяжелой БА, ИМТ повышен как у женщин, так и мужчин и в среднем составляет 29,5 кг/м² и 27,0 кг/м² соответственно [4]. За медицинской помощью обращаются главным образом больные с выраженными симптомами и БА, трудной для контроля. Доля пациентов с тяжелой БА в среднем составляет 3—16% от общего числа больных БА [5, 6].

Распространенность обструктивного апноэ сна (ОАС) также очень высока. Почти полмиллиарда человек во всем мире страдают ОАС средней или тяжелой степени, имеющим клинические проявления и влияющим на течение сопутствующих заболеваний [7]. При этом общее количество пациентов с критериями ОАС (индекс апноэ/гипопноэ за час (ИАГ) более 5 эпизодов дыхательных нарушений) приближается к миллиарду(!) человек. За последние годы в нескольких масштабных эпидемиологических исследованиях получены доказательства прогрессирования заболевания при динамическом наблюдении за пациентами. Наиболее широко цитируемое исследование, Wisconsin Sleep Cohort (Висконсинская когорта сна), показало, что частота умеренной и тяжелой форм болезни (ИАГ больше 15 эпизодов/час) составляет 10%, у мужчин в возрасте 30—70 лет — 13%, у женщин — 6% (95% ДИ, 8—11%). При наблюдении этой группы в течение 20 лет авторы выявили увеличение частоты ОАС до 55% в зависимости от возраста и пола изучаемых групп [8, 9]. Несмотря на то что ОАС возникает у людей с любой массой тела, ведущим фактором риска развития ОАС является ожирение, что доказано в самом крупном исследовании, посвященном изучению факторов риска апноэ [10, 11].

Распространенность обструктивного апноэ сна у больных астмой

Прежде чем описывать распространенность ОАС у больных БА, следует отметить распространенность БА среди пациентов с ОАС. В большой когорте Европейской базы данных по апноэ во сне (ESADA) общая частота диагностированной врачом астмы у пациентов с ОАС составила 5% и была в 2 раза выше у женщин (8%), чем у мужчин (4%) [12], что противоречит обычному гендерному распределению апноэ у больных в общей популяции, но примерно соответствует таковому при БА. При этом распространенность ОАС среди больных БА существенно выше. Научные работы, включая исследования, в которых применялась полисомнография (ПСГ), свидетельствуют, что ОАС у пациентов с БА встречается в 2—3 раза чаще, чем у пациентов без астмы [13—16]. Вероятность наличия ОАС прямо возрастает в зависимости от длительности анамнеза астмы. Например, в одном из исследований показано, что риск возникновения ОАС у больного БА возрастал на 7% каждые 5 лет, и на 18% возрастала вероятность развития ОАС с основными клиническими проявлениями (избыточная дневная сонливость) [17]. ОАС встречается у пациентов с БА разной степени тяжести, при этом у пациентов с плохо контролируемой астмой почти всегда выявляется апноэ [18—20]. При диагностике нарушений дыхания во сне с помощью ПСГ у таких пациентов ОАС диагностируют в 88—95% случаев (!) [19, 20].

Кратко о фенотипах астмы и сопутствующих заболеваниях в рекомендациях

Среди пациентов с БА выделяют определенные фенотипы, в первую очередь классифицируемые по типу воспаления, лежащего в основе патогенеза заболевания. Основной тип воспаления при БА — эозинофильный (до 80%; аллергический фенотип), и основу патогенетической терапии заболевания составляют ингаляционные глюкокортикостероиды. В остальных случаях (при неаллергической БА, астме у больных с ожирением, других фенотипах) тип воспаления может быть нейтрофильным, эозинофильным, смешанным и малогранулоцитарным, он и обусловливает ответ на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами, который при таких фенотипах астмы может быть хуже. Кроме того, при эозинофильном воспалении выделяют специфический T2-эндотип, при котором астма иногда остается неконтролируемой, несмотря на терапию 4—5-й ступени, и требуется дополнительное назначение генно-инженерной биологической терапии [5, 21]. В целом в рекомендациях выделяют следующие основные фенотипы БА: аллергическая, неаллергическая, БА с поздним дебютом, БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей и БА у больных с ожирением.

Дополнительно пациентов классифицируют на такие клинические фенотипы, как трудная для контроля БА, тяжелая БА, астма у больного с хронической обструктивной болезнью легких (или синдром перекреста — Asthma-COPD-overlap), астма у пациента с респираторной патологией, индуцируемой ацетилсалициловой кислотой/нестероидными противовоспалительными препаратами (АСК/НПВП; устаревшее название — «аспириновая» астма), астма физического усилия [5, 21].

В рекомендациях отдельно рассматривается мультиморбидность пациентов с БА. Этот аспект важен не только с точки зрения диагностики сопутствующих заболеваний и их лечения, но и в связи с тем, что они могут влиять на течение БА, выраженность и контроль симптомов. Сопутствующим заболеваниям в российских и международных рекомендациях посвящены специальные разделы, в которых отмечены и особенности ведения пациентов. К таким болезням относят ожирение, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), тревогу и депрессию, пищевую аллергию и анафилаксию, ринит, синусит и назальные полипы. Кроме того, уделено внимание определенным группам пациентов: подросткам, пожилым лицам, беременным, женщинам с перименструальной БА, спортсменам. Рассмотрены аспекты респираторного заболевания, индуцированного АСК/НПВП, профессиональной астмы, аллергического бронхолегочного аспергиллеза и бронхоконстрикции, связанной с физическим усилием. Апноэ сна в этом обширном и весьма важном перечне, по сути, фенотипов БА, отдельно не рассматривается, однако многократно упоминается в документе GINA (Global Initiative for Asthma) в ряду сопутствующих заболеваний, вносящих вклад в респираторные симптомы, обострения, плохое качество жизни и являющихся предметом внимания у пациентов любого возраста, включая дифференциальную диагностику между трудно контролируемой и тяжелой БА. ОАС обсуждается у пациентов с сочетанием БА и ожирением [5].

В российских клинических рекомендациях ОАС как «специфическое» заболевание у пациентов с БА тоже пока не рассматривается [21]. Однако определение фенотипа и сопутствующих заболеваний, способных влиять не течение БА, является обязательной стратегией ведения пациента, особенно с трудно контролируемой астмой, для выработки наиболее эффективных комплексных подходов к лечению [5, 21]. Поэтому, на наш взгляд, интегральная оценка фенотипа БА, учитывающая не только тип воспаления, но и все сопутствующие заболевания, а также другие характеристики пациента, позволяет и расширить понимание клинических фенотипов БА, и попытаться реализовать в более полной мере возможности персонифицированного подхода к ведению больных. Одним из таких клинических фенотипов может рассматриваться сочетание «астма и ОАС», особенно при наличии ОАС тяжелой степени.

Характеристика возможных патогенетических взаимосвязей астмы и обструктивного апноэ сна. Влияние астмы на общие характеристики сна

Современный взгляд на проблему позволяет предположить, что между БА и ОАС существует двунаправленная связь, опосредованная общими факторами риска, к которым относятся воспаление, ожирение, ринит и ГЭРБ [22, 23]. Ожирение является основным фактором риска развития ОАС [10] и значимым фактором риска развития астмы [22]. Потенциальные биомаркеры патологических процессов, высвобождаемые жировой тканью (лептин, адипокин), идентифицированы как при ОАС [24, 25], так и при астме [26].

Воспаление верхних и нижних дыхательных путей, обнаруживаемое при ОАС и БА, может ухудшать течение обоих заболеваний. Однако экспериментальные исследования на биологических моделях показали, что прерывистая гипоксия активировала Т-хелперный путь и уменьшала количество эозинофилов в дыхательных путях, что свидетельствует о специфическом влиянии ОАС на воспаление, типичное для аллергического фенотипа астмы [27]. Воздействие прерывистой гипоксии в эксперименте снижало высвобождение медиаторов, таких как интерлейкин (IL)-5 и IL-13, в жидкости бронхиального альвеолярного лаважа, и бронхиальную реактивность [28].

В то же время ОАС может вызывать ремоделирование дыхательных путей, увеличивая плотность коллагена и деградацию матрикса, усугубляя ограничение воздушного потока [27, 29].

При неаллергической астме патогенетическая взаимосвязь может быть иной, о чем свидетельствует ассоциация астмы и ОАС у женщин с ожирением. Высказано предположение, что нейтрофильное воспаление дыхательных путей, обнаруживаемое у пациентов с астмой и ожирением может быть связано с сосуществованием ОАС [30]. Эта гипотеза до настоящего времени не подтверждена в клинических исследованиях, тем не менее она имеет право на существование, поскольку, как показано выше, астма и ОАС часто встречаются у женщин с ожирением [12, 31], и это сочетание является клиническим фенотипом, представляющим большой научный и практический интерес.

У пациентов с сочетанием БА и ОАС обнаружены меньшие размеры верхних дыхательных путей (типичная локализация обструкции при апноэ) по сравнению с пациентами контрольной группы или пациентами с одним из этих заболеваний [32]. Однако у пациентов с неконтролируемой астмой надгортанное сопротивление, характеризующее обструкцию, не увеличивалось во время сна [33], что может свидетельствовать об отсутствии прямого влияния БА на коллапс верхних дыхательных путей.

Ростральный сдвиг жидкости является еще одним механизмом, влияющим на проходимость дыхательных путей при ОАС [34]. Он может влиять на размер дыхательных путей у больных астмой в положении лежа на спине [35], возможно, способствуя развитию симптомов БА во сне. В ретроспективных исследованиях пациентов с БА и ОАС более быстрое снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) [36] и количество тяжелых обострений [37] положительно коррелировали со степенью тяжести ОАС (значением ИАГ). Механизм таких взаимодействий на настоящий момент не ясен.

БА тесно ассоциирована с нарушениями процесса сна: с уменьшением общего времени сна, со снижением его качества, что подтверждено субъективно пациентами и объективизировано при ПСГ [38].

Исследования показали, что субъективные данные о плохом качестве сна могут часто регистрироваться при астме независимо от наличия апноэ сна [18]. Больные с неконтролируемым течением астмы испытывают более тяжелые нарушения сна. Стандартизированные вопросники для оценки контроля над астмой у взрослых, такие как ACT (Asthma Control Test) и ACQ (Asthma Control Questionnaire), неизменно демонстрируют значительную корреляцию с субъективным качеством сна, обычно оцениваемым по Питтсбургскому вопроснику качества сна (PSQI) [18, 39], симптомами пробуждения и бессонницы [38]. Причинно-следственная связь между контролем астмы и качеством сна подтверждается значениями PSQI при улучшении контроля БА по данным ACQ [18]. Частое возникновение избыточной дневной сонливости также наблюдалось во многих исследованиях с участием пациентов с астмой без оценки ОАС [40, 41].

Данные, полученные с помощью инструментальных записей, подтвердили связь БА с нарушениями сна. Актиграфические записи у взрослых больных показали более продолжительный латентный период сна и большее количество ночных пробуждений пропорционально баллам ACQ у пациентов с неконтролируемой астмой [40]. Большинство исследований с ПСГ-записью подтвердили уменьшение продолжительности сна у детей и подростков с астмой (425,9±5,4 и 441,8±5,4 мин соответственно, p<0,05) [42].

Таким образом, у пациентов с БА встречаются нарушения сна разной природы, как связанные с апноэ, так и опосредованные самой астмой.

Подходы к лечению обструктивного апноэ сна у больных бронхиальной астмой и результаты вмешательств

Методом выбора лечения ОАС средней и тяжелой формы является использование неинвазивной вентиляционной поддержки во сне (PAP-терапия или другие виды неинвазивной вентиляции). Этот метод зарекомендовал себя как наиболее эффективный, позволяющий контролировать ночные симптомы нарушений дыхания и приводящий к полной ремиссии апноэ. Остальные методы лечения ОАС (модификация образа жизни, хирургические вмешательства, стоматологические пособия — ротовые аппликаторы) в применении к больным с БА не изучались.

Имеется мало данных о влиянии лечения астмы на ОАС, вместе с тем существует мнение, что ночные симптомы апноэ редуцируются по мере снижения выраженности воспаления в дыхательных путях. Снижение активности воспаления происходит и при лечении ОАС. Обоснованием такой гипотезы является использование положительного давления в дыхательных путях (CPAP-терапии) с целью механического устранения констрикции бронхов за счет ослабления миозин-актиновых взаимодействий в их гладких мышцах. Исследования показали снижение резистентности бронхов у экспериментальных животных с аллергической астмой при применении CPAP [43].

На основе этой гипотезы сформулирована и изучена в клинических исследованиях роль CPAP-терапии у пациентов с БА без ОАС. Результаты влияния такого вмешательства на БА у пациентов с ее разными формами оказались недостоверными. Сообщалось об ухудшении качества сна у пациентов с БА при применении терапии CPAP [44], отсутствии закономерного урежения частоты сердечных сокращений в ночное время у большинства обследованных пациентов [45], отсутствии изменений ОФВ₁ и уровня маркеров воспаления [46].

Эффекты лечения неинвазивной вентиляционной поддержки у пациентов с сочетанием ОАС и БА проанализированы в систематическом обзоре проспективных исследований (рандомизированные контролируемые исследования в этой области отсутствуют) [47]. Результаты, полученные через 6 мес наблюдения, свидетельствуют об улучшении качества жизни, особенно у пациентов с БА средней и тяжелой степени или тяжелой формой ОАС. Однако значительные изменения спирометрических показателей не зарегистрированы, и неясно, было ли улучшение качества жизни вторичным по отношению к изменениям симптомов БА или ОАС. В двух систематических обзорах [48, 49] показано положительное влияние аденотонзиллэктомии у детей на контроль и симптомы БА при ОАС.

В настоящее время доказательств того, что CPAP-терапия или иной вид вентиляционной поддержки сами по себе улучшают течение БА без ОАС, нет, о чем свидетельствуют отрицательные результаты исследований применения CPAP-терапии у пациентов с БА [50]. Купирование интермиттирующей гипоксии при лечении CPAP может ограничивать ремоделирование бронхов, но таких данных у больных БА получено недостаточно. В то время как снижение веса, продемонстрированное в систематическом обзоре (от 1,8 до 14,5% потери веса у взрослых), оказывает положительное влияние как на течение БА [51], так и на степень тяжести ОАС [52]. Поэтому контроль за массой тела представляется важной стратегией в ведении больных с БА, ОАС и их сочетанием.

Таким образом, лечение ОАС, по-видимому, оказывает положительное влияние на течение БА в вопросах качества жизни (особенно у пациентов с БА средней и тяжелой степени), в то время как влияние лечения астмы на ОАС менее ясно и не доказано. CPAP-терапия не эффективна при лечении пациентов с астмой без сопутствующего ОАС.

Предложения о подходах к ранней диагностике обструктивного апноэ сна у больных бронхиальной астмой

Анализ представленных и других данных свидетельствует о важности выявления ОАС у больных БА, особенно в случаях астмы тяжелого течения или трудной для контроля астмы. Диагностика нарушений дыхания во сне в настоящее время представлена двумя базовыми методами. Полисомнография — это золотой стандарт диагностики для оценки количества и структуры сна, нарушений дыхания, газообмена, движений и других функций во время сна. Однако метод трудозатратен, требует специального помещения, аппаратуры и персонала. В России нет четких правовых норм его использования. Широкое распространение в клинической практике получил альтернативный ПСГ метод кардиореспираторного (респираторного) мониторирования сна. Его целью является выявление нарушений дыхания во сне и нарушений газообмена. В отличие от ПСГ не измеряются показатели, дающие представление о глубине и фазах сна, нет данных о движениях тела во сне и других полисомнографических показателях [53].

В литературе нет информации о предпочтении того или иного метода для диагностики нарушений дыхания во сне у больных с БА. Учитывая специфику данного фенотипа и особенности диагностики нарушений дыхания в Российской Федерации, предпочтительнее использовать кардиореспираторное (респираторное) мониторирование сна, особенно при сочетании ожирения и БА [22]. При отсутствии какой-либо диагностической аппаратуры также возможно применение скрининговых методов диагностики ОАС у больных с трудноконтролируемой и тяжелой БА (например, Берлинского опросника) [54].

Профилактика

Известно, что факторами риска развития ОАС являются мужской пол, возраст (преимущественно пожилой) и ожирение [55]. Ожирение остается одним из немногих факторов риска, который можно модифицировать. Показано, что уменьшение массы тела на 10% снижало степень тяжести апноэ на 26% [16]. Однако данных о профилактике ожирения у больных с сочетанием БА и ОАС нет.

Заключение

Обструктивное апноэ сна часто встречается у больных бронхиальной астмой особенно при ее тяжелом течении. Диагностика обструктивного апноэ сна у больного астмой представляется важной, так как это нарушение дыхания ассоциировано с ремоделированием бронхиального дерева, более выраженным ухудшением качества жизни и другими прогностически значимыми заболеваниями (прежде всего, сердечно-сосудистыми). Лечение обструктивного апноэ сна тяжелой степени приносит пользу пациентам с бронхиальной астмой, что необходимо отражать в национальных рекомендациях.

Можно ли выделять такой клинический фенотип как «астма и ОАС»? Или ОАС является закономерным проявлением тяжелой астмы? К сожалению, в настоящее время ответов на эти вопросы нет. В Российской Федерации отсутствуют популяционные данные о распространенности и характеристиках обструктивного апноэ сна у больных бронхиальной астмой.

Необходимы крупные отечественные работы по изучению этой проблемы, включая длительные наблюдательные исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.