Введение
В настоящее время из множества известных химических веществ, способных оказывать негативное воздействие на репродуктивную систему, только у 5—7% изучены механизмы репротоксического действия. Однако отсутствие достоверной информации об остальных веществах не означает их биологической инертности.
Среди факторов профессионального риска для репродуктивного здоровья мужчин, работающих на предприятиях химической отрасли, ведущее значение имеют химические вещества, содержащиеся в воздухе рабочей зоны. Химический фактор представлен сложными пылегазовыми микстами. Концентрация их на производстве в большинстве случаев превышает средние суточные показатели предельно допустимых концентраций (ПДКс.с.) за рабочую смену. Воздействие химического производственного фактора ассоциировано с физическими факторами, включающими шум, общую вибрацию, нагревающий и охлаждающий микроклимат, а также с тяжестью и напряженностью труда. Значимый вклад в нарушение репродуктивного здоровья вносит работа по сменному графику с ночными сменами [1—5]. Доказано, что продолжительная экспозиция вредных производственных факторов малой интенсивности приводит к дезадаптации организма и проявляется снижением иммунорезистентности, ухудшением детоксикационной функции, вегетативными нарушениями, гормональными расстройствами, увеличивая у работников частоту нарушений эректильной функции [6—8].
Профилактика и своевременное выявление нарушений репродуктивного здоровья — одна из основных позиций Концепции демографической политики Российской Федерации на период до 2025 г.1 [9, 10]. В современных социально-экономических условиях, несмотря на увеличение пенсионного возраста, наблюдается выраженное демографическое постарение населения и сокращение сегмента лиц трудоспособного возраста [11, 12]. Высокая значимость репродуктивного здоровья для здоровья нации в целом требует изучения особенностей эндокринных и иммунных механизмов регуляции репродуктивной функции у мужчин, экспонированных химическими производственными репротоксикантами.
Цель исследования — изучить роль вредных производственных факторов в развитии репродуктивных нарушений у мужчин, работающих на химическом производстве.
Материал и методы
Сотрудниками ФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» были обследованы 72 работника химического предприятия.
Группу наблюдения составили 49 мужчин (средний возраст 37,5±1,9 года, средний стаж 8,1±2,1 года), которые были подвержены сочетанному воздействию производственных факторов (химический, физический). Группа сравнения включала 23 инженерно-технических работника администрации предприятия (средний возраст 37,4±1,5 года, средний стаж 10,9±2,3 года), не подвергавшихся воздействию вредных факторов производства. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и стажу (p<0,05).
Условия труда проанализированы по результатам специальной оценки условий труда (СОУТ). На рабочих местах сотрудниками центра были выполнены производственный контроль и натурные исследования.
По результатам раздаточного анкетирования (репродуктивный анамнез, микросоциум, образ жизни, поведенческие факторы); расчета международного индекса эректильной функции (МИЭФ) оценивали медико-социологические факторы риска развития мужских репродуктивных нарушений.
Клиническое обследование включало стандартный осмотр уролога, эндокринолога, профпатолога. Состояние здоровья работников оценивали по итогам опроса, анкетирования, обследования и данных катамнеза из первичной медицинской документации.
Лабораторные исследования (гематологические, биохимические, иммунологические тесты, определение онкомаркеров, микродерный тест, молекулярно-генетическое тестирование) выполнены на автоматических анализаторах.
Сфигмоманометрию проводили с применением диагностической системы Vasera VS-1500, определяли CAVI (сердечно-лодыжечный сосудистый индекс) и ABI (лодыжечно-плечевой индекс). Для ультразвукового исследования щитовидной железы (ЩЖ), оценки вазомоторной функции эндотелия плечевой артерии использовали ультразвуковой сканер экспертного класса Toshiba VIAMO (Япония). Тест на эндотелий-зависимую вазодилатацию осуществляли по модифицированной методике D. Celermajer и соавт. (1992).
Статистический анализ полученных результатов проводили с применением программы Statistica 6.0, программного модуля, выполненного в виде макроса MS Excel. Математическую обработку осуществляли с помощью традиционных методов вариационной статистики. Использовали критерий согласия Пирсона для простой гипотезы (χ2). За максимально приемлемую вероятность ошибки первого рода (p) принимали величину уровня статистической значимости равной или менее 0,05 (p≤0,05). Для оценки силы взаимосвязи между номинальными переменными использовали коэффициент корреляции Спирмена (r), критерий Крамера (V). Расчет отношения шансов (ОШ), относительного риска (ОР) и этиологической доли ответов, обусловленных воздействием фактора профессионального риска (EF), применяли для определения связи условий труда с состоянием здоровья работников (достоверность при 95% доверительном интервале (ДИ) равном или превышающем единицу).
Результаты
На рабочих местах, по данным СОУТ, уровень производственного шума (83—102 дБА) соответствовал классу условий труда 3.1—3.3 и превышал предельно допустимый уровень (80 дБА) на 3—22 дБ. Класс условий труда по химическому фактору относился к классу 3.1. Выявлено превышение концентрации оксида углерода на 6,0 мг/м3 (при ПДКс.с. 20 мг/м3), а азота оксида в сочетании с углеродом оксида — на 0,34 мг/м3 (ПДКс.с. 1,0 мг/м3). В воздухе рабочей зоны не обнаружено превышения ПДКс.с. концентраций углеводородов алифатических предельных, диоксида серы, формальдегида и бензола (класс условий труда — 2 «допустимый»).
Таким образом, условия труда обследуемых работников группы наблюдения были оценены как вредные и соответствующие классу 3.1 (13,4% рабочих мест), классу 3.2 (63,3%) и классу 3.3 (23,35%) (по руководству Р 2.2.2006—05 «Руководство по гигиенической оценке, факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда»). Воздействие химических веществ на работников этой группы сочеталось с воздействием производственного шума.
Результаты раздаточного анкетирования показали, что только у 7 (14,2%) работников, подвергающихся воздействию химического фактора, в анамнезе при обращении были диагностированы воспалительные заболевания мочеполовой системы (χ2=0,006, точный критерий Фишера (F) 1,00000, p>0,05, r=0,01 — сила связи несущественная). МИЭФ у работников группы наблюдения составил 18,7, в то время как у работников группы сравнения — 21 (табл. 1).
Таблица 1. Анализ эректильной функции у работников химических производств на основании расчета международного индекса эректильной функции (МИЭФ)
| Степень эректильной дисфункции | Группа наблюдения, n=49 | Группа сравнения, n=23 | χ2 | F | ||||
| % | абс. | МИЭФ | % | абс. | МИЭФ | |||
| Легкая | 16,3 | 8 | 18,6 | 13 | 3 | 19,6 | 0,24 | 0,74003 |
| Умеренная | 14,3 | 7 | 11 | 8,7 | 2 | 13,4 | 1,56 | 0,42006 |
| Выраженная | 2,0 | 1 | 10 | 0 | 0 | — | — | — |
Выраженная эректильная дисфункция (МИЭФ 10) была выявлена у работника группы наблюдения в возрасте 49 лет при стаже работы в условиях экспозиции комплекса производственных факторов 19 лет. По данным анкетирования установлено, что 10 (20,4%) работников группы наблюдения и 4 (17,4%) респондента группы сравнения имели бесплодный брак и обращались за медицинской помощью в специализированные учреждения (p>0,05).
В ходе медико-социологического исследования было отмечено, что уровень дохода оказывает существенное влияние на желание иметь больше одного ребенка в семье (72,3% работников в группе наблюдения отметили влияние уровня дохода на желание рождения второго ребенка, 39,1% — в группе сравнения, χ2=7,18, p<0,05, r=0,3 — сила связи средняя), V Cramers=0,32 (p=0,016)).
При изучении образа жизни, включая поведенческие факторы, не было обнаружено статистически значимых различий в отношении табакокурения и употребления спиртного в группах исследования, а также зависимости этих факторов от числа в семье несовершеннолетних детей.
Установлено, что социально-экономические характеристики работников влияют на частоту и вид употребляемых алкогольных напитков — работники с низким образованием отдавали предпочтение крепким напиткам и пиву и употребляли алкоголь чаще, чем работники с высшим образованием: 32,6% (16 мужчин) в группе наблюдения и 13% (3 мужчин) в группе сравнения (χ2=2,87, p>0,05, r=0,3 — сила связи средняя, V Cramers=0,203, p>0,05). При этом 65,3% (47 мужчин) работников не связывали употребление пива с нарушением репродуктивного здоровья.
Среди общей заболеваемости первое место в группе наблюдения занимали болезни нервной системы, МКБ-10: G90.8, G44 (в 36,7% случаев, 18 мужчин в группе наблюдения, при отсутствии таковых в контрольной группе, χ2=10,44, F=0,00069, p<0,05, r=0,5 — сила связи сильная); второе место пришлось на болезни костно-мышечной системы, МКБ-10: М51.3, М53.8, М42.2, М54 (в 32,6% случаев, 16 мужчин в группе наблюдения, в группе сравнения не выявлены, χ2=8,89, F=0,00163, p<0,05, r=0,5 — сила связи сильная); третье место заняли болезни системы кровообращения, МКБ-10: I10—I11, I64 (в 24,4% случаев, 12 мужчин в группе наблюдения, в группе сравнения в 4,3% случаях (1 мужчина), χ2=4,29, F=0,049058, p<0,05, r=0,3 — сила связи средняя; ОШ=9,7, 95% ДИ 1,7—78,8; ОР=7,3, 95% ДИ 1,0—52,3, EF=33), четвертое — болезни эндокринной системы, МКБ-10: E66 (в 16,3% случаев, 8 мужчин в группе наблюдения, 4,3% случаев (1 мужчина) — в группе сравнения, χ2=2,05, F=0,25530, p>0,05, r=0,3 — сила связи средняя).
По результатам клинического анализа крови повышение сегментоядерных нейтрофилов у работников группы наблюдения встречалось в 1,5 раза чаще, чем у работников в группе сравнения (44,6 и 30,4% соответственно, χ2=1,30, p>0,05, F=0,30558, p>0,05, r=0,1 — сила связи слабая), повышение лимфоцитов — практически в 2 раза чаще (48,9% случаев против 21,7% в группе сравнения, χ2=4,75, p<0,05, F=0,03855, p<0,05, r=0,3 — сила связи средняя), моноцитов — в 1,8 раза чаще (53,2% случаев против 30,4% в группе сравнения, χ2=3,22, p>0,05, F=0,08162, p>0,05, r=0,3 — сила связи средняя), с увеличением среднего значения показателей.
Нарушение функциональной активности эндотелия сосудистой стенки выявлено в 32,6% случаев (16 работников) в группе наблюдения и в 17,4% (4 работника) — в группе сравнения (χ2=1,647, F=0,25892, p>0,05, r=0,1 — сила связи слабая; ОШ=2,3, 95% ДИ 0,7—7,9; ОР=1,8, 95% ДИ 0,7—4,9, EF=57,8). Установлено двукратное повышение показателей гомоцистеина в крови у работников группы наблюдения (16,2±4,7 мкмоль/дм3) по сравнению с аналогичным показателем контрольной группы (7,8±2,5 мкмоль/дм3; p<0,05).
Показатели, характеризующие состояние углеводного и липидного обмена работников групп исследования, представлены в табл. 2.
Таблица 2. Оценка биохимических показателей у работников групп исследования
| Показатель | Группа наблюдения | Группа сравнения | p |
| Глюкоза, ммоль/дм3 | 5,90±0,42 | 5,33±0,23 | <0,05 |
| Холестерин общий, ммоль/дм3 | 5,45±0,55 | 5,07±0,37 | <0,05 |
| Холестерин ЛПНП, ммоль/дм3 | 3,54±0,55 | 3,06±0,32 | <0,05 |
| Индекс атерогенности | 2,37±0,46 | 1,77±0,20 | <0,05 |
Примечание. p — достоверность различий между группами наблюдения и сравнения (p<0,05).
Изменения липидного статуса в виде гиперхолестеринемии и дислипидемии были зарегистрированы у 1/2 работников, подвергающихся сочетанному воздействию химического и физического фактора (в 55,1%; 27 мужчин); практически у 1/3 работников зарегистрирована гипергликемия (в 30,6% случаев; 15 мужчин).
Из показателей системы клеточного и гуморального иммунитета у 44,8% (22) работников группы наблюдения зарегистрирована фагоцитарная активность иммунного ответа (в группе сравнения у 17,4% (4 мужчин), χ2=4,55, p<0,05, r=0,3 — сила связи средняя). Обращало на себя внимание снижение абсолютного содержания CD95+ у работников группы наблюдения (0,63±0,5∙109/дм3 и 0,97±0,3∙109/дм3 соответственно; p<0,05) и CD25+ (0,098±0,05∙109/дм3 и 0,138±0,02∙109/дм3 соответственно) и относительного содержания CD4+ (27,4±4,1 и 29,2±2,7% соответственно); у 83,6% (41 мужчина) работников группы наблюдения была выявлена гиперпродукция IgA до 2,4±0,2 г/дм3 (в группе сравнения 1,8±0,1 г/дм3, χ2=16,56, F=0,00013, p<0,05, r=0,6 — сила связи сильная).
При воздействии вредных производственных факторов отмечалось снижение антиоксидантной защиты у работников. Так, содержание гидроперикиси липидов в группе наблюдения составило 339,61±52,63 мкмоль/дм3 (в группе сравнения 242,82±50,58 мкмоль/дм3; p<0,05), антиоксидантной активности — 32,86±2,0% (в группе сравнения — 91±1,3% соответственно; p<0,05), малонового диальдегида — 3,394±0,2 мкмоль/дм3 (в группе сравнения 2,64±0,2 мкмоль/дм3; p<0,05).
Оценка показателей гормональной регуляции представлена в табл. 3.
Таблица 3. Оценка гормонального статуса работников групп исследования
| Показатель | Группа наблюдения | Группа сравнения | p |
| Гормон, связывающий половые гормоны, нмоль/дм3 | 39,79±8,08 | 24,02±5,36 | <0,05 |
| Дегидроэпиандростерон-сульфат, мкг/см3 | 2,97±0,56 | 1,65±0,23 | <0,05 |
| Тестостерон, нмоль/дм3 | 5,45±0,62 | 7,03±1,25 | <0,05 |
| 17-ОН-прогестерона, нг/см3 | 1,29±0,21 | 1,81±0,29 | <0,05 |
| Кортизол, нмоль/см3 | 486,487±64,71 | 255,548±34,05 | <0,05 |
Примечание. p — достоверность различий между группами наблюдения и сравнения (p<0,05).
Изменение гормонального статуса отмечалось у 12,2% (6 случаев) работников группы наблюдения: снижение гормона, связывающего половые гормоны, ДГЭА-С, тестостерона, 17-ОН-прогестерона в сыворотке крови относительно аналогичных показателей в группе сравнения. Из гормонов, характеризующих состояние гипофизарно-тиреоидной и гипофизарно-надпочечниковой системы достоверно зарегистрировано только повышение уровня кортизола.
Оценка мутагенного эффекта выявила увеличение содержания поврежденных клеток с кариолизисом у обследуемых работников, подвергающихся сочетанному воздействию химического и физического фактора (178,05±10,61 в группе наблюдения и 126,30±15,15 в группе сравнения; p<0,005).
Генетический анализ позволил определить основные полиморфные гены с патологическими аллелями в группе наблюдения (табл. 4).
Таблица 4. Измененные аллели генов у работников, подвергающихся воздействию вредных производственных факторов
| Ген | Аллель | Значение |
| TNF | A | 23 |
| Цитохром CYP1A1 | A | 8 |
| Рецептора запуска процедуры апоптоза FAS | A | 27 |
| Рецептор серотонина HTR2A | G | 84 |
| Метилентетрагидрофолатредуктаза MTHFR | A | 31 |
Кроме того, установлено достоверное снижение значений фактора некроза опухоли (TNF) у работников группы наблюдения (0,491±0,25 пг/см3 против 0,884±0,142 пг/см3 в группе сравнения; p<0,05)
При проведении ультразвуковых исследований щитовидной железы и эндотелиальной функции плечевой артерий значимых изменений у обследуемых обеих групп выявлено не было.
Обсуждение
На состояние здоровья, в том числе репродуктивного, оказывают влияние как производственные, так и непроизводственные факторы [9, 13]. Согласно проведенным исследованиям, на показатель рождаемости отрицательно влияют: низкий денежный доход, отсутствие нормальных жилищных условий, современная структура семьи (ориентация на малодетность, увеличение числа неполных семей), тяжесть труда, условия труда, не отвечающие санитарно-гигиеническим нормам, низкий уровень репродуктивного здоровья, высокое число прерываний беременности у женщин (абортов)2. Показано, что регулярное употребление пива способствует формированию метаболического синдрома, ожирению, развитию атеросклероза, дисбалансу половых гормонов и эректильной дисфункции (изменения МИЭФ, ожирение и гормональные нарушения чаще встречались у работников в группе наблюдения).
Химические производства относятся к объектам повышенной опасности и подлежат специальному государственному регулированию, предусмотренному законодательством об охране труда, промышленной безопасности и охране окружающей природной среды3. Воздействие вредных производственных факторов на репродуктивную функцию работников может проявляться воспалительными заболеваниями репродуктивных органов, патологией беременности и родов, нарушениями развития и здоровья новорожденных, а также отдаленными последствиями. Воспалительные заболевания органов мочеполовой системы — одна из наиболее актуальных проблем [14—16]. При этом отмечается низкая обращаемость за медицинской помощью. Анкетирование показало, что только каждый 5-й мужчина обращается за медицинской помощью к специалисту.
Влияние химических репротоксикантов проявляется изменениями функции эндокринной системы и, как следствие, связанной с ней мужской репродуктивной системы. Нарушения репродуктивного здоровья, формирующиеся при воздействии производственных факторов на химических производствах, характеризуются специфическими или неспецифическими повреждениями [17, 18]. В настоящем исследовании установлено, что у работников, находящихся в контакте с химическими веществами, заболевания системы кровообращения развиваются в 5,6 раза чаще, а ожирение и метаболический синдром в 3,8 раза чаще, чем у работников без воздействия химического фактора.
Известно, что длительная экспозиция химических веществ в сочетании с физическими факторами (шум, тяжесть труда) нарушает адаптационные возможности организма при воздействии неблагоприятных условий среды, изменяет механизмы нейроэндокринной регуляции репродуктивной функции мужчин [19, 20]. Результаты исследования показали, что у 36,7% работников, подвергающихся воздействию химического фактора, наблюдается синдром вегетативной дисфункции. При оценке данных клинического анализа крови признаки нарушения иммунной системы у данной когорты работников встречались практически в 2 раза чаще. Выявленные изменения иммунного статуса у 87,2% работников группы наблюдения и у 43,5% работников группы сравнения (ОШ=8,8, 95% ДИ 2,7—29,2; ОР=2,0, 95% ДИ 1,2—3,2, EF=58,8) доказывают, что в формирование нарушений репродуктивной функции у работников в условиях экспозиции химических веществ вносят вклад активация системы неспецифической клеточной сенсибилизации (повышение уровня моноцитов, повышение уровня лимфоцитов), активация воспалительных процессов (повышение уровня сегментоядерных нейтрофилов крови), повышение иммунной реактогенности (высокая активность фагоцитарного звена, гуморального звена иммунитета за счет преимущественной гиперпродукции IgA, изменение показателей иммунограммы (снижение CD95+ CD25+, CD4+), а также активация окислительных процессов (повышение малонового альдегида плазмы крови), снижение антиоксидатной защиты организма и изменения гормонального статуса.
Согласно результатам проведенного исследования, нарушения репродуктивной функции формируются у работников химических производств на фоне иммунных изменений, дисгормоноза и полиморфизма генов детоксикации и репродукции.
Длительное воздействие вредных производственных факторов и образа жизни способствует нарушению нейрогуморальной регуляции, что может негативно влиять на эректильную функцию и сперматогенез (в группе наблюдения МИЭФ 18,7).
Заключение
Условия труда на химическом производстве являются вредными и повышают риск нарушения здоровья у мужчин, в том числе репродуктивного.
Экспозиция комплекса производственных факторов (химических, физических) способствует развитию эректильной дисфункции и увеличивает риск нарушения процессов сперматогенеза.
Начальные изменения репродуктивной функции характеризуются гормональными и иммунными нарушениями на фоне полиморфизма генов детоксикации и репродукции.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — А.А. Воробьева, О.Ю. Устинова, Е.М. Власова; сбор и обработка материала — Е.М. Власова, А.А. Воробьева, И.В. Лешкова, О.Ю. Горбушина; статистическая обработка данных — А.А. Воробьева, Е.М. Власова; написание текста — А.А. Воробьева И.В. Лешкова, О.Ю. Горбушина; редактирование — Е.М. Власова, О.Ю. Устинова.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1Указ президента Российской Федерации от 09.10.07 №1351 «Об утверждении Концепции демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года».
2Указ Президента Российской Федерации от 9 октября 2007 г. №1351 «Об утверждении Концепции демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года».
3Федеральный закон от 28.12.13 №426-ФЗ «О специальной оценке условий труда», «Конституция Российской Федерации» (принята всенародным голосованием 12.12.1993) (с учетом поправок, внесенных Законами РФ о поправках к Конституции РФ от 30.12.08 №6-ФКЗ, от 30.12.08 №7-ФКЗ, от 05.02.14 №2-ФКЗ, от 21.07.14 №11-ФКЗ).