Введение

В статье рассмотрена история одного препарата — гидроксихлорохина (ГХХ) — в контексте пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19 (аббревиатура от англ. COronaVIrus Disease 2019).

Статья состоит из трех основных блоков: 1) начало пандемии и первые исследования ГХХ при COVID-19; 2) применение ГХХ для лечения COVID-19; 3) применение ГХХ для профилактики COVID-19. В каждой из частей статьи подробно разбирается существующая на сегодня информация (рис. 1 на цв. вклейке).

Рис. 1. Основные события пандемии COVID-19, связанные с ГХХ.

Для написания статьи были использованы ресурсы PubMed с запросом («hydroxychloroquine» AND («COVID-19» OR «coronavirus»)), medRxiv.org, clinicaltrials.gov, Medscape, сайт Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

ГХХ — противомалярийный препарат, оказывающий умеренное иммуносупрессивное, специфическое и неспецифическое противовоспалительное действие при аутоиммунных заболеваниях. Впервые препарат был синтезирован в 1940-х годах [1]. Именно с этого периода времени начинается история этого препарата (рис. 2 на цв. вклейке). В 1955 г. было показано, что ГХХ эффективен как при системной волчанке, так и при ревматоидном артрите [2]. В 1956 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение ГХХ для лечения системной красной волчанки и ревматоидного артрита [3].

Рис. 2. Количество публикаций с 1946 г. по 18 июня 2020 г. по запросу «гидроксихлорохин» по данным PubMed.

Рассматривая историю ГХХ, нельзя не упомянуть хлорохин (ХХ), который был его предшественником. Первые работы, связанные с возможным противовирусным эффектом ХХ, появились еще в 1960-х годах [4, 5]. Противовирусный эффект обоих препаратов был показан в in vitro исследованиях для десятках вирусов, в том числе ВИЧ-1, SARS и вирус гриппа [6]. В 1990-х началось изучение ХХ и ГХХ как возможных противовирусных лечебных средств при ВИЧ-1 [7]. В 2003 и 2006 г. в журнале Lancet были опубликованы два крупных обзора, посвященных противовирусному эффекту ХХ и ГХХ [8, 9].

В упомянутом ранее и последующих исследованиях были перечислены несколько механизмов противовирусного эффекта ГХХ [10]:

1) ингибирование биосинтеза сиаловых кислот, которые используются вирусами в качестве рецепторов;

2) способность препятствовать гликозилированию ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2);

3) возможность повышать pH в клеточных эндосомах, предотвращая тем самым слияние мембран и образование аутофагосом, — этот процесс известен как «ловушка для лизосом» (lysosomal trapping);

4) препятствие активации киназы клеточного митоген-активированного белка (МАР), что может привести к ингибированию репликации вируса.

Кроме того, ГХХ обладает иммуномодулирующим действием, препятствуя высвобождение провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИФН-α, ИФН-β, ИФН-ɣ)[10].

В контексте настоящей статьи особое внимание следует обратить на применение ГХХ и ХХ во время эпидемий тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС, англ. SARS) (2003) и ближневосточного респираторного синдрома (англ. Middle East respiratory syndrome — MERS) (2012) из семейства Coronavirinae. ГХХ и ХХ продемонстрировали противовирусный эффект в исследованиях in vitro и были рекомендованы как потенциальные препараты для лечения этих инфекций [11—14].

Таким образом, еще до пандемии новой коронавирусной инфекции в декабре 2019 г. противовирусный эффект ХХ и его аналога ГХХ был известен и широко изучался в научной среде.

Начало пандемии COVID-19

Декабрь 2019 г. Филогенетические исследования показали, что вирус SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) эволюционировал в ноябре 2019 г. [15]. Первые случаи новой коронавирусной инфекции были зарегистрированы в больнице Хубэй в городе Ухань в Китае в период с 27 по 29 декабря 2019 г. На 31 декабря 2019 г. органами здравоохранения города Ухань была опубликована статистика по 27 случаям пневмонии неизвестной этиологии [16]. В тот же день информация поступила в ВОЗ по официальным каналам [17] (см. рис. 1 на цв. вклейке).

Январь 2020 г. Появились первые данные по секвенированию генома нового коронавируса, получившего название «2019-nCoV». Подтвердились данные о возможности переноса вируса от человека к человеку, были зафиксированы первые случаи новой коронавирусной инфекции за пределами Китая [17]. ВОЗ 30 января признала новый коронавирус чрезвычайной ситуацией международного масштаба [17]. В России 31 января были выявлены первые два случая COVID-19 в Чите и Тюмени (оба пациента — граждане Китая) [18].

Февраль 2020 г. К концу февраля многие страны ограничили поездки в Китай, Южную Корею, Иран, Италию, поскольку эти страны расценивались как регионы с высоким риском распространения инфекции.

В это же время появились первые публикации о возможной эффективности ГХХ и ХХ для лечения COVID-19. В журнале Nature 4 февраля была опубликована статья M. Wang и соавт. [19], в которой были приведены данные о противовирусном эффекте ХХ против SARS-CoV-2 in vitro при EC90=6,90 μM, что достижимо в ткани легкого при дозировке препарата 500 мг.

J. Gao и соавт. [20] 19 февраля опубликовали письмо о результатах набора в клинические исследования более 100 пациентов с COVID-19, получавших хлорохина фосфат. Лечение этим препаратом снижало продолжительность болезни, ускоряло вирусологический клиренс и разрешение пневмонии, по данным компьютерной томографии легких. Авторы на основании результатов исследования рекомендовали препарат для включения в следующую версию Национального руководства по профилактике, диагностике и лечению COVID-19 Китайской Народной Республики. Несмотря на положительные результаты исследования, более подробной информации об исходах заболевания и токсичности препарата не было предоставлено.

Март 2020 г. В начале марта были опубликованы результаты еще двух независимых исследовательских групп, изучающих перспективные препараты для лечения COVID-19 in vitro.

X. Yao и соавт. [21] сравнивали противовирусный эффект ГХХ и ХХ против SARS-CoV-2 in vitro. Авторы обнаружили, что ГХХ более эффективен в подавлении вируса, чем ХХ. В своей статье X. Yao и соавт. рекомендовали применение ГХХ для лечения COVID-19 в дозировке 400 мг 2 раза в день в 1-е сутки, затем — 200 мг 2 раза в день в течение последующих 4 сут.

Аналогичные результаты были получены J. Liu и соавт. [22] из вирусологического института города Ухань (Китай). ГХХ, по результатам исследования, показал высокую эффективность в контроле SARS-CoV-2 in vitro.

По мнению авторов, дозировка в 6—6,5 мг/кг в сутки может создавать необходимую концентрацию в плазме крови в 1,4—1,5 μM. Дополнительным положительным эффектом ГХХ может являться его противовоспалительный эффект.

11 марта ВОЗ объявила пандемию новой коронавирусной инфекции, что незамедлительно привело к реакции стран и ограничению международных передвижений.

Таким образом, планирование и проведение дальнейших исследований по применению ГХХ и других аналогов производных 4-аминохинолина основывалось на применении этих препаратов во время эпидемии SARS и MERS, результатах нескольких исследований in vitro и применения ХХ в рамках исследования с участием 100 пациентов, результаты которого так и не были полностью опубликованы в научных рецензируемых журналах.

Применение ГХХ для лечения COVID-19

Результаты первого пилотного исследования in vivo, включающего 30 пациентов с COVID-19 [23], были опубликованы 6 марта 2020 г. Пациенты основной группы получали ГХХ 400 мг/сут в течение 5 сут. Первичной конечной точкой рандомизированного клинического исследования (РКИ) была конверсия результатов полимеразной цепной реакции (ПЦР; мазок из зева) на 7-е сутки после рандомизации. Авторы не обнаружили значимых различий между группами по всем конечным точкам.

Результаты первого открытого нерандомизированного исследования были опубликованы 20 марта [24]. Исследование включало 42 пациентов (26 пациентов основной группы получали ГХХ, 16 пациентов составили группу контроля). P. Gautret и соавт. использовали ГХХ в дозировке 600 мг/сут в течение 10 сут, при необходимости к лечению добавляли азитромицин. В группе пациентов, принимающих ГХХ, был отмечен более быстрый клиренс SARS-CoV-2 после 6 сут лечения по сравнению с контрольной группой (70 и 12,5% соответственно). Комбинация азитромицина и ГХХ была более эффективна, чем монотерапия ГХХ.

Результаты этого исследования были быстро распространены прессой и социальными сетями, некоторые видные политические деятели рекомендовали ускорить регистрацию препарата для лечения новой коронавирусной инфекции. Несмотря на позитивные результаты, исследование широко критиковалось научным сообществом за небольшую выборку, нескорректированный анализ и плохо описанную методику исследования, кроме того, более 20% участников были удалены из анализа по тем или иным причинам.

Тем не менее положительные результаты данного исследования и исследований in vitro привели к тому, что в США 23 марта FDA выдало разрешение на экстренное использование ГХХ для лечения пациентов с COVID-19 [25]. В России 27 марта была опубликована 4-я версия Временных методических рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), в которых ГХХ рекомендовали для лечения COVID-19 в качестве этиотропной терапии [26].

Группа авторов из Франции под руководством J. Molina 30 марта 2020 г. опубликовали результаты проспективного исследования применения ГХХ у 11 пациентов с COVID-19. ГХХ назначали в дозировке 600 мг в комбинации с азитромицином по схеме 500 мг в 1-е сутки, далее — 250 мг. Авторы не обнаружили противовирусной активности или клинического преимущества применения препарата. У 8 из 10 выживших пациентов на 5—6-е сутки терапии ПЦР-тестирование обнаружило наличие вируса, у 1 пациента наблюдалось увеличение интервала QT [27].

На интернет-портале medRxiv.org 31 марта 2020 г. были опубликованы данные первого завершенного РКИ по изучению ГХХ у пациентов с COVID-19 (город Ухань). В ходе исследования 62 пациента были рандомизированы на 2 группы. Группа лечения получала ГХХ в дозировке 400 мг/сут в течение 5 сут. По данным авторов, применение ГХХ значительно снижало время до клинического выздоровления и ускоряло разрешение пневмонии [28].

Таким образом, к концу марта после публикации нескольких успешных исследований in vitro, в виду условий пандемии ГХХ стал использоваться в клинической практике для лечения новой коронавирусной инфекции несмотря на противоречивые результаты in vivo исследований. По данным нескольких опросов среди медицинских работников из 30 стран, ГХХ расценивался как один из самых эффективных препаратов для лечения новой коронавирусной инфекции [29].

Апрель 2020 г. В связи с тем, что в разных странах и исследованиях дозировка ГХХ отличалась, необходимо было проведение фармакокинетических исследований для выявления оптимального режима дозирования.

В начале апреля практически в одно время появились два исследования на данную тематику.

В первом исследовании (дизайн: проспективное когортное) изучали концентрацию ГХХ в артериальной крови пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в дозировке 600 мг/сут. Авторы не смогли достичь рекомендуемой концентрации в 1—2 мг/л и пришли к выводу, что применение ГХХ по схеме 800 мг в 1-е сутки с последующим применением 400 мг/сут поможет достигнуть необходимой концентрации [30].

Вторая группа авторов описала фармакокинетические модели, однако ни одна из предложенных моделей не позволяла определить оптимальную дозировку ГХХ. Авторы заключили, что на момент публикации недостаточно данных о конкретных механизмах действия ГХХ при COVID-19, в связи с чем необходимо разрабатывать модели, учитывающие коморбидный фон пациентов и возможные отличия в распределении Гхх в ткани легких при COVID-19. Было отмечено, что ввиду возможной кардиотоксичности целесообразно проводить мониторинг ЭКГ для раннего выявления возможных побочных эффектов [31].

Через 3 нед P. Gautret и соавт. [32] предоставили результаты лечения 80 пациентов с COVID-19 легкого течения. Для терапии COVID-19 ГХХ применялся в дозе 600 мг/сут в комбинации с азитромицином 500 мг в 1-е сутки, далее — 250 мг. Конечными точками в данном наблюдательном исследовании были развитие тяжелого течения заболевания, требующее кислородотерапии или перевода в ОРИТ через минимум 3 сут от начала терапии, положительный тест ПЦР на наличие вируса и продолжительность госпитализации в инфекционном отделении. ГХХ в комбинации с азитромицином при лечении на ранней стадии заболевания до наступления необратимых респираторных осложнений продемонстрировал положительную динамику по всем конечным точкам, потенциально снижал распространение заболевания.

В более крупном французском исследовании авторы проанализировали результаты лечения 181 пациента с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 из 4 госпиталей во Франции. Для лечения пациентов ГХХ применялся в дозировке 600 мг. Первичными конечными точками были перевод пациента в ОРИТ или смерть в течение 7 сут от момента включения в исследования. Авторы не нашли подтверждения эффективности терапии ГХХ у пациентов с COVID-19. Было отмечено, что у 9,5% пациентов потребовалась отмена препарата в связи с удлинением интервала QT [33].

Однако 16 апреля было подписано распоряжение Правительства Российской Федерации №1030-р о разрешении использования ГХХ в качестве лечения пациентов с COVID-19 [34].

J. Magagnoli и соавт. [35], ученые из Южной Каролины, провели ретроспективный анализ лечения 368 пациентов, госпитализированных с COVID-19. Авторы оценивали результаты терапии в 3 группах: группа ГХХ — 97 пациентов; группа ГХХ+азитромицин — 113 пациентов; группа без ГХХ — 158 пациентов). Конечными точками в исследовании были смертность, частота перехода на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), смертность от любых причин. В группе ГХХ не выявили достоверных отличий по частоте смерти или переходу на ИВЛ. Смерть от любых причин встречалась достоверно чаще в группе ГХХ. В связи с дизайном исследования и отсутствием данных о причинах смерти в группах, а также упомянутом авторами ограничением (ГХХ+азитромицин чаще назначались пациентам с более тяжелым течением), результаты исследования подверглись широкой критике.

Таким образом, к концу апреля 2020 г. начали накапливаться данные о результатах лечения из нескольких стран, на порядок возрос объем выборки и появились первые сообщения о развитии возможных побочных эффектов (ПЭ).

Май 2020 г. В мае произошли несколько важных событий, которые привели к широкому обсуждению не только в научной среде, но и в средствах массовой информации. Если в апреле 2020 г. появились первые сообщения, связанные с возможным развитием ПЭ при применении ГХХ в качестве терапии COVID-19, то в начале мая были опубликованы несколько исследований, непосредственно оценивающих частоту развития указанных ПЭ.

В когортное исследование из Бостона (США) были включены 90 пациентов с подтвержденным COVID-19, которые получали в качестве терапии ГХХ или ГХХ+азитромицин. Оценивались изменение длительности интервала QT и частота других ПЭ. По результатам исследования применение ГХХ было ассоциировано с удлинением интервала QT, эффект более выражен при одновременном применении ГХХ и азитромицина. У 7 (19%) пациентов в группе монотерапии (ГХХ) наблюдалось удлинение QTc более 500 мс, в группе ГХХ+азитромицин — у 11 (21%) из 53 пациентов [36]. В другой статье авторы описали серию из 40 клинических случаев у пациентов, находящихся на лечении в ОРИТ и получавших лечение ГХХ (200 мг 2 раза в день, 10 сут) с или без азитромицином (250 мг в день, 5 сут). Удлинение интервала QTc было зарегистрировано у 93% пациентов, необходимость отмены терапии возникла у 17,5% пациентов в связи с нарушениями ритма по данным ЭКГ [37].

В мае также стали известны результаты нескольких исследований (Китай) по оценке эффективности ГХХ при COVID-19. Большинство из них показали в целом положительные результаты терапии ГХХ при COVID-19, однако все они были представлены на портале medRxiv без рецензирования и имели при более детальном прочтении множество ограничений и проблем с методологией исследования [38—40].

Группа авторов из города Ухань под руководством B. Yu опубликовали ретроспективный анализ лечения 568 пациентов с тяжелым течением COVID-19, 48 пациентов из 568 получали ГХХ в дополнение к стандартной терапии. Смертность в группе ГХХ составила 18,8% (9/48), а в группе только стандартной терапии — 45,8%. Авторы также отмечали, что уровень IL-6 значительно снижался с 22,2 (8,3—118,9) до 5,2 (3,0—23,4) пг/мл в конце лечения в группе ГХХ, однако такой динамики не было зафиксировано в группе стандартной терапии. Авторы подчеркнули, что в группе ГХХ смертность и уровень провоспалительных цитокинов были значительно ниже, и сделали вывод, что применение ГХХ у критически больных пациентов может быть жизнеспасающей терапией [38].

M. Huang и соавт. [39] провели многоцентровое проспективное обсервационное исследование по применению ХХ. В исследовании сравнивали результаты лечения 197 пациентов, принимающих в качестве терапии ХХ, и 176 пациентов группы контроля (без ХХ). Время конверсии результатов ПЦР-тестов в группе ХХ было короче на 6 сут по сравнению с группой контроля.

W. Tang и соавт. [40] осуществили открытое РКИ, которое включало 150 пациентов из 16 центров, специализирующихся на лечения новой коронавирусной инфекции. По данным авторов, ГХХ ускорял конверсию результатов ПЦР-тестов на SARS-CoV-2. Кроме того, наблюдались более быстрое снижение С-реактивного белка (СРБ) и компенсация лимфопении в группе ГХХ, также в этой группе достоверно чаще выявлялась диарея.

Ряд исследований из Европы (Испания и Франция), включающих 166 и 1061 пациента соответственно, показали безопасность применения препарата, однако разница между группой ГХХ и контролем по выживаемости пациентов не была статистически значимой [41, 42].

В двух исследованиях, проведенных в Нью-Йорке, были получены аналогичные результаты: одно — обсервационное исследование под руководством J. Geleris (включало около 1446 пациентов), второе —ретроспективное когортное под руководством E. Rosenberg (1438 пациентов). Результаты обоих исследований не обнаружили разницы в смертности между группами пациентов, которые принимали или не принимали ГХХ [43, 44].

Теория о том, что цинк усиливает противовирусный эффект ГХХ, не подтвердилась в небольшом исследовании P. Carlucci и соавт. [45]. Добавление сульфата цинка к комбинации ГХХ+азитромицин не повлияло на продолжительность госпитализации и время нахождения на ИВЛ у пациентов с COVID-19.

Еще одно открытое РКИ, проведенное W. Tang и соавт. [46] с участием 150 пациентов с COVID-19, не выявило значительной разницы в скорости выделения вируса и улучшения симптомов на 28-е сутки лечения между группой ГХХ и контрольной группой. Однако более быстрое снижение СРБ и разрешение лимфопении наблюдались в группе ГХХ. У 30% пациентов, применявших ГХХ, развились ПЭ, 2 из которых были серьезными нежелательными реакциями (инфекция верхних дыхательных путей и прогрессирование COVID-19). Следует отметить, что в среднем терапия ГХХ в этом исследовании начиналась на 16,6±10,5 сут после начала заболевания.

В сравнительном наблюдательном исследовании M. Mahévas и соавт. [47] статистически значимой разницы в выживаемости между 2 группами (84 пациентов, получавших ГХХ, и 89 пациентов, не получавших ГХХ) не выявили. Частота развития ПЭ (изменения на ЭКГ) составили 10%.

Ретроспективный анализ 3737 пациентов с COVID-19 (Франция) показал, что применение ГХХ в комбинации с азитромицином было связано со снижением риска перевода в ОРИТ или смерти и более быстрой конверсией результатов ПЦР-теста. Удлинение интервала QTc более 60 мс от изначального наблюдалось у 25 (0,67%) пациентов, что потребовало отмены ГХХ. Случаев развития torsade de pointe или внезапной сердечной смерти не наблюдалось [48].

К концу мая вышли в свет два систематических обзора литературы (метаанализа), посвященные новой инфекции, оба рассматривали результаты имеющихся на данный момент исследований.

J. Chacko и соавт. [49] проанализировали 11 исследований (3 РКИ и 8 наблюдательных исследований). Общее число пациентов в группе ГХХ составило 2354, в контрольной группе — 1952. Общая смертность и скорость клиренса вируса в обеих группах не различались. Частота нежелательных явлений была выше в 4 раза в группе ГХХ.

A. Shamshirian и соавт. [50] в свой метаанализ включили 21 исследование, в которых в общей сложности приняли участие 103 486 пациентов. Результаты метаанализа в сравнительных исследованиях показали отсутствие значительной клинической эффективности (конверсия результатов ПЦР) при применении ГХХ по сравнению с контрольной группой. Приблизительно в 1,5 раза более высокий уровень смертности наблюдался в группе ГХХ и в 2,5 раза — в группе ГХХ+азитромицин. Однако радиологическая картина улучшалась быстрее в группе ГХХ. Частота развития ПЭ (диарея, рвота, нарушения зрения, сыпь, головная боль и другие) была в 4 раза выше в группе ГХХ по сравнению с контрольной группой. Однако следует учитывать, что большинство исследований, включенных в метаанализ, были нерандомизированными, а гетерогенность данных была высокой.

В конце мая научное сообщество сформировало достаточно большой объем информации об эффективности ГХХ при COVID-19, однако качество большинства исследований оставались на достаточно низком уровне. Если исследования из Китая и частично из Франции преимущественно показывали высокую эффективность ГХХ, то данные из США либо не подтверждали гипотезы о пользе препарата, либо наоборот показывали более высокую частоту смертности в группе ГХХ. Особое внимание следует уделить исследованию, проведенному M. Mehra и соавт. [51], и резонансу, вызванному публикацией статьи.

Последствия публикации M. Mehra и соавт. [51] в журнале Lancet. 22 мая в журнале Lancet был опубликован анализ 96 032 историй болезни пациентов с COVID-19. Из них 14 888 пациентов получали производные 4-аминохинолина в комбинации с азитромицином или без него, контрольную группу составили 81 144 пациента. Смертность в группе ГХХ составила 18,8%, в группе ГХХ+макролид — 23,8%, а в контрольной группе — 9,3%. Таким образом, смертность в группе ГХХ была в 2 раза выше, чем в группе контроля [51].

Публикация результатов в одном из самых уважаемых журналов в медицинской среде привела к немедленной реакции со стороны ВОЗ и правительства многих стран, которые запретили использование препарата с лечебной целью. В этот же день ВОЗ приостановила исследование Solidarity [52].

Однако 28 мая более 100 ведущих специалистов в области статистики и клинических исследований написали открытое письмо, в котором просили осуществить независимый аудит результатов исследования [53].

Деятельность аналитической компании Surgisphere, проводившей анализ результатов исследования M. Mehra и соавт., широко обсуждалась в СМИ, в частности, выяснилось, что ни один из специалистов компании не имеет медицинского образования. Позже компания не смогла предоставить исходные данные для независимого аудита результатов исследования.

В скором времени — 3 июня — ВОЗ возобновила исследование Solidarity [52].

5 июня 2020 г. журналы Lancet и NEJM отозвали статьи, написанные с помощью аналитической компании Surgisphere, в связи с опасениями относительно достоверности данных [54].

Описанная история подтверждает необходимость критического отношения ко всем публикуемым статьям, касающимся COVID-19. С одной стороны, в условиях пандемии необходимо ускорение процесса публикации статей, исследователи должны как можно раньше делиться полученными результатами, с другой — страдает качество статей без процесса рецензирования, что, несомненно, сказывается на тактике ведения пациентов.

Июнь 2020 г. 5 июня главный следователь РКИ RECOVERY P. Horby (Великобритания) опубликовал официальное заявление с предварительными результатами. РКИ включало 1542 пациентов, получавших ГХХ, и 3132 больных, принимавших стандартную терапию. В результате предварительного анализа было выявлено, что терапия ГХХ у госпитализированных пациентов с COVID-19 не имеет положительного эффекта по сравнению с контрольной группой. Не отмечалось статистической разницы в смертности (25,7 и 23,5%, соответственно). Также не было разницы в продолжительности пребывания в больнице между пациентами обеих групп [55].

После объявления результатов исследования RECOVERY, 15 июня организация FDA отозвала разрешение на использование ГХХ для лечения пациентов с COVID-19 [56]. Затем, 17 июня, ВОЗ остановила исследование ГХХ для лечения COVID-19 в своем исследование Solidarity [52].

Особое внимание следует уделить работе M. Million и соавт. [57]: в своем метаанализе авторы сравнили результаты исследований производных ХХ, выполненных специалистами «больших данных» (big data) и клиницистами-исследователями. Авторы пришли к выводам, что результаты исследований big data в большей части случаев были негативными, в то время как исследования, выполненные врачами-исследователями, имели положительный результат. Более того, данные из электронных историй болезней не учитывали дозировку препарата, продолжительность терапии и чаще имели конфликт интересов. Среди проанализированных клинических исследований в 3 из 4 РКИ авторы сообщали о значительном благоприятном эффекте (снижение продолжительности кашля, продолжительности лихорадки, частоты летального исхода и более быстрая конверсия вируса). Метаанализ общедоступных клинических отчетов показывает, что применение производных ХХ при COVID-19 снижает смертность в 3 раза.

На данный момент применение ГХХ для лечения COVID-19 приостановлено в большинстве стран. Решение принято на основании имеющихся данных РКИ и метаанализов. Однако в 7-й версии Временных методические рекомендации Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) от 03.06.2020 ГХХ рекомендован как для лечения, так и для профилактики новой коронавирусной инфекции [58].

Следует отметить, что выполнение качественного метаанализа на сегодняшний момент вряд ли возможно: данные имеющихся исследований разнородны как по дозировке препарата, так и по тяжести течения болезни у пациентов, что не позволяет сделать окончательный вывод. Более того, если учитывать, что большинство исследований, доступных на данный момент, не прошли рецензирования специалистами, возникает вопрос относительно достоверности этих данных и, как верно отмечено M. Million и соавт. [57], вопрос конфликта интересов.

Профилактическое применение ГХХ

Особое внимание следует уделить применению ГХХ с профилактической целью, вокруг которого разгорелось множество споров на международном уровне.

С самого начала пандемии появились первые сведения о возможном профилактическом использовании ГХХ при COVID-19 [59, 60].

Профилактическое применение ГХХ, особенно среди групп высокого риска, было рекомендовано в нескольких странах. В Индии 22 марта ГХХ был рекомендован в качестве профилактики COVID-19 в группе высокого риска заражения [61]. Департаментом здравоохранения Москвы 1 апреля 2020 г. была запущена Программа профилактики новой коронавирусной инфекции гидроксихлорохином у медицинских работников, работающих с пациентами COVID-19 [62].

В ответ на массовое применение ГХХ в качестве профилактики новой коронавирусной инфекции в Индии у бессимптомных медицинских работников несколько ученых написали письмо в Lancet, выражая озабоченность созданием дефицита препарата на внутреннем и международном рынке и предупреждая о возможном развитии серьезных ПЭ у медицинских работников, в частности удлинения интервала QTc и гемолиза вследствие глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, который достаточно часто встречается среди коренных жителей Индии [63]. На данное письмо ответила группа авторов под руководством P. Tilangi [64] из Всеиндийского института медицинских наук. По их мнению, профилактика ГХХ у лиц с высоким риском заражения — разумный подход, а решение было основано на тщательном взвешивании всех рисков и пользы от применения препарата.

В начале апреля появились результаты первых исследований по применению ГХХ в качестве постконтактной профилактики COVID-19. Исследование из Южной Кореи показало, что у 189 пациентов, контактировавших с SARS-CoV-2 и использовавших ГХХ в качестве профилактики, данные ПЦР-тестов через 14 сут изоляции были отрицательными; 5 пациентов прекратили прием из-за побочных эффектов [65].

К середине апреля на портале clinicaltrials.gov было зарегистрировано 31 исследование ГХХ в качестве профилактики COVID-19 у медицинских работников. Систематический обзор показал, что большинство этих исследований являются рандомизированными и параллельными, а 74% — двойными слепыми. В данных исследованиях обращало на себя внимание большое разнообразие режима дозирования, что, несомненно, имеет как плюсы (возможность оценить эффективность разных дозировок и найти наиболее подходящую), так и минусы (трудность интерпретации и последующего анализа в систематических обзорах) [66].

К началу июня было закончено первое РКИ по применению ГХХ в качестве постконтактной профилактики COVID-19. Исследование было проведено с включением 821 участника. Частота развития заболеваний статистически значимо не различалась в группе ГХХ и в контрольной группе (11,8 и 14,3% соответственно; p=0,35). Частота развития ПЭ была выше в группе ГХХ (40,1 и 16,8% соответственно), однако серьезных побочных реакций зарегистрировано не было. Результаты исследования немедленно были подвергнуты критике, в том числе за отсутствие подтверждения контакта с SARS-CoV-2 у участников исследования, низкий комплаенс и начало профилактики на 3—4-е сутки с момента возможного заражения [67].

Наблюдательное исследование по предконтактной профилактике, включающее 106 медицинских работников из Индии, показало, что ГХХ снижал вероятность заражения SARS-CoV-2. Частота заражения SARS-CoV-2 была ниже между теми, кто применял ГХХ с профилактической целью (54 добровольца), и теми, кто не применял ГХХ [68].

Рис. 3. Количество исследований, зарегистрированных на clinicaltrials.gov, по теме применения ГХХ для лечения и профилактики COVID-19 на 18.06.20.

В общей сложности на сайте зарегистрировано 255 исследований, из которых 50 посвящены изучению профилактической эффективности ГХХ при COVID-19 (рисунок взят с сайта clinicaltrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/results/map?term=hydroxychloroquine&cond=COVID-19&map=).

Выводы

Пандемия COVID-19 стала большим испытанием для мирового здравоохранения. В условиях дефицита времени, сотрудников и данных за короткое время ученым удалось создать большой объем информации. Ярким примером является изучение препарата ГХХ: если в январе 2020 г. появились первые исследования in vitro, то к концу апреля — началу мая научное сообщество завершило десятки клинических исследований, что является беспрецедентной ситуацией. Однако для того, чтобы делать достоверные выводы об эффективности или неэффективности применения ГХХ как для лечения, так и для профилактики новой коронавирусной инфекции, необходимо проведение качественных клинических рандомизированных мультицентровых исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.