Эмбриологические механизмы расстройств сексуальной ориентации и гендерной идентификации

История развития человека в течение девяти месяцев, предшествующих его рождению, намного более интересна и содержит больше событий, чем все последующие семьдесят лет жизни.

С. Кольридж, английский философ (1834)

Проблема пола волновала человека с момента формирования у него способности к познанию окружающего мира и самого себя. Изображения гермафродитов сохранились с древнейших времен, когда их появление связывали с действием потусторонних сил. Однако и в настоящее время многое в понимании генеза расстройств сексуальной ориентации (РСО) и гендерной идентификации (РГИ) остается недостаточно изученным.

Прежде чем перейти к существу проблемы, следует уточнить значение понятий, которые будут использованы в данной статье. Это «пол» и «гендер». Не следует считать их синонимами. Если под термином «пол» принято понимать конкретные, различные у мужчин и женщин анатомические особенности тела, половых органов и ряд фенотипических черт, то понятие «гендер» определяется в настоящее время как самоощущение (идентификация) человека себя женщиной или мужчиной. Именно гендер предопределяет сексуальную ориентацию и модель полового поведения. В большинстве случаев гендер совпадает с анатомическим полом, установленным при рождении. Это состояние нормы обозначают как цисгендерность в противоположность состоянию индивидуумов, идентификация которых себя не совпадает с полом, установленным при рождении, что говорит о состоянии трансгендерности.

Согласно мировой статистике, от 3% до 10% женщин и мужчин являются гомосексуалами и бисексуалами, а трансгендерность встречается с частотой 1:15 000 у мужчин и 1:30 000 у женщин [1, 2]. В то же время появляются сообщения о быстром росте частоты РСО в мире. Так, средства массовой информации (СМИ) США, основываясь на данных института Гэллопа, сообщают, что за последние 10 лет число людей «нетрадиционной сексуальной ориентации» выросло в 2 раза [3], отмечен также заметный рост частоты трансгендерности [2]. Поэтому обсуждение этих проблем продолжается в СМИ, среди специалистов и законодателей. О необходимости внесения определенности и выработки дальнейшего отношения к проблеме РСО и РГИ свидетельствует принятие в 2022 г. и 2023 г. Федеральных законов «О запрете пропаганды нетрадиционных сексуальных отношений и распространения материалов, которые пропагандируют это в рекламе, книгах, кино и СМИ» и «О запрете трансгендерных переходов». Задачей же специалистов является выявление факторов, способствующих возникновению и, главное, росту частоты РСО и РГИ, что является важным для их предупреждения.

Предложенные теории РСО и РГИ — генетическая, эндокринных нарушений, теории психических расстройств и социокультурных факторов — не позволяют, как показывает практика, выработать эффективные способы противостояния их росту. В последнее время высказано мнение о том, что эти расстройства могут быть связаны с событиями, происходящими еще до рождения, а именно с нарушениями развития «половых центров» головного мозга плода. Выявление факторов, влияющих на эти процессы, позволило бы разработать новые пути профилактики РСО и РГИ у человека. Следует отметить, что РСО не являются привилегией людей. Эти явления встречаются у многих видов животных. Так, согласно данным овцеводов, определенно гетеросексуальными являются в среднем 60% баранов; остальные проявляют склонность к гомо-, би- и асексуальности [4].

Ранее международные классификаторы болезней все типы РСО и РГИ относили к психическим расстройствам. В МКБ-10 (1990 г.), действующей в Российской Федерации, они исключены из этого перечня, но сохранены в новом разделе «Психологические и поведенческие расстройства, связанные с половым развитием и ориентацией». В МКБ-11 (2022 г.), пока не принятой в Российской Федерации, исключен из числа расстройств гомосексуализм, а трансгендерность под наименованием «Гендерное несоответствие» появилась в разделе «Состояния, относящиеся к сексуальному здоровью».

Поскольку изначально названные типы расстройств рассматривались как психические, их изучение направлено на поиски различий, во-первых, между структурами головного мозга женщин и мужчин, а во-вторых, между мозгом людей с РСО и РГИ и мозгом гетеросексуалов и цисгендеров. Первые данные получены при изучении материала аутопсий. Исследован также гормональный статус лиц с РСО и РГИ. В дальнейшем исследователи начали использовать методы прижизненной нейровизуализации: ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), позитронно-эмиссионную томографию и др. Значительный объем данных получен в эксперименте.

Исследования мозга людей и экспериментальных животных выявили различия в ряде структур мужского и женского мозга, поэтому такие структуры назвали сексуально диморфными (СДС). Различия касаются общего объема мозга и белого вещества (больше у мужчин), ряда регионспецифических отделов коры, связанных с речевой и обонятельной (больше у женщин) и зрительной (больше у мужчин) функциями, а также подкорковых структур, проводящих путей, плотности распределения глиальных клеток и морфологии астроцитов [5, 6].

Особенно выраженными оказались различия в структурах лимбической системы, в частности в величине ядер преоптической области переднего и медиобазального гипоталамуса, ответственных за сексуальное возбуждение (в 2,5 раза больше у мужчин), а также аналогичные различия в объеме ядер миндалевидных тел, аркуатного ядра и ядра ложа первичной полоски, функции которых связаны с эмоциональной сферой.

У женщин бóльшими по объему оказались хвостатое ядро и гиппокамп. Кроме того, более высоким у мужчин оказалось число нейронов спинномозгового ядра bulbocavernosus. Различия касаются также числа двигательных нейронов поясничной области, иннервирующих промежность, и нейронных цепей спинного мозга. Визуализация «синаптического профиля» нейронных цепей показала, что связи отделов мозга у мужчин характеризуются преобладанием возбуждающих, а у женщин — тормозных процессов [7, 8].

Обнаружение рецепторов половых стероидов в ткани мозга позволило рассматривать его в качестве гормоночувствительной ткани, а половые различия в распределении рецепторов, характере их экспрессии также явились важным проявлением половой диморфности мозга [7, 9]. С половой диморфностью мозга связаны и различия между мужчинами и женщинами в эмоциях, реакциях на стресс, склонности к развитию тех или иных заболеваний, нервно-психических расстройств, а также в формах предпочтений в отношении аспектов повседневной жизни: характера работы и отдыха, еды, хобби и т.п.

Уже первые исследования мозга лиц с РСО показали, что описанные выше различия женского и мужского мозга у гомосексуалов стираются. Выяснилось, что толщина коры мозга мужчин-гомосексуалов близка к толщине коры гетеросексуальных женщин. Группа нейронов преоптической области переднего гипоталамуса у мужчин-гомосексуалов по объему была в 2 раза меньше, а объем супрахиазматического ядра — в 4 раза больше, чем у мужчин-гетеросексуалов. Обе эти величины были близки к величине объема аналогичных ядер у гетеросексуальных женщин [8, 10]. У гомосексуалов различия фракционной анизотропии, характеризующей функцию проводящих путей белого вещества, по сравнению с гетеросексуальными мужчинами и женщинами были выражены слабо [11]. У мужчин-гомосексуалов по сравнению с гетеросексуалами и лесбиянками отмечено увеличение передней комиссуры мозга, одной из функций которой является контроль полового поведения [12]. У активных лесбиянок выявлена маскулинизация ядер миндалевидных тел, ответственных за эмоции [13, 14]. Важно, что у мужчин-гомосексуалов уровень тестостерона находится в пределах нормы [13, 14].

Изучение мозга трансгендеров выявило разнообразные изменения СДС. Их общей закономерностью является соответствие характера этих структур у трансгендеров типа «от мужчины к женщине» («МкЖ») характеру СДС цисгендерных женщин, а у трансгендеров типа от женщины к мужчине («ЖкМ») — цисгендерных мужчин. Это касается прежде всего структуры ядер лимбической системы и ядра ложа конечной полоски, контролирующих, в частности, половое поведение. Различия с цисгендерами выявлялись также в объемах и площади серого вещества и в объемах белого вещества головного мозга. Толщина коры вещества мозга оказалась увеличенной у трансгендеров «ЖкМ» [15]. Согласно данным C. Uribe и соавт., СДС мозга трансгендеров «МкЖ» характеризуются смесью «мужских», «женских» и демаскулинизированных структур, а у индивидуумов «ЖкМ» — «женских», «мужских» и дефеминизированных [16]. Исследование с помощью фракционной анизотропии показало, что структура белого вещества индивидуумов «МкЖ» оказалась близкой к аналогичной структуре мозга цисгендерных женщин [17]. Для трансгендеров характерными были также изменения в нейронных сетях, «опосредующих восприятие собственного тела» [18]. Интересно, что явление приобретения СДС фенотипических черт пола, к которому перешел трансгендер, отмечено при гормональной корригирующей терапии у таких индивидуумов [19].

Некоторые исследователи для выяснения генеза обнаруженных изменений начали, как и D.J. Barker [20] при изучении причин хронических неинфекционных заболеваний, искать истоки РСО и РГИ в событиях, происходящих еще до рождения. Напомним, что в эмбриогенезе в половом зачатке эмбрионов обоих генетических полов вначале присутствуют как женские, так и мужские структуры. Формирование половых желез (яичек и яичников) начинается на 4-й неделе развития. На 8-й неделе эмбриональные яички начинают секретировать тестостерон, в то время как яичники остаются гормонально неактивными до 20-й недели. Действие тестостерона стимулирует развитие мужских (придаток яичка, семявыносящие протоки и наружные половые органы) структур и редукцию женских. У плодов женского пола в отсутствие стимулирующего действия тестостерона происходят редукция мужских эмбриональных структур и развитие мюллеровых производных: труб (яйцеводов), матки, влагалища и наружных половых органов [21, 22]. Тестостерон, «гормональное новшество эволюции» [23], стал играть «организующую роль» в вирилизации структур мозга плодов мужского пола, что делает их отличающимися от аналогичных структур «базового» женского мозга. В период же полового созревания наряду с организующей (окончательное формирование нейронных цепей и профилей экспрессии рецепторов половых стероидов) он играет роль, «активирующую» функцию СДС [24, 25]. С этими сформировавшимися у плодов мужского пола необратимыми (!) особенностями мозга связаны соответствующие физиологические процессы, определяющие мужской сексуальный фенотип. Важно подчеркнуть, что процессы маскулинизации мозга начинаются с 10-й недели внутриутробного развития, то есть уже после дифференциации половых органов, и наиболее активно протекают в период 16—24-й недели пренатального развития. У индивидов женского пола эстрогены играют преимущественно активирующую функцию СДС мозга роль в период полового созревания. На основе этих процессов, независимо от генетического и анатомического пола, к моменту половозрелости у индивидуумов формируются гендерная идентификация, сексуальная ориентация и половое поведение [26].

В связи с этим целесообразно остановиться на случаях нарушения действия тестостерона на ткани-мишени или нарушения его синтеза в период пренатального развития. Наиболее ярким примером этого являются случаи развития у лиц генотипа 46XY так называемой тестикулярной феминизации (старое название — ложный мужской гермафродитизм), обусловленной мутацией гена рецепторов андрогенов. Данная мутация приводит к полной или частичной нечувствительности тканей к тестостерону и, соответственно, к отсутствию или уменьшению андрогенной стимуляции процессов развития полового аппарата и СДС мозга. Это предотвращает не только маскулинизацию половых путей и наружных половых органов, но, главное, маскулинизацию СДС, в результате чего, несмотря на генотип XY, эти структуры в значительной степени сохраняют женский характер. При рождении таким индивидам нередко присваивается женский пол. Они развиваются по женскому фенотипу и (при «полной форме» синдрома) к моменту половозрелости фенотипически выглядят как женщины, часто с хорошо развитыми молочными железами, соответствующим тембром голоса и т.п. При этом обнаруживаются гипертрофированный клитор, слепое влагалище, отсутствие матки, а в брюшной полости — гипоплазированные яички или их ткань. Идентифицируя себя женщинами, они выходят замуж и, как правило, не имеют гендерных проблем. Однако у них отсутствуют менструации, имеются бесплодие и ряд других нарушений. Понятно, что для оптимальной адаптации в гендере такие индивиды должны быть консультированы специалистами для проведения коррекции при рождении и к моменту полового созревания. Кроме того, следует помнить о частом озлокачествлении дисгенетически развитой ткани яичек [27, 28].

Примером роли избыточного стимулирующего действия тестостерона в формировании сексуального фенотипа являются случаи врожденного адреногенитального синдрома (АГС), обусловленного генетическим дефектом синтеза корой надпочечников стероидов, приводящим к внутриутробному дефициту выработки кортизола и альдостерона. Возникающая вследствие этого гиперплазия коры надпочечников сопровождается увеличением продукции гипофизом адренокортикотропного гормона и, соответственно, увеличением секреции надпочечниками андрогенов. Это приводит к различной степени выраженности маскулинизации органов половой системы плодов женского пола, основными проявлениями которой являются гипертрофия клитора, появление в строении тела мужских черт. Поскольку воздействию андрогенов подвергаются и структуры мозга, такие девочки часто характеризуются «мужским игровым поведением» (девочки-сорванцы, «пацанки»). Повзрослев, они «ощущают меньшую удовлетворенность своим полом», и у них более часто возникают гомосексуальность и бисексуальность [29]. У мальчиков с АГС отклонений в половом поведении ни в детском, ни во взрослом возрасте не бывает, но нередко выявляются нарушения сперматогенеза и бесплодие.

Некоторые авторы к факторам риска возникновения РСО относят такую эндокринную патологию, как синдром поликистозных яичников, сопровождающийся гиперандрогенией [30]. Мужской тип игрового поведения описан у девочек, матери которых принимали во время беременности «андрогенные прогестины» [31]. Отмечено, что РСО выявлены у женского потомства матерей, принимавших во время беременности препараты, «влияющие на хрупкий баланс уровня половых стероидов», включая препараты для похудения и психотропные средства [32].

Возникновение у потомства РСО может быть связано со стрессовыми состояниями беременной [33]. В эксперименте принятие позы «лордоз» и снижение интереса к самкам наблюдали у половозрелых самцов крыс, матери которых подвергались во время беременности длительным стрессовым воздействиям [34, 35].

Для дальнейшего понимания механизмов нарушения дифференциации СДС мозга важно еще раз подчеркнуть, что процессы маскулинизации мозга плодов мужского пола наиболее интенсивно протекают в течение 16—24 нед развития [19, 36], то есть уже после сформирования половых желез (4—6-я неделя развития). В разных «временных графиках» эмбриогенеза полового аппарата и СДС мозга заложен риск изменения направления дифференциации этих структур при нарушениях секреции тестостерона или при влиянии (уже после сформирования гонад!) других агентов, обладающих гормоноподобными свойствами.

При этом следует учитывать, что, как и другие органы, мозг плода развивается в условиях постоянно меняющейся внутриутробной среды, обусловленных влиянием гормонов матери и плаценты, а также (с определенных этапов развития) гормонов, секретируемых эндокринными органами самого плода. Кроме того, имеет значение влияние фармпрепаратов, принимаемых беременной, химических веществ пищевого происхождения, разного рода антропогенных агентов, оказывающих андрогенное или антиандрогенное действие [37].

Следует отметить, что количество в среде обитания агентов с гормоноподобной активностью постоянно увеличивается. Их вмешательство в процессы дифференциации СДС мозга при уже сформировавшемся половом аппарате может привести к различной степени выраженности феминизации этих структур у плодов мужского пола и маскулинизации — у женского. В связи с этим следует напомнить о своеобразном «эксперименте», поставленном над собой самими людьми. Речь идет о широком использовании при угрозе выкидыша в 50-х годах прошлого века миллионами женщин США и Европы синтетического эстрогенного препарата диэтилстильбэстрола. Его эффективность как лечебного средства оказалась сомнительной, однако привела кроме развития опухолевых процессов к демаскулинизирующим и феминизирующим (крипторхизм, гипоспадия, гинекомастия, нарушения сперматогенеза, снижение уровня тестостерона) эффектам у мужского потомства и к возникновению у потомства женского пола опухолей влагалища, а также к более частому возникновению гомо- и бисексуальности [38].

Влияние на формирование СДС мозга и половое поведение гормоноподобных ксенобиотиков показано в эксперименте при введении половых стероидов (тестостерона, эстрадиола и прогестерона) беременным самкам крыс, мышей, овец и обезьян или при введении их новорожденным, а также при кастрации последних [39—41]. Это приводило в половозрелом состоянии к предпочтению сексуального партнера того же пола. При этом обнаружены изменения в объемах ядер преоптической области гипоталамуса [42]. Однако прежний характер полового поведения в этих случаях восстанавливался спонтанно или в результате использования антагонистов введенных агентов [43].

У людей и в эксперименте выявлено влияние на развитие СДС мозга таких широко распространенных в среде обитания и обладающих гормоноподобными свойствами токсикантов, как бисфенол A, полихлорированные бифенилы, диоксины и фталаты [44, 45]. При этом бисфенол A обнаружен в моче почти у всех обследованных женщин, лечившихся от бесплодия по программам вспомогательных репродуктивных технологий [46]. Как следствие воздействия в перинатальном периоде полихлорированных бифенилов и диоксинов, наличие которых определяли в крови матерей, отмечены изменения «игрового поведения» у детей в виде феминизирующего эффекта у мальчиков и маскулинизирующего эффекта у девочек [47]. В эксперименте показано, что фталаты, вводимые беременным крысам, вызывают снижение продукции яичками плода тестостерона [48]. Ряд фунгицидов (винклозолин) и пестицидов (ДДТ, процимедон и др.) являются антагонистами андрогенных рецепторов и могут ингибировать синтез андрогенов яичками плода [49]. С ростом в среде обитания ксенобиотиков с гормоноподобным действием прямо ассоциируются данные о снижении в последние десятилетия не только показателей сперматогенеза, но и уровня тестостерона у 20% подростков и взрослых людей [50].

В качестве причин РСО рассматриваются иммунологические механизмы. Показано, что гомосексуальность в семьях с несколькими братьями более часто встречается у младших братьев. Объяснение этому обосновывается так называемым эффектом братского порядка, заключающимся в том, что в течение нескольких беременностей плодами мужского пола в организме матери вырабатывается все больше «антимужских иммунных факторов», влияющих на дифференцировку СДС мозга плода [13, 51]. Аналогичный эффект не наблюдается в семьях с несколькими сестрами.

По мнению большинства исследователей, нет достаточных доказательств того, что на половое поведение может повлиять социальная среда. Это подтверждается наблюдениями над детьми лесбийских пар, зачатых с помощью искусственной инсеминации и воспитанных ими. Эти дети становились, как правило, гетеросексуалами. Об этом говорит и то, что евнухи, а также женщины с удаленными яичниками сохраняли врожденную сексуальную ориентацию [8].

Представленные данные позволяют сделать вывод о том, что гендер индивида необратимо (!) программируется на ранних этапах эмбрио- и фетогенеза, он не зависит от генетического и анатомического пола и не может быть скорректирован воспитанием или с помощью медицинских методов. Однако до определенного возраста гендерное осознание может быть «навязано» ребенку воспитанием. Но по достижении половозрелости могут возникнуть проблемы с гендерной идентификацией, выражающиеся в гендерной дисфории, нередко с катастрофическими последствиями. Об этом свидетельствует, например, широко освещавшийся в СМИ Канады, Америки и Европы случай с гражданином Канады Дэвидом Реймером (по рождению Брюс), родившимся в 1966 г. В возрасте 8 мес у него при неудачной операции по поводу фимоза был удален пенис. Нашлись специалисты, которые предложили провести у мальчика операцию по «превращению его в девочку». С согласия родителей у ребенка удалили яички, сформировали влагалище, а для приобретения женского телосложения и других фенотипических признаков назначили гормоны. Так Брюс превратился в Бренду. Осуществившие эту операцию специалисты преподносили ее результат как «триумф науки». Однако в подростковом возрасте Бренда стала настойчиво идентифицировать себя с юношей, впала в депрессию, а в 20 лет предприняла две попытки самоубийства. В 30 лет Бренда решилась на вторичную смену пола и стала Дэвидом. Дэвид женился, имел приемных детей, участвовал в дискуссиях по проблемам смены пола, однако в возрасте 38 лет в состоянии глубокой депрессии покончил с собой [52].

Специальные «гей-гены» не выявлены, но описаны случаи РСО и РГИ, обусловленные генетическими причинами. О генетической природе отклонений от традиционного сексуального поведения говорят семейные случаи гомосексуальности и наблюдения над близнецами, показавшие, что гомосексуальность более свойственна монозиготным близнецам [26]. О роли хромосомопатий свидетельствует повышенная частота трансгендерности у пациентов с полисомиями 47XYY — синдромом Клайнфельтера и синдромом 47 XYY, а также моносомией 45X0 — синдромом Шерешевского—Тернера [8, 53, 54]. К изменениям половой дифференциации мозга может привести хромосомный мозаицизм клеток мозга. В происхождении трансгендерности указывается на возможную роль полиморфизма генов, в том числе генов рецепторов половых стероидов [55]. Получены данные о том, что братья-геи имеют общий маркер в терминальной области хромосомы X (Xq28) [56]. О роли эпимутаций свидетельствует обнаружение у трансгендеров гипометилирования полногеномной ДНК [57]. Согласно данным D.F. Swaab и соавт., «смещение гетеросексуальной ориентации» может происходить при опухолях мозга [8].

Теории культурологических и социально-психологических факторов, вызывающих РСО и РГИ, по мнению большинства современных специалистов, не имеют строгих доказательств и переходят в разряд исторических. Гормональную теорию в свете последних данных следует рассматривать в рамках концепции теории эмбриологических механизмов.

Поскольку вектор «эволюционного марша» направлен прежде всего на максимальное усиление плодовитости, особенности СДС мужского мозга способствовали развитию у мужских индивидов таких повышающих эффективность размножения качеств, как энергия, настойчивость и агрессивность, способствующих поиску половых партнерш и завоеванию их внимания. При этом половые органы сохранились в эволюции исключительно как аппарат, предназначенный для продукции гамет, копуляции и (у женских организмов) вынашивания плода.

Исходя из изложенного, можно утверждать, что концепция D.J. Barker о внутриутробном программировании хронических неинфекционных заболеваний работает и в отношении развития РСО и РГИ [20]. Ее ценность заключается в том, что она заставляет, во-первых, обратить особое внимание на период внутриутробного развития и ранний постнатальный период как на критические, в течение которых возможно развитие нарушений дифференциации СДС мозга, а во-вторых, по-новому подойти к профилактике этих расстройств и снижению их частоты. Последнее означает необходимость продолжения усилий по максимальному исключению влияния на процессы внутриутробного развития факторов, вызывающих нарушение дифференциации СДС мозга, а также необходимость исследований по выявлению маркеров этих нарушений для разработки методов их своевременной коррекции. Следует подчеркнуть важность строгого подхода к назначению беременным, особенно на ранних стадиях развития плода, гормонов и препаратов с гормоноподобным действием. Имеют значение рациональное ведение беременных при гиперандрогенных состояниях, предотвращение влияния на мать и плод гормоноподобных ксенобиотиков, вредных профессиональных факторов, а также необходимо обязательное выведение женщин-работниц на весь период беременности, особенно ранний, из производств, характеризующихся вредными условиями труда.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.