Эндометриоз — это хроническое нейровоспалительное эстрогензависимое заболевание, ассоциированное с нарушением фертильности и хронической тазовой болью, которое, по разным данным, поражает 6—10% женщин репродуктивного возраста, однако истинную распространенность эндометриоза оценить сложно, учитывая многоликость клинических проявлений заболевания и отсутствие надежных неинвазивных методов диагностики [1, 2]. Помимо жалоб со стороны репродуктивной системы 90% пациенток отмечают наличие желудочно-кишечных симптомов эндометриоза [3]. Наиболее распространенными среди них являются вздутие живота, тошнота, запор, диарея и рвота [3, 4].
В последние годы активно изучается влияние особенностей микробиоты на патогенез некоторых заболеваний, в том числе эндометриоза. Предполагается, что при эндометриозе дисбаланс в составе микробиоты кишечника и репродуктивного тракта приводит к повышению уровня провоспалительных цитокинов, нарушению и изменению профилей иммунных клеток, что может способствовать развитию и прогрессированию заболевания. Персистирующая иммунная дисрегуляция поддерживает хроническое воспаление, создавая среду, способствующую активации факторов адгезии и ангиогенеза, формируя порочный круг патогенеза заболевания. Длительное воспаление в очагах эндометриоза инициирует образование спаек и фиброз, что клинически проявляется хронической тазовой болью, дисменореей, диспареунией, дисхезией и бесплодием, значительно снижая качество жизни молодых женщин [3—6].
Современная концепция терапии эндометриоза включает хирургическое лечение в виде иссечения эндометриоидных очагов и гормональную модуляцию [7]. Несмотря на то что данные методы лечения повышают фертильность и снижают интенсивность болевого синдрома, они ассоциированы с хирургическими рисками, побочными эффектами гормональной терапии и высокой долей рецидивов заболевания [7, 8].
В большинстве исследований, посвященных изучению частоты рецидива эндометриоза после хирургического лечения, сообщается о краткосрочном или среднесрочном периоде наблюдения от 2 до 4 лет с тенденцией к увеличению частоты рецидивов в исследованиях с более длительным периодом наблюдения [9]. По данным S.W. Guo и соавт. (Турция, 2009), частота рецидива заболевания в виде возобновления болевого синдрома у женщин с глубоким инфильтрирующим эндометриозом колеблется от 2% до 43,5% и выше [9]. По данным A.W. Horne и соавт. (Англия, 2019), через 2 года после операции частота рецидива составляет 21,5%, а спустя 5 лет — 40—50%, что может свидетельствовать о неэффективности первичного вмешательства у некоторых категорий больных [10]. Около 12% пациенток сообщают об отсутствии какого-либо улучшения после хирургического вмешательства, 34% предъявляют жалобы на выраженный болевой синдром в послеоперационном периоде [10, 11].
Несмотря на колоссальное количество исследований, посвященных этиологии и патогенезу эндометриоза, до настоящего времени нет четкого понимания причин рецидивирующего течения заболевания у определенной когорты пациенток.
Отсутствие единой, общепринятой теории патогенеза эндометриоза является основанием для продолжения исследований, направленных на поиск возможных механизмов развития заболевания, с целью совершенствования принципов его диагностики, терапии и профилактики рецидивирующего течения. В последние годы активно изучается гипотеза бактериального заражения, впервые предложенная группой исследователей из Японии в 2010 г. Согласно данной теории, бактериальный эндотоксин — липополисахарид рассматривается как предполагаемый пусковой фактор развития и прогрессирования эндометриоза. Современные данные указывают на то, что изменение состава микробиоты кишечника и/или репродуктивного тракта может использоваться в качестве инструмента для диагностики эндометриоза, а также для оценки его формы и распространенности [12, 13].
Микробиота человека определяется как сумма всех микробных таксонов, к которым относятся бактерии, вирусы, грибы, простейшие, археи, и, по данным последних исследований, составляет до триллиона микроорганизмов. Микробиом — это совокупность генов всех представителей микробиоты, при оценке в кишечнике он представлен более чем 3 млн микробных генов, что превышает количество генов в геноме человека примерно в 150 раз. При этом микробиом у разных людей может отличаться на 80—90% [14, 15].
Флора кишечника играет незаменимую роль в усвоении и синтезе питательных веществ, поддержании целостности слизистой оболочки, защите от патогенов и работе иммунной системы. Помимо необходимости поддержания физиологической желудочно-кишечной функции также установлено, что микробиота кишечника является ключевым регулятором во многих воспалительных и пролиферативных состояниях, она влияет на метаболизм эстрогенов и гомеостаз стволовых клеток [15].
Известно, что микробиота кишечника участвует в метаболизме эстрогенов посредством эстроболома, который является совокупностью генов бактерий, обладающих способностью опосредованно метаболизировать эстрогены в кишечнике. Регуляция системных уровней эстрогенов происходит посредством β-глюкуронидазы, которая преобразует эстроген в его активные формы. При дисбиозе кишечника повышается секреция микробной β-глюкуронидазы, что увеличивает продукцию активных форм эстрогена и способствует активации его реабсорбции в сосудистое русло, вызывая гиперэстрогенемию. Данный механизм приводит к избыточному воздействию активных форм эстрогена на его рецепторы в тканях-мишенях. Таким образом, микробиота кишечника участвует в регуляции метаболизма эстрогенов в кишечнике и опосредованно влияет на их концентрацию в эстрогензависимых тканях [16].
M. Arumugam и соавт. (Германия, 2011), изучая нормальный состав микробиоты кишечника у людей, выявили, что в нем преобладают бактерии типов Bacteroidetes и Firmicutes, составляющие до 90% от всей массы микробных таксонов. Firmicutes представлены в основном такими родами бактерий, как Clostridium, Lactobacillus, Bacillus, Enterococcus и Ruminococcus; Bacteroides — родом Bacteroidetes. Оставшуюся долю микробиоты составляют Proteobacteria, которые включают роды Escherichia и Desulfovibrio, а также Actinobacteria, представленые родом Bifidobacterium [17].
M. Yuan и соавт. (Китай, 2018) в исследовании на мышиной модели эндометриоза выявили признаки дисбиоза кишечника у больных мышей, что проявлялось двукратным увеличением соотношения Firmicutes/Bacteroidetes, а также повышением доли протеобактерий, актинобактерий и цианобактерий [18].
J. Chen и соавт. (Китай, 2021), изучая состав микробиоты кишечника пациенток с эндометриозом, обнаружили увеличение популяций бактерий видов Eggerthella lenta и Eubacterium dolichum при заметном снижении доли таких бактерий, как Clostridia, Ruminococcus и Lachnospiraceae [19]. В нескольких исследованиях сообщается о повышенном содержании бактерий родов Prevotella и Alloprevotella семейства Prevotellaceae в составе микробиоты кишечника у женщин с эндометриозом [20, 21]. J. Shan и соавт. (Китай, 2021) выявили повышенное содержание грамположительных анаэробных бактерий рода Blautia у пациенток с эндометриозом, что коррелировало с повышенным уровнем эстрадиола в крови [22]. D.R. Uduwela и соавт. (Австралия, 2018) обнаружили повышение количества бактерий семейства Pseudomonadaceae (рода Pseudomonas) в перитониальной жидкости у пациенток с эндометриозом. Бактерии Pseudomonas aeruginosa способны опосредованно повышать активность арилсульфатазы — фермента, участвующего в стероидогенезе, который метаболизирует эстрона сульфат в его активную форму — эстрон [23]. Кроме того, бактерии рода Pseudomonas являются грамотрицательными микроорганизмами, способными высвобождать липополисахариды. Все это может приводить к возникновению локальной гиперэстрогении в брюшной полости, повышенной пролиферации клеток эктопического эндометрия и прогрессированию эндометриоза. Таким образом, повышение количества бактерий рода Pseudomonas в перитонеальной жидкости может быть потенциальным биомаркером эндометриоза, сообщают авторы [23].
S.B. Chadchan и соавт. (США, 2019) в исследовании на мышиной модели эндометриоза показали эффективность антибактериальной терапии метронидазолом в виде уменьшения размеров эндометриоидных очагов за счет сокращения доли бактериоидов [24]. Последующий перенос фекальной микробиоты от мышей с эндометриозом приводил к воспалительной реакции и возобновлению роста эндометриоидных инфильтратов. Данное исследование демонстрирует важную роль кишечной микробиоты в развитии эндометриоза, а также перспективы его лечения с применением антибактериальных препаратов [24, 25].
Помимо исследования роли кишечной микробиоты в последние годы активно изучается влияние микрофлоры репродуктивного тракта на развитие эндометриоза [26].
Нарушение состава микробиоты матки особенно актуально в период периимплантации, когда эпителий эндометрия демонстрирует повышенную проницаемость, способствуя формированию провоспалительной среды [26, 27]. Метаболиты жизнедеятельности микроорганизмов также влияют на локальную микросреду, изменяя pH, усугубляя явления дисбиоза [28]. Хроническое воспаление, вызванное восходящей инфекцией, может лежать в основе развития и прогрессирования эндометриоза.
Защитные свойства репродуктивного тракта обеспечивают комменсальные микроогранизмы, которые ограничивают колонизацию патогенной флорой. Так, присутствие лактобацилл в женском репродуктивном тракте предотвращает адгезию Neisseria gonorrhoeae [29]. Помимо этого, комменсальные бактерии непрерывно стимулируют Toll-подобные рецепторы (TLR), повышая иммунореактивность организма.
В относительно недавнем исследовании B. Ata и соавт. (Турция, 2019) сравнивали состав микробиоты шейки матки и кишечника у женщин с эндометриозом III—IV стадии и контрольной группы. Выявлено, что в микробиоте шейки матки женщин с эндометриозом обнаружено повышенное содержание потенциально патогенных видов, включая Gardnerella, Streptococcus, Escherichia, Shigella и Ureaplasma. В кишечной микробиоте группы с эндометриозом доминировали бактерии рода Shigella и Escherichia [30].
Микробиота полости матки остается менее изученной, в связи с чем до настоящего время отсутствует консенсус относительно нормального ее состава, а также ее роли в развитии эндометриоза [31, 32].
I. Moreno и соавт. (Испания, 2019) в своем исследовании обнаружили, что микробный состав полости матки отличался от вагинального и содержал до 191 таксономической единицы [33]. Данные микроорганизмы классифицированы либо как лактобактерии (LD, >90% Lactobacillus spp.), либо как нелактобактерии (NLD, <90% Lactobacillus spp., >10% других бактерий). Определены пять родов бактерий, наиболее представленные в эндометрии женщин репродуктивного возраста, такие как Lactobacillus (71,7% идентифицированных бактерий), Gardnerella (12,6%), Bifidobacterium (3,7%), Streptococcus (3,2%) и Prevotella (0,866%). В свою очередь, повышение содержания в эндометрии бактерий, связанных с бактериальным вагинозом, таких как Gardnerella, Prevotella и Bacteroides, способствует увеличению риска развития гинекологических заболеваний, включая эндометриоз [33, 34].
K.N. Khan и соавт. (Япония, 2010) выдвинули гипотезу, что при эндометриозе ряд грамотрицательных бактерий, в частности Escherichia coli, путем прямой восходящей миграции из влагалища способны контаминировать менструальную кровь и проникать в стенку матки. Авторы выявили значительное увеличение количества колониеобразующих единиц E. coli в менструальной крови, а также повышение уровня бактериального эндотоксина липополисахарида в менструальной крови и перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом. Бактериальный эндотоксин посредством Toll-подобных рецепторов 4-го типа (TLR-4) стимулирует выработку провоспалительных цитокинов и факторов роста. Концентрации фактора роста гепатоцитов (HGF), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) были значительно выше в культуральной среде E. coli, обработанной липополисахаридами. Кроме того, лиополисахарид бактериального эндотоксина может увеличивать пролиферацию эпителиальных и стромальных клеток эутопического и эктопического эндометрия у женщин с эндометриозом [28].
По данным современных исследований, диета является ключевым фактором формирования экосистемы кишечной микробиоты и имеет решающее значение для метаболизма питательных веществ в активные постбиотики [35].
Изменения в составе кишечной микробиоты зависят от вида бактерий, непосредственно потребляемых с пищей, длительности прохождения через желудочно-кишечный тракт, секреторной активности желудочного тракта, режима питания и регуляции экспрессии микробиома. Изменения в диете оказывают относительно быстрое (в течение недели) влияние на микробный состав и на его метаболиты.
A. Jain и соавт. (Сингапур, 2018) сравнили разнообразие кишечной микробиоты у людей, потребляющих в большем количестве растительную пищу, и у людей, придерживающихся рациона с продуктами животного происхождения. Выяснилось, что бактерии рода Prevotella преобладали у лиц первой группы. Авторы также выявили, что бактерии рода Bacteroides положительно коррелируют с длительным использованием диет, богатых животным белком и насыщенными жирами [36].
В одном из исследований выявлено, что сниженная биодоступность питательных веществ, обнаруживаемая в более крупных пищевых частицах, неповрежденных стенках клеток растений и продуктах без термической обработки, способствует поддержанию нормальной микробиоты кишечника [37]. Цельные растительные продукты обладают защитным действием, способствуя росту полезных бактерий, разрушающих клетчатку, в толстой кишке. Показано, что перевариваемые углеводы из фруктов (например, глюкоза, сахароза и фруктоза) уменьшают количество бактероидов и клостридий [38].
Дефицит питательных веществ, включая фолиевую кислоту, витамин B12, цинк и холин, может препятствовать метилированию ДНК, что приводит к эпигенетическим аномалиям за счет изменения экспрессии генов островка CpG (цитозин — фосфат — гуанин). При эндометриозе гипометилирование CpG может привести к чрезмерной экспрессии стероидогенного фактора 1 (SF1) или рецептора эстрогена β (ER-β) с последующим увеличением уровней эстрадиола и простагландина E2 (PGE2), активируя воспаление и пролиферацию [39].
Установлено, что отсутствие в рационе пациенток с эндометриозом определенных продуктов может вызывать прогрессирование заболевания и повышать риск рецидива. К продуктам, снижающим риск развития и прогрессирования эндометриоза, относят бобовые и цельнозерновую пищу, богатую фолатами, метионином, витаминами В6, А, С и Е, которые действуют на геном посредством метилирования ДНК. При дефиците данных питательных веществ происходит нарушение липидного метаболизма, активация окислительного стресса и эпигенетических мутаций [40, 41].
Еще в 2004 г. F. Parazzini и соавт. провели исследование, в котором изучали рацион питания у 504 женщин с генитальным эндометриозом в возрасте от 20 до 65 лет. Они обнаружили, что высокое еженедельное потребление фруктов и овощей отрицательно коррелировало с риском развития эндометриоза. Напротив, употребление красного мяса, мясного ассорти и колбас определено как фактор риска развития заболевания, что может быть связано с повышением концентрации эстрадиола и сульфата эстрона у данной категории женщин [42].
В исследовании выявили, что высокое потребление омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) снижает риск развития эндометриоза у женщин. На мышиной модели эндометриоза было показано, что диета, богатая ПНЖК, оказывает противовоспалительное действие за счет снижения маркеров воспаления TNF-α и IL-6, подавляя образование новых эндометриоидных очагов [43].
K. Khanaki и соавт., оценивая влияние полиненасыщенных жирных кислот на развитие эндометриоза, обнаружили, что изменение соотношения омега-6 и омега-3 в рационе питания связано с повышенной частотой дисменореи, эндокринных и аутоиммунных заболеваний у женщин с эндометриозом [43, 44].
A. Amaral и соавт. (Бразилия, 2021) в своем исследовании обнаружили, что женщины с эндометриозом потребляли более низкое количество полиненасыщенных жирных кислот (омега-3 и омега-6), чем женщины контрольной группы. Авторы предположили, что употребление омега-3 может замедлять рост эктопического эндометрия и уменьшать болевой синдром, улучшая качество жизни женщин с эндометриозом III и IV стадии [45].
J. Mier-Cabrera и соавт. (Мексика, 2009) обнаружили снижение содержания маркеров окислительного стресса у пациенток с эндометриозом при соблюдении диеты, богатой витаминами A, C и E, в течение 4 мес. Это обусловлено высокой антиоксидантной активностью данных витаминов, которые предотвращают перекисное окисление липидов [39].
Таким образом, анализ данных литературы позволяет сделать заключение, что микробиота кишечника и репродуктивного тракта играет важную роль в развитии и прогрессировании эндометриоза. В связи с этим представляется перспективным изучение новых подходов диагностики, терапии и профилактики данного заболевания.
Дисбиоз кишечника и репродуктивных путей приводит к аномальному метаболизму эстрогенов, иммунной дисрегуляции и хроническому воспалению, способствуя активации факторов адгезии и ангиогенеза, формируя порочный круг начала и прогрессирования эндометриоза. Коррекция состава микробиоты с помощью диетотерапии может быть эффективной в отношении профилактики и прогрессирования генитального эндометриоза [46—48].
Актуальным является исследование структуры микробиома кишечника и репродуктивного тракта у пациенток с генитальным эндометриозом для выявления специфичных колоний микроорганизмов, являющихся прогностическими маркерами неблагоприятного течения и рецидивирования заболевания.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Мелкозерова О.А., Михельсон А.А.
Сбор и обработка материала — Мелкозерова О.А., Браславская Е.П., Авсеенко М.А.
Написание текста — Браславская Е.П., Мелкозерова О.А.
Редактирование — Мелкозерова О.А., Михельсон А.А., Окулова Е.О.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.