Среди больных системной красной волчанкой (СКВ) часто встречаются молодые женщины детородного возраста, и желание забеременеть у пациентов этой группы — обычное явление. Женщины с СКВ и антифосфолипидными антителами подвергаются повышенному риску развития неблагоприятных исходов беременности, включая преэклампсию, смерть плода и новорожденного, а также ограничение роста плода [1, 2].

Целевая группа EULAR (2019) разработала рекомендации по ведению СКВ и беременности. Общепризнано, что консультирование до беременности является ключевым первым шагом в ведении пациенток с СКВ, желающих забеременеть, это позволяет оценить риск развития осложнений, связанных с беременностью [3]. Ведение таких пациенток обычно носит междисциплинарный характер: команда специалистов включает ревматолога, акушера-гинеколога, нефролога, кардиолога, реаниматолога, неонатолога.

Несмотря на очевидность клинических проблем, низкая распространенность СКВ препятствовала проведению масштабных исследований особенностей этой патологии при беременности. Клиницисты опирались на опыт опубликованных небольших экспертных заключений [4—6].

В обновленных рекомендация EULAR (2019) по лечению СКВ указано на необходимость адекватного консультирования и стратификации рисков, включая влияние беременности на течение заболевания, на исход беременности, на плод и новорожденного, наследуемость и эффект медикаментозного лечения.

При обсуждении вопросов возможности наступления и ведения беременности необходимо использовать научно обоснованный подход и обращать внимание на следующие моменты: активность СКВ, наличие антифосфолипидного синдрома (АФС), анти-SSA или анти-SSB антител; выбор методов лечения, которые должны быть адаптированы и совместимы с беременностью.

Стратификация пациенток с СКВ на три группы позволяет выработать общий подход к управлению ведения таких больных с учетом индивидуальных ситуаций:

1. Пациентки с СКВ в стадии ремиссии или стабильной низкой активности заболевания — медикаментозное лечение должно быть пересмотрено и скорректировано по мере необходимости; женщины этой группы должны быть проинформированы о том, что планировать беременность безопасно.

2. Пациентки с СКВ при выраженной активности заболевания — должны быть настроены на отсрочку беременности и использование эффективной контрацепции; лекарственные препараты должны быть пересмотрены с назначением иммунодепрессантов (гидроксихлорохин и/или азатиоприн, которые можно принимать во время беременности). При наступлении ремиссии СКВ пациентки должны быть проинформированы о том, что планировать беременность безопасно.

3. Пациентки с тяжелым нарушением функции органов и/или тяжелым повреждением органов (активность заболевания, АФС, волчаночный нефрит как с точки зрения гипертонии, так и с точки зрения почечной недостаточности, анти-Ro/анти-La антитела, поражение сердца/легких) — должны быть проинформированы о высокой степени риска для здоровья и риска, связанного с беременностью; беременность противопоказана. В качестве альтернативы обсудить вопрос усыновления или суррогатного материнства (собственные или донорские яйцеклетки).

Женщины должны быть уверены в том, что индивидуальный подход с тщательным междисциплинарным наблюдением во время беременности будет успешным, а последующее динамическое наблюдение в послеродовом периоде обеспечит здоровье малышу.

Наиболее частым фактором риска у беременных женщин с СКВ является АФС. Материнская смертность у женщин с СКВ увеличивается в 20 раз [7], что, по-видимому, связано главным образом с активностью СКВ, преэклампсией, наличием антител к антифосфолипидам и побочными эффектами лечения, включая инфекционные осложнения [7—9].

Фетальные и перинатальные риски связаны с недоношенностью, наличием антифосфолипидных антител или анти-SSA материнских антител и побочными эффектами терапии. Даже когда беременность запланирована, частота преждевременных родов остается высокой [10, 11], причем около половины преждевременных родов у беременных с СКВ происходит в срок до 28 нед [12, 13]. Это часто вызвано преэклампсией, активностью волчанки [14].

АФС — это системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся сочетанием артериального и/или венозного тромбоза, осложнений беременности и стойким присутствием циркулирующих антифосфолипидных антител. Первичный АФС возникает в отсутствие аутоиммунных заболеваний. Вторичный АФС встречается при наличии аутоиммунных заболеваний, главным образом СКВ. Критерии антифосфолипидного синдрома представлены в таблице [15].

Таблица. Критерии антифосфолипидного синдрома [15]

К факторам риска развития АФС относятся активность СКВ, незапланированная беременность, ожирение, ранее существовавшее заболевание почек, тромбоцитопения, возникшая во время беременности [10, 16].

Выделяют три основных осложнения со стороны матери, связанных с наличием АФС: преэклампсия, синдром HELLP и тромбоз.

Риск преэклампсии увеличивается в девять раз у женщин с АФС [16]. Около 30% беременностей при СКВ осложняются преэклампсией [16]. Обычно она развивается после 20-й недели беременности, но это может произойти и в более ранние сроки [17]. Предотвратить возникновение преэклампсии можно единственным способом — досрочным родоразрешением. A. Schramm и M. Clowse рекомендуют назначение аспирина всем пациенткам с волчанкой и АФС [16].

Синдром HELLP может возникать как во втором триместре беременности, так и в послеродовом периоде. Это не всегда связано с преэклампсией и может свидетельствовать об АФС. Повреждение печени встречается чаще у пациенток с АФС, чем у населения в целом [18].

Материнская смертность при синдроме HELLP колеблется от 1 до 3,5% и обычно связана с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови или ретроплацентарной гематомой [19]. Лечение основано на экстракции плода [18].

Появлению артериальных или венозных тромбозов способствуют инфекция, активность волчанки или прерывание лечения антикоагулянтами [20]. АФС связан с синдромом HELLP в 53—92% случаев [21, 22].

Лечение заключается в экстренной экстракции плода в сочетании с лечением, включающим эффективную антикоагулянтную, кортикостероидную терапию, переливание свежезамороженной плазмы или внутривенное введение иммуноглобулина [21, 22], аспирин в антиагрегантной дозе.

Материнская смертность при АФС высокая (44%) [20], но может быть значительно уменьшена за счет правильного ведения беременности [21], при этом перинатальная смертность остается около 50%, главным образом из-за преждевременных родов [21]. Помимо тромботических механизмов антифосфолипидные антитела изменяют секрецию хорионического гонадотропина человека, образование синцитиотрофобласта, дифференциацию и трофобластную инвазию и вызывают провоспалительный профиль децидуальных клеток [23]. Это приводит к самопроизвольному патологическому прерыванию беременности, смерти плода, задержке внутриутробного развития, преждевременным родам. За последние 10 лет в Европейском антифосфолипидном регистре Project Group показатели частоты самопроизвольного патологического прерывания беременности составляют 16,5%, смерти плода — 4,8%, преждевременных родов — 48,2%, задержки внутриутробного развития — 26,3%.

Приводим описание клинического случая беременности у пациентки с СКВ.

Клинический случай

Пациентка И., 1987 года рождения, обратилась на прием к ревматологу в январе 2007 г. с жалобами на общую слабость, периодические головные боли преимущественно в височных областях, иногда с позывами на рвоту, возникающие при перемене погоды, легкое образование синяков. Для верификации диагноза и подбора терапии госпитализирована в ревматологическое отделение городской больницы г. Чебоксары.

Ухудшение состояния отмечает с середины декабря 2006 г., после перенесенной вирусной инфекции. Наследственность не отягощена. Родилась в Чебоксарах. Средняя из троих детей (сестры здоровы). Замужем. Муж — ровесник, здоров. Детей нет. Вредных привычек нет. Аллергологический анамнез не отягощен.

Акушерско-гинекологический анамнез: менструации с 15 лет, через 28 дней, по 5 дней, умеренные, безболезненные. Половая жизнь с 19 лет. Оральные контрацептивы не принимала. Контрацепция — презерватив. Общее состояние удовлетворительное. Рост 176 см, масса тела 63 кг, индекс массы тела 20,3 кг/м². Кожный покров и слизистые оболочки физиологической окраски. Эритематозные элементы на лице — в области крыльев носа. Периферические лимфоузлы не увеличены. Сколиоз грудного отдела позвоночника. Признаки воспаления суставов отсутствуют, функция суставов не нарушена. Дыхание везикулярное, хрипов нет, частота дыхания — 16 в минуту. Сердце: ритм правильный, тоны приглушены, систолический шум над митральным и аортальным клапанами. Частота сердечных сокращений — 76 в минуту, артериальное давление 115/70 мм рт.ст. Язык влажный, не обложен. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Стул ежедневный, оформленный, без патологических примесей. Печень и селезенка не пальпируются. Симптом поколачивания поясничной области отрицательный с двух сторон. Патологических неврологических знаков нет. Эмоциональная лабильность. Щитовидная железа не увеличена, эластичная, безболезненная.

В результате обследования выявлено снижение уровня гемоглобина до 116 г/л, повышение СОЭ до 43 мм в час, положительная реакция Вассермана. ЭхоКГ: дополнительные хорды в полости левого желудочка. В иммунологическом анализе крови выявлены: а-нДНК более 100 ед/мл, АНФ (НЕр-2) 1/320 h+, С3-комплемент 0,87 г/л; а-Ro SSA 11,6 ед/мл, а-La SSB — 5,7 ед/мл; C-реактивный белок (СРБ) 1,2 мг/л; антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) 0,5 ед/мл; тест на антифосфолипидные антитела положительный: аКЛ: IgG 132,7 GPL, IgM 40,5 MPL; анти-β₂-ГП1: IgG 126,3 ед/мл, IgM 15,1 ед/мл; тест на ВА положительный.

Таким образом, полученные результаты обследования позволили впервые установить диагноз СКВ, подострое течение, АФС. Назначена терапия метилпреднизолоном 24 мг/сут в течение 2 мес с последующим снижением дозы и переходом на поддерживающую дозу 6 мг/сут, плаквенил 400 мг/сут, кардиомагнил 75 мг/сут.

После выписки из стационара наблюдалась у ревматолога по месту жительства. В последующие годы обострений СКВ не было. Пациентка настроена на планирование беременности. Проведено междисциплинарное консультирование пациентки: с учетом АФС рекомендовано воздержаться от планирования беременности, применять методы контрацепции. Проводился мониторинг иммунологических показателей, по результатам которого сохранялась позитивность по АФС.

В ноябре 2011 г. пациентка наблюдалась по поводу первой беременности (незапланированной), которая пролонгирована на фоне лечения: метипред 4 мг/сут, фраксипарин 0,3 мл/сут подкожно, кальция карбонат 500 мг + холекальциферол 400 МЕ по 1 таблетке два раза в сутки, плаквенил 400 мг внутрь.

На состоявшемся консилиуме с участием ревматолога, гинеколога, неонатолога, гематолога, реаниматолога обсуждена тактика ведения пациентки. Данных об активности СКВ не было, но имела место высокая позитивность по АФС, что создавало высокий риск осложнений и угрозу для жизни матери и плода, поэтому пациентке предложено прерывание беременности по медицинским показаниям.

В последующем консилиумы проводились неоднократно. Получен письменный информированный отказ женщины и ее мужа от прерывания беременности.

Несмотря на проведение комплексной патогенетической терапии, в мае 2012 г. беременность осложнилась преэклампсией на сроке 24—25 нед. При ультразвуковом исследовании матки выявлены признаки плацентарной недостаточности III степени, задержка развития плода на 4 нед, при доплерометрии обнаружено нарушение маточно-плацентарного и плодо-плацентарного кровотоков. В связи с прогрессированием симптомов преэклампсии произведена операция кесарева сечения, извлечен мальчик массой тела 450 г, рост 23 см, который умер на 10-е сутки. При гистологическом исследовании плаценты выявлены множественные тромбозы.

Результаты исследования гемостаза в послеродовом периоде: тест на волчаночный антикоагулянт положительный, тест на антифосфолипидные антитела положительный: антикардиолипины IgG 132,7 ЕД/мл, IgM 40,5 ЕД/мл и анти-β₂-ГП1: IgG 126,3 ЕД/мл, IgM 15,1 ЕД/мл, D-димер 4 мкг/мл, активированное частичное тромбопластиновое время 98 с. В послеродовом периоде продолжена антикоагулянтная терапия фраксипарином в дозе 0,6 мл. Пациентка выписана домой на 10-е сутки после родоразрешения в удовлетворительном состоянии с рекомендациями продолжить прием фраксипарина течение 3 мес, находиться под наблюдением ревматолога (продолжить базисную терапию метилпреднизолоном, гидроксихлорохином), применять методы контрацепции.

С начала 2012 г. отметила появление головных болей, повышение уровня артериального давления с максимальными цифрами до 150/100 мм рт.ст., назначен прием эналаприла 5 мг/сут под контролем уровня артериального давления.

В июне 2012 г. направлена в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» с целью обсуждения тактики ведения. Пациентка по-прежнему настроена на планирование беременности. В иммунологическом анализе крови выявлены: а-нДНК более 300 ед/мл, АНФ (НЕр-2) 1/1280h+, С3-комплемент 0,87 г/л; а-Ro SSA 160 ед/мл, а-La SSB 8,7 ед/мл; СРБ 0,5 мг/л; тест на антифосфолипидные антитела положительный: аКЛ: IgG 162,7 GPL, IgM 44,5 MPL; анти-β₂-ГП1: IgG 132,3 ед/мл, IgM 17,1 ед/ мл; тест на ВА положительный.

В результате проведенных исследований подтвержден диагноз СКВ и АФС. Кроме того, выявлена гомозиготная мутация в гене ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, гетерозиготные мутации в генах фактора VII, гликопротеина III, ангиотензинконвертирующего фермента. Таким образом, впервые установлен диагноз наследственной тромбофилии. От планирования беременности рекомендовано воздержаться и продолжить базисную терапию у ревматолога под контролем анализов.

В октябре 2015 г. пациентка госпитализирована на стационарное лечение в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» для уточнения тактики ведения и коррекции лечения. По данным обследования: а-нДНК 41,4 ед/мл, C3-комплемент 0,85 г/л, АНФ (НЕр-2) 1/640h+Sp, а-Ro SSA более 200 ед/мл, аРНП 51,5 ед/л; аКЛ: IgG более 88 GPL, IgM 10,2 MPL; анти-β₂-ГП1: IgG 63,1 ед/мл, IgM 1,9 ед/ мл; тест на ВА положительный, проба Кумбса положительная (1+). В связи с появлением у пациентки головных болей выполнена магнитно-резонансная томография головного мозга, выявлены начальные признаки диффузной микроангиоэнцефалопатии, связанной с СКВ. При обследовании у стоматолога на синдром Шегрена патологии не выявлено.

На основании полученных результатов установлен диагноз: «СКВ, хроническое течение, активность I степени (по шкале SLEDAI 4 балла): иммунологические нарушения, АНФ (+) в сочетании с АФС: один случай преждевременных родов на 24—25-й нед гестации из-за преэклампсии, позитивные антифосфолипидные антитела. Сопутствующий диагноз: «Вторичная артериальная гипертензия. Наследственная тромбофилия (гомозиготная мутация в гене ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. Гетерозиготные мутации в генах фактора VII, гликопротеина III, ангиотензинконвертирующего фермента. Левосторонний нефроптоз. Миопия слабой степени. Ангиопатия сетчатки без окклюзий».

Продолжен прием метипреда 6 мг/сут, плаквенила 400 мг/сут, тромбо АСС 100 мг/сут. Риск невынашивания беременности и возникновение другой акушерской патологии при сохраняющейся позитивности антифосфолипидных антител оставался высоким. Это послужило основанием отказаться от планирования беременности.

В последующем состояние оставалось стабильным. Это подтверждали и результаты полученных анализов: от 07.09.17 — а-нДНК 41,6 ед/мл, С3-комплемент 0,94 г/л, С4-комплемент 0,09 г/л; аРНП 40,2 ед/л, АНФ (НЕр-2) 1/640 h+Sp, а-Ro SSA более 200 ед/мл, аКЛ: IgG 62,4 GPL, IgM 8,0 MPL; анти-β₂-ГП1: IgG более 55 ед/л ед/мл, IgM 6,5 ед/ мл; тест на ВА положительный (коэффициент 1, 2), проба Кумбса положительная (1+). Пациентка чувствовала себя удовлетворительно, вела активный образ жизни. Назначенную терапию принимала регулярно, наблюдалась в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» амбулаторно.

При очередной консультации в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» в сентябре 2017 г. констатирована положительная динамика большинства иммунологических показателей, клинических признаков активности болезни не наблюдалось. Однако из-за сохраняющейся позитивности антифосфолипидных антител риск невынашивания беременности и развития другой акушерской патологии оставался высоким.

На состоявшемся консилиуме в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России в феврале 2018 г. принято решение о том, что с учетом сохраняющейся позитивности АФС и осложненного акушерского анамнеза, которые определяют повышенный риск тромбоэмболических осложнений и невынашивания беременности, других акушерских осложнений, включая раннее развитие преэклампсии и эклампсии, преждевременных родов, плацентарной недостаточности, планирование беременности не рекомендуется. Рекомендовано решить вопрос об использовании вспомогательных репродуктивных технологий — суррогатного материнства.

Заключение

В представленном клиническом случае заболевание дебютировало в 20-летнем возрасте. За период наблюдения обострения системной красной волчанки не было, но сохранялись стойкие иммунологические нарушения.

Системная красная волчанка протекает в сочетании с антифосфолипидным синдромом: при наступлении беременности этим объясняется раннее начало преэклампсии на фоне стойкой позитивности антифосфолипидных антител (включая транзиторную ложноположительную реакцию Вассермана, ав2 ГП1 и волчаночный антикоагулянт). У нашей пациентки данная патология в сочетании с наследственной тромбофилией стала показанием к экстренному оперативному родоразрешению на 24—25-й неделе гестации.

Сохраняющаяся позитивность антифосфолипидных антител и осложненный акушерский анамнез определяют повышенный риск тромбоэмболических осложнений, невынашивания беременности и акушерских осложнений, включая раннее развитие преэклампсии и эклампсии, преждевременные роды, фетаплацентарную недостаточность. Пациентке рекомендовано обсудить вопрос об использовании вспомогательных репродуктивных технологий или о суррогатном материнстве, отказаться от планирования беременности.

С учетом рекомендаций EULAR (2019) по ведению беременных с системной красной волчанкой появилась возможность перехода от предположений о риске развития осложнений к поиску прочной основы прогнозирования риска для здоровья матери и ее будущего ребенка.

Принимая во внимание все данные о повышенном риске для здоровья пациентки и плода, обусловленном сочетанием беременности и системной красной волчанки, и о сложностях медикаментозного лечения до и во время беременности, необходимо осуществлять междисциплинарное консультирование пациенток с данной патологией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.