Внедрение криоконсервации стало революцией в мире вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). С момента рождения первого ребенка после переноса криоконсервированных эмбрионов (frozen embryo transfer, FET) в 1984 г. этот метод становится все более популярным во всем мире [1, 2]. По данным Общества вспомогательных репродуктивных технологий (SART), количество циклов FET увеличилось на 82,5% в период с 2007 по 2017 г., опережая темпы роста циклов переноса свежих эмбрионов [1, 2]. По данным последнего европейского отчета [2], циклы FET составляют 32,4% от всех циклов ВРТ. Этому способствует оптимизация технологического процесса криоконсервации, что ведет к лучшим акушерским и перинатальным исходам беременности. Метод FET применяется в естественном овуляторном цикле, что позволяет избежать тяжелых последствий стимуляции овуляции, которые возникают при переносе свежих эмбрионов. Так не настало ли время, когда в интересах безопасности матери и плода пора подвергнуть криоконсервации все имеющиеся эмбрионы и переносить их в последующих циклах ЭКО, чтобы избежать проблем, которые возникают при переносе свежих эмбрионов? В данном обзоре мы попытаемся ответить на данный вопрос и понять, на самом ли деле метод FET достаточно безопасен.
Частота наступления беременности
Z. Basirat и соавт. [3] сравнили частоту наступления беременности при переносе свежих и криоконсервированных эмбрионов. В ходе исследования проанализировано 1014 циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) (426 переносов свежих эмбрионов и 588 циклов FET). Успешную имплантацию верифицировали биохимическим методом — путем обнаружения увеличенной концентрации β-субъединицы хорионического гонадотропина на 16-й день после переноса эмбрионов и клинически — по обнаружению плодного яйца и сердечной деятельности плода с помощью трансвагинального ультразвукового исследования через 2 нед после биохимического подтверждения. Не выявлено существенных различий между частотой биохимической беременности (23% по сравнению с 18,8%, ОШ 1,301; 95% ДИ 0,95—1,774) и клинической беременности (87,2 и 93,6%; ОШ 0,46; 95% ДИ 0,16—1,32) в «свежих циклах» и циклах FET соответственно.
По данным выполненного E. Shahrokh-Tehraninejad и соавт. [4] 2-летнего обзора, в который включена 11 201 пациентка (7052 переноса свежих эмбрионов и 4149 криоконсервированных), клиническая частота беременности между группами значительно не отличалась и составила 30,9% у пациенток группы FET и 29,6% у пациенток группы переноса свежих эмбрионов (p=0,14).
По данным других авторов ранее проведенных исследований, частота наступления беременности после цикла FET была гораздо выше, чем после переноса свежих эмбрионов. По данным А. Aflatoonian и соавт. [5], частота биохимической беременности составила 27% (54 из 200) у пациенток группы FET и 24,4% (122 из 500) — у пациенток группы переноса свежих эмбрионов.
D. Zhu и соавт. [6] в исследовании, включавшем 110 «свежих циклов» и 136 циклов FET, обнаружили более высокую частоту наступления клинической беременности у пациенток после цикла FET по сравнению с пациентками, которым выполнен перенос свежих эмбрионов — 55,1 и 36,4% соответственно (р<0,05). Получение таких результатов можно объяснить тем, что перенос криоконсервированных эмбрионов производится в естественном овуляторном цикле, и восприимчивость эндометрия к перенесенному эмбриону выше.
Однако более поздние исследования показали, что не все так однозначно и нужно искать другие причины, влияющие на успешную имплантацию эмбриона при ЭКО, помимо самих методов переноса [3, 7, 8].
Потеря беременности
В исследовании, выполненном A. Aflatoonian и соавт. [7], включавшем 1134 пациентки после переноса свежих эмбрионов и 285 пациенток после процедуры FET, показано отсутствие статистически значимых различий в частоте самопроизвольного прерывания беременности после процедуры FET и переноса свежих эмбрионов (32,3% по сравнению с 27,5%, ОШ 1,25; 95% ДИ 0,94—1,66; р=0,111). Аналогичные данные получили E. Shahrokh-Tehraninejad и соавт. [4], указав, что частота самопроизвольного прерывания беременности составила 8,4% после процедуры FET и 9,4% после переноса свежих эмбрионов (р=0,32).
По данным метаанализа, проведенного M. Roque и соавт. [9], включавшего 633 пациентки, у пациенток группы FET отмечен более низкий уровень самопроизвольного прерывания беременности по сравнению с пациентками группы переноса свежих эмбрионов, но это различие не достигало статистической значимости (ОШ 0,83; 95% ДИ 0,43—1,60).
Эктопическая беременность
Дискуссионным остается вопрос влияния различных методов ЭКО на развитие эктопической беременности. В исследовании X. Zhang и соавт. [10] проанализировано 69 756 циклов (45 960 переносов свежих эмбрионов и 23 796 — криоконсервированных). Показано, что процедура FET связана с более низкой частотой эктопической беременности по сравнению с переносом свежих эмбрионов (ОШ 0,31; 95% ДИ 0,24—0,39). В свою очередь при переносе бластоцисты частота эктопической беременности ниже по сравнению с переносом 3-суточного эмбриона на стадии дробления (0,8% по сравнению c 1,8%; р=0,002).
Эти данные сопоставимы с результатами более раннего исследования B. Huang и соавт. [11]. S. Xiao и соавт. [12] сравнили частоту эктопической беременности между группами переноса свежих и криоконсервированных эмбрионов на стадиях дробления и бластоцисты. Всего в исследование включены 12 484 пациентки с клинически подтвержденной беременностью. Самая низкая частота эктопической беременности наблюдалась в циклах FET при переносе эмбриона на стадии бластоцисты, однако существенной разницы между исследуемыми группами не наблюдалось. Вместе с тем статистически значимым фактором риска явился отягощенный анамнез — предыдущие внематочные беременности (ОШ 5,805; 95% ДИ 4,578—9,553; р=0,016) и воспалительные заболевания органов малого таза (ОШ 1,129; 95% ДИ 1,021—3,178; р=0,047).
Так или иначе результаты большинства исследований [13—15] показали, что перенос криоконсервированной бластоцисты значительно снижает риск внематочной беременности. Возможно, это происходит потому, что перенос бластоцисты более физиологичен, а эндометрий находится в естественном состоянии при применении криоконсервированных эмбрионов, ведь стимуляция яичников в свежем цикле может отрицательно влиять на восприимчивость эндометрия.
Контролируемая стимуляция яичников индуцирует морфологические, биохимические и функциональные геномные модификации эндометрия во время «окна имплантации», что может также иметь отрицательное влияние на эндометрий и вести к гетеротопии.
Частота гетеротопической беременности у пациенток после ЭКО увеличилась в последние годы, вероятно, из-за широкого использования ВРТ, увеличения частоты хирургических вмешательств на репродуктивных органах и частоты воспалительных заболеваний органов малого таза. Проведенные исследования продемонстрировали, что женщины с бесплодием трубно-перитонеального генеза имеют повышенный риск появления внематочной беременности после ВРТ по сравнению с женщинами, имеющими бесплодие иного генеза [16, 17].
В целом из-за редкости эктопической беременности трудно провести рандомизированное контролируемое исследование. Ограничение выполненных ретроспективных исследований заключается в том, что пациенты, включенные в группы сравнения, зачастую не сопоставимы в некоторых базовых клинических характеристиках. Поэтому требуются более крупные исследования, в которых удастся исключить действие внешних факторов и добиться более высокой статистической значимости.
Акушерские осложнения
Недавний метаанализ, выполненный M. Roque и соавт. [18], посвящен акушерским осложнениям после переноса свежих и криоконсервированных эмбрионов. Из найденных 915 статей проанализированы 6, которые соответствовали критериям включения.
В общей сложности 48 926 пациенток, из которых у 31 479 беременность наступила после процедуры FET, а у 17 447 — после переноса свежих эмбрионов, оценены на предмет развития гестационной артериальной гипертензии. Обнаружено, что риск развития данного осложнения выше у пациенток группы FET по сравнению с пациентками группы переноса свежих эмбрионов (ОШ 1,82; 95% ДИ 1,24—2,68; p=0,002) [19, 20].
Только в одном исследовании [21], включавшем 2348 одноплодных беременностей после FET и 8944 — после переноса свежих эмбрионов, изучено влияние методов ЭКО на развитие преэклампсии. Установлено, что риск развития преэклампсии выше после процедуры FET по сравнению с переносом свежих эмбрионов (ОШ 1,32; 95% ДИ 1,07—1,63).
Изучена также частота развития предлежания плаценты. Всего проанализировано 69 486 одноплодных беременностей, из которых 36 455 наступили после процедуры FET и 33 031 — после переноса свежих эмбрионов. Не обнаружено существенных различий в риске развития предлежания плаценты между группами (OШ 0,7; 95% ДИ 0,46—1,08; p=0,11) [19, 21, 22].
Однако, несмотря на отсутствие разницы в общей частоте развития предлежания плаценты, ее врастание значительно чаще регистрировалось после процедуры FET по сравнению с переносом свежих эмбрионов (ОШ 3,51; 95% ДИ 2,04—6,05; р<0,00001) [19, 23].
Авторы предположили, что механизмы, лежащие в основе повышенного риска этого осложнения беременности, могут быть обусловлены более низким уровнем эстрадиола в крови и меньшей толщиной эндометрия после процедуры FET, которые способствуют неконтролируемому врастанию трофобласта в миометрий.
Еще один метаанализ, посвященный осложнениям беременности, наступившей в результате различных методов ЭКО, включал 31 исследование (2005—2017 гг.) [24]. Как и в предыдущем метаанализе, сравнивалась частота развития гестационной артериальной гипертензии, предлежания плаценты, а также гестационного сахарного диабета, преждевременного разрыва плодного пузыря, отслойки плаценты, послеродового кровотечения и преждевременных родов. Помимо этого, изучались перинатальные исходы в виде низкой и очень низкой массы тела при рождении, низкой и большой массы тела для гестационного срока, а также перинатальной смертности [24].
Результаты по частоте развития гестационной артериальной гипертензии схожи с результатами предыдущего анализа. При применении методов FET данное осложнение фиксировалось чаще, чем при переносе свежих эмбрионов (ОШ 1,44; 95% ДИ 1,16—1,78).
В 5 исследованиях, 3 из которых проведены в Европе и 2 — в Азии, включающих 4394 беременности после процедуры FET и 12 600 беременностей после переноса свежих эмбрионов, не найдено существенных различий в частоте развития гестационного сахарного диабета в группах (ОШ 0,97; 95% ДИ 0,82—1,15; р=0,76) [24].
В 3 ретроспективных когортных исследованиях сравнивали риск развития послеродовых кровотечений. Отмечен повышенный риск послеродовых кровотечений после применения процедуры FET по сравнению c использованием переноса свежих эмбрионов (ОШ 1,28; 95% ДИ 1,14—1,44) [24].
Оценивали также риск развития предлежания плаценты на основании данных 6 исследований. Однако, по сравнению с предыдущим метаанализом, риск развития данного осложнения представлялся ниже у пациенток группы FET по сравнению с пациентками группы использования свежих эмбрионов (ОШ 0,61; 95% ДИ 0,43—0,88) [24].
В 5 исследованиях, которые включали 36 317 и 29 927 беременностей после процедуры FET и переноса свежих эмбрионов соответственно, изучали частоту отслойки плаценты. Отмечен меньший риск отслойки плаценты после FET (ОШ 0,63; 95% ДИ 0,47—0,85) [24].
В 3 исследованиях, 1 из которых проведено в Азии и 2 — в Европе, изучали влияние разных методов ЭКО на преждевременный разрыв плодного пузыря. Не получено существенных различий в частоте риска развития данного осложнения среди беременных после FET или переноса свежих эмбрионов (ОШ 0,92; 95% ДИ 0,72—1,18) [24].
В 25 исследованиях изучали риск преждевременных родов после процедуры FET и переноса свежих эмбрионов. Не найдено существенных различий между двумя группами (ОШ 0,96; 95% ДИ 0,90—1,01). Однако при сравнении только одноплодных беременностей риск преждевременных родов у пациенток группы FET был ниже (ОШ 0,93; 95% ДИ 0,87—0,98). Риск данного осложнения был также ниже при использовании технологии медленного криоконсервирования эмбрионов (ОШ 0,80; 95% ДИ 0,74—0,86).
При оценке риска преждевременных родов в сроке до 32 нед гестации также отмечена более низкая частота их развития в цикле переноса криоконсервированных эмбрионов по сравнению с переносом свежих эмбрионов (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,75—0,87). При этом в группы входили пациентки как с одноплодной, так и многоплодной беременностью.
Хотя основные механизмы повышения риска развития тех или иных осложнений после использования разных методов ЭКО до конца не ясны, большинство авторов связывают осложнения с контролируемой стимуляцией яичников при использовании переноса свежих эмбрионов.
Доказано, что супрафизиологические уровни гормонов, таких как эстрадиол и прогестерон, во время начальной фазы стимуляции яичников приводят к морфологическим и биохимическим изменениям и, следовательно, нарушению восприимчивости эндометрия при переносе свежих эмбрионов; уменьшается также скорость имплантации, что приводит к повышенному риску неблагоприятных перинатальных исходов [25, 26].
Помимо этого, при использовании данного метода ЭКО может возникнуть такое грозное осложнение, как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), который потенциально опасен для жизни [27—29]. Использование процедуры FET может снизить риск развития СГЯ, не влияя на восприимчивость эндометрия после использования агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Кроме того, стимуляция яичников при использовании в циклах ЭКО свежих эмбрионов приводит к изменениям уровня сосудистого эндотелиального фактора роста в крови пациентки. Все это ведет к нарушениям на этапе имплантации, что в последующем повышает риск развития акушерских осложнений [30].
В последнее время все чаще используется генетический скрининг, что позволяет переносить криоконсервированные эмбрионы после подтвержения их эуплоидности, это может способствовать повышению благоприятных исходов и при использовании процедуры FET.
Однако показано, что использование переноса криоконсервированных эмбрионов ассоциируется с высоким риском гипертензивных расстройств при беременности, послеродовых кровотечений и большой массы тела ребенка при рождении. Причины высокого риска данных осложнений остаются невыясненными и могут быть связаны с процедурой криоконсервации эмбрионов. Кроме того, в нескольких исследованиях сообщалось о различиях между криоконсервированными и свежими эмбрионами на молекулярном уровне. В криоконсервированных эмбрионах зарегистрированы различия в экспрессии генов, таких как ген BAX пути апоптоза [31]. Возможно, это влияет на неблагоприятные исходы беременности после процедуры FET.
Перинатальные исходы
При изучении причин перинатальной смертности в 17 исследованиях отмечен более низкий ее уровень после использования FET по сравнению с переносом свежих эмбрионов (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,79—0,99) [24].
В Японии проведено исследование, в котором изучали частоту развития синдрома Дауна после использования процедуры FET по сравнению с переносом свежих эмбрионов. В исследование включены 44 286 беременных после переноса свежих эмбрионов и 80 660 — после FET. Процедуры выполнены в период с 2007 по 2012 г. Показано, что частота синдрома Дауна значительно ниже после использования в цикле переноса криоконсервированных эмбрионов по сравнению с использованием свежих эмбрионов — 0,13 и 0,17% соответственно (ОШ 0,72; 95% ДИ 0,54—0,97) [32].
Однако в исследовании, проведенном в Китае [33], в которое включены 2059 доношенных детей, рожденных после зачатия методом ЭКО с использованием переноса свежих эмбрионов, и 2053 ребенка — после FET, не получено статистически значимых различий в группах по частоте развития трисомий 13/18/21 хромосом (0,4 и 0,3%; р=0,596). В этом исследовании также показано, что нет статистически значимых различий в группах и по частоте врожденных пороков развития (1,2% по сравнению с 0,9%; р=0,288), включая врожденные пороки сердца (0,3% по сравнению с 0,15%; p=0,207), полидактилию/синдактилию (0,2% по сравнению с 0,15%; p=0,482) и другие (0,2% по сравнению с 0,3%; p=0,759).
За последние годы зарегистрирован значительно более высокий показатель средней массы тела при рождении одноплодных детей после циклов FET. Наблюдается тенденция к рождению детей, крупных для гестационного возраста (LGA), после процедуры FET, а также детей с макросомией (массой более 4500 г).
Беременность крупным плодом в свою очередь связана с повышенным риском мертворождения, гипоксии плода, кесарева сечения, послеродового кровотечения, дистоции плечиков, метаболических нарушений при рождении [34, 35].
В 2018 г. проведен итоговый метаанализ имеющихся на сегодняшний день статей, посвященных данной проблеме, в которые включены 17 исследований. Метаанализ разделен на четыре блока в зависимости от сравниваемых параметров: 1) риск развития макросомии плода и рождения ребенка с LGA после процедуры FET и переноса свежих эмбрионов; 2) риск рождения ребенка с LGA в результате процедуры FET, переноса свежих эмбрионов или естественного зачатия (NC); 3) риск развития макросомии после FET по сравнению с переносом свежих эмбрионов; 4) риск макросомии после FET по сравнению с NC.
Результаты метаанализа показали существенную разницу в частоте LGA после FET и переноса свежих эмбрионов (ОШ 1,50; 95% ДИ 1,44—1,57; p<0,001), а также после FET и NC (ОШ 1,31; 95% ДИ 1,20—1,43; р<0,001). Установлены и различия в частоте развития макросомии плода после FET и переноса свежих эмбрионов (ОШ 1,71; 95% ДИ 1,59—1,83; p<0,001), а также после FET и NC (ОШ 1,42; 95% ДИ 1,17—1,71; p<0,001) соответственно [36].
Анализ данных 22 ретроспективных когортных исследований, вошедших в другой метаанализ, также показал, что FET приводит к значительному снижению частоты развития низкой массы тела при рождении по сравнению с использованием свежих эмбрионов (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,73—0,93). Сниженный риск развития низкой массы при рождении сохранялся как в группе одноплодных родов (ОШ 0,74; 95% ДИ 0,69—0,79), так и многоплодных (ОШ 0,89; 95% ДИ 0,82—0,96) [24].
Частота развития очень низкой и экстремально низкой массы тела при рождении также была значительно ниже у пациенток группы FET по сравнению с группой переноса свежих эмбрионов (ОШ 0,78; 95% ДИ 0,72—0,84).
В 11 исследованиях, в которые вошли 2453 родов после процедуры FET и 5965 родов после переноса свежих эмбрионов, изучена частота низкой массы новорожденных для гестационного возраста. У новорожденных группы FET отмечена более низкая частота данного осложнения (ОШ 0,63; 95% ДИ 0,6—0,66).
Риск развития большой для гестационного возраста массы тела значительно выше у детей группы FET по сравнению с детьми группы переноса свежих эмбрионов (ОШ 1,58; 95% ДИ 1,31—1,9).
Причины повышенного риска появления высокой массы тела у новорожденных после процедуры FET до сих пор неизвестны. В недавнее исследование, выполненное A. Pinborg и соавт. [37], включены 896 детей, рожденных после зачатия методом ЭКО с использованием процедуры FET, 9480 детей — после зачатия с использованием переноса свежих эмбрионов и 4510 детей — после NC. Обнаружили, что у братьев и сестер, рожденных от одной и той же матери, после зачатия с использованием процедуры FET риск LGA был выше, чем после процедуры переноса свежих эмбрионов. Эти результаты показывают, что повышенный риск высокой массы при рождении детей после процедуры FET не может быть объяснен материнскими факторами.
Y. Tsuji и соавт. [38] в результатах исследования, включающего 2738 детей, рожденных после применения различных методов ЭКО, показали, что большой массе тела новорожденного способствует не сама процедура FET, как считалось ранее, а наличие либо отсутствие гормональной поддержки эндометрия. Сравнивали массу тела при рождении детей после подсадки эмбриона в естественных овуляторных циклах и циклах с использованием заместительной гормональной терапии (ЗГТ) препаратами эстрогенов и прогестерона. Средняя масса тела младенцев, родившихся после проведения циклов ЗГТ, была значительно выше, чем у родившихся после зачатия в овуляторных циклах (3127,7±368,5 г по сравнению с 3028,0±368,5 г; р<0,001). Разница была статистически значимой как у мальчиков, так и у девочек. В этом же исследовании продемонстрировано отсутствие влияния стадии переноса эмбриона (стадия дробления или бластоциста) на среднюю массу тела при рождении.
Такие же результаты получили R. Ishii и соавт. [39]. Всего в данное исследование вошли 403 ребенка, родившихся после зачатия методом ЭКО с использованием процедуры FET в циклах ЗГТ, 117 детей — после проведения FET в естественных овуляторных циклах и 162 ребенка — после NC. Средняя масса тела при рождении в случаях использования процедуры FET в естественных овуляторных циклах без ЗГТ, как правило, была меньше, чем после естественного оплодотворения, но статистическая значимость не достигнута. Авторы также указали на отсутствие причинно-следственной связи между средней массой при рождении и стадией и качеством переносимых эмбрионов, а также исходной толщиной эндометрия.
Однако истинная причина различий в массе тела новорожденных остается неясной. Необходимы дальнейшие исследования для выявления факторов, влияющих на увеличение массы тела при рождении детей, зачатых методом ЭКО с проведением циклов ЗГТ.
S. Pelkonen и соавт. [40] оценивали физическое здоровье детей после ВРТ в трехлетнем наблюдении. В исследование включены 1825 детей, родившихся после зачатия методом ЭКО с использованием процедуры FET, 2933 ребенка, родившихся после зачатия методом ЭКО с использованием процедуры переноса свежих эмбрионов и 31 137 детей, родившихся после спонтанной беременности. Большинство показателей состояния здоровья были сходными у детей, родившихся после переноса замороженных и свежих эмбрионов. Частота наиболее распространенных заболеваний, таких как гастроэнтерит, колит, отит, респираторные заболевания верхних и нижних дыхательных путей, астма и аллергия, была сходной между группами ВРТ. Большинство детей, рожденных после зачатия методом ЭКО с использованием процедур FET (70,1%) и после переноса свежих эмбрионов (69,9%), посещали больницу по поводу заболевания хотя бы 1 раз. Группы не различались по уровню риска госпитализации после корректировки на преждевременные роды (скорректированное ОШ 1,01; ДИ 0,88—1,17). При сравнении с детьми, родившимися после спонтанно наступившей беременности, риск госпитализации был несколько увеличен в группе ВРТ даже с учетом корректировки на преждевременные роды (ОШ 1,10; 95% ДИ 1,02—1,19).
ВРТ при синдроме поликистозных яичников
В Китае проведено исследование [41], посвященное оценке рисков развития акушерских осложнений и перинатальных исходов после использования методов FET и переноса свежих эмбрионов у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Женщины с СПКЯ, которые переносят процедуру ЭКО, как известно, подвергаются повышенному риску развития СГЯ и осложнений беременности. Снизить повышенный риск СГЯ можно путем использования процедуры FET. Однако сочтено целесообразным выяснить — является ли применение криоконсервированных эмбрионов настолько безопасным у данной группы пациенток. Этому и посвящено исследование с участием 1508 бесплодных женщин с СПКЯ, которые случайным образом распределены на две группы: пациенткам 1-й группы переносили свежие эмбрионы, 2-й — выполняли процедуру FET. Частота живорождения после FET была значительно выше, чем после переноса свежих эмбрионов — 49,3 и 42% соответственно (ОШ 1,17; 95% ДИ 1,05—1,31; р=0,004). После процедуры отмечена более низкая частота потери беременности (22%), чем после переноса свежих эмбрионов — 32,7% (ОШ 0,67; 95% ДИ 0,54—0,83; р<0,001).
Частота умеренного или тяжелого СГЯ была значительно ниже у пациенток группы FET, чем группы переноса свежих эмбрионов — 1,3% по сравнению с 7,1% (ОШ 0,19 95%; ДИ 0,10—0,37; р<0,001). Тем не менее частота преэклампсии была значительно выше у пациенток группы FET — 4,4% по сравнению с 1,4% после переноса свежих эмбрионов (ОШ 3,12; 95% ДИ 1,26—7,73; р=0,009), хотя ни у одной пациентки обеих групп не зафиксировано тяжелой преэклампсии.
У пациенток группы FET зарегистрировано 2 (0,5%) мертворождения (р=0,5) и 5 (1%) неонатальных смертей (р=0,06), у пациенток группы переноса свежих эмбрионов случаев мертворождения и неонатальных смертей не было. Не отмечено существенных различий между группами в частоте биохимической и клинической беременности, риске внематочной беременности, других акушерских осложнений и неонатальных исходов, в том числе врожденных аномалий [41].
При сравнении влияния разных методов ЭКО на исходы беременности у 1508 бесплодных женщин с СПКЯ также зарегистрирована высокая частота развития преэклампсии после использования процедуры FET по сравнению с переносом свежих эмбрионов — 12 и 2,8% соответственно (ОШ 4,31; 95% ДИ 1,27—14,58; р=0,009). Отмечен более низкий риск низкой массы тела для гестационного возраста у новорожденных, родившихся после применения метода FET, чем после переноса свежих эмбрионов — 24,1% по сравнению с 31,5% (ОШ 0,77; 95% ДИ 0,57—1,04; р=0,083).
Дети, родившиеся в результате процедуры FET, имели более высокий риск большой для гестационного возраста массы тела — 25,2% по сравнению с 17,5% у родившихся после переноса свежих эмбрионов (ОШ 1,44; 95% ДИ 1,01—2,07; р=0,044). Риск макросомии также был выше у детей группы использования криоконсервированных эмбрионов — 20,8% по сравнению с 11,9% при переносе свежих эмбрионов (ОШ 1,75; 95% ДИ 1,12—2,73; р=0,011). Существенных различий между группами не было обнаружено в уровне риска развития гестационного сахарного диабета, преждевременных родов, частоте длительности госпитализации новорожденных более 3 дней [43].
Существует предположение, что культуральные среды для культивирования эмбрионов могут влиять на перинатальные исходы. E. Nelissen и соавт. [44] в своем исследовании сравнили влияние сред Vitrolife («Vitrolife IVF Media», Швеция) и Cook («СООК Medical», США, Дания, Ирландия) на развитие акушерских осложнений и исходов ЭКО. Проанализированы 294 одноплодные беременности, наступившие в результате переноса свежих эмбрионов, и 67 одноплодных беременностей, наступивших после процедуры FET. Частота возникновения таких осложнений беременности, как гестационный сахарный диабет, гестационная артериальная гипертензия и преэклампсия, была сходной в обеих группах. При культивировании эмбрионов в среде Cook наблюдались более низкая средняя масса при рождении (скорректированная средняя разница 112 г) и более высокая частота низкой массы тела при рождении после переноса свежих эмбрионов, чем при культивировании в среде Vitrolife. В группе FET выявить статистически значимые различия в использовании двух сред не удалось. Вероятно, это связано с низкой выборкой исследования, а значит, необходимо дальнейшее изучение данного вопроса.
Заключение
Внедрение методов криоконсервации, безусловно, является прорывом в мире вспомогательных репродуктивных технологий. Использование данного метода позволяет минимизировать риск развития синдрома гиперстимуляции яичников, который часто развивается при переносе свежих эмбрионов в программах экстракорпорального оплодотворения. По данным ряда авторов, частота наступления беременности при использовании метода переноса замороженных эмбрионов гораздо выше, чем при переносе свежих эмбрионов, а частота эктопической беременности, напротив, снижена. К тому же беременность, наступившая в результате переноса замороженных эмбрионов, реже осложняется отслойкой плаценты и преждевременными родами (до 32 нед гестации). Дети, родившиеся после зачатия с использованием переноса замороженных эмбрионов, гораздо реже имеют низкую и экстремально низкую массу тела при рождении. Более того, по данным некоторых авторов, перинатальная смертность при переносе криоконсервированных эмбрионов ниже, чем при переносе свежих.
Однако использование криоконсервированных эмбрионов статистически значимо чаще ассоциируется с развитием гипертензивных расстройств при беременности, таких как гестационная артериальная гипертензия и преэклампсия. К тому же при использовании замороженных эмбрионов возрастают риск развития предлежания плаценты с ее врастанием, а также развития послеродовых кровотечений. Перенос криоконсервированных эмбрионов приводит к большей частоте рождения детей с макросомией и большой массой тела для гестационного возраста, что в свою очередь повышает риск мертворождения, гипоксии плода, кесарева сечения, послеродового кровотечения, дистоции плечиков, метаболических нарушений при рождении.
Причины такой неоднородности в развитии тех или иных осложнений при использовании разных методов экстракорпорального оплодотворения окончательно не выяснены. Очевидно, что не существует идеального метода вспомогательных репродуктивных технологий, каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. Требуется дальнейшее изучение данного вопроса, чтобы понять, в каких случаях применение того или иного метода экстракорпорального оплодотворения будет более эффективным и безопасным у конкретной пациентки.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — О.А., Н.В.
Сбор и обработка материала — О.А., Е.О.
Написание текста — О.А., И.В., Е.О.
Редактирование — Н.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Мелкозерова Оксана Александровна — д.м.н., руководитель отделения сохранения репродуктивной функции, ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России, 620146 Екатеринбург; рабочий тел.: +7 (343)-371-24-27; e-mail: abolmed1@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-4090-0578
Башмакова Надежда Васильевна — д.м.н., проф., заслуженный врач Российской Федерации, Главный акушер-гинеколог Уральского федерального округа, заведующий отделением вспомогательных репродуктивных технологий, главный научный сотрудник ФГБУ «Уральский НИИ ОММ» Минздрава России, Екатеринбург, Россия; тел.: +7(343)371-87-68; e-mail: dr@niiomm.ru; https://orcid.org/0000-0001-5746-316X
Данькова Ирина Владимировна — к.м.н., с.н.с. отделения сохранения репродуктивной функции, ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России, Екатеринбург, Россия; тел.: 7(343)371-08-78; e-mail: ivdankova@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-7893-4722
Окулова Екатерина Олеговна — клинический ординатор ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России, Екатеринбург, Россия; тел.: +7(343) 371-24-27; e-mail: cat93_07@mail.ru
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Мелкозерова О.А., Башмакова Н.В., Данькова И.В., Окулова Е.О. Репродуктивные и перинатальные исходы применения криотехнологий в программах экстракорпорального оплодотворения (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2019;25(3):-90; https://doi.org/10.17116/repro201925031
Автор, ответственный за переписку: Окулова Е.О. — клинический ординатор ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России, Екатеринбург, Россия; тел.: +7(343) 371-24-27;
e-mail: cat93_07@mail.ru