Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), первичная дисменорея (ПД) — это болезненные менструации без сопутствующей органической патологии. Несмотря на большое количество гипотез, этиология и патогенез ПД остаются недостаточно изученными, особенно в отношении риска формирования тяжелого течения данной патологии. Проводимая терапия имеет симптоматическое действие, т. е. временное купирование боли, а при тяжелой форме ПД в большинстве случаев малоэффективна.

По данным отечественных и зарубежных авторов [1—5], частота ПД у девочек-подростков колеблется от 8 до 90% и в 15% случаев имеет тяжелое течение, приводящее к нарушению социальной и повседневной активности, вплоть до временной утраты трудоспособности.

ПД занимает 4-е (13%) место среди экстренных причин госпитализации девочек-подростков и 1-е место в школьном абсентеизме [1, 6—8]. Ежемесячные боли и переживания, связанные с их ожиданием, сказываются на формировании личности и способствуют развитию невротических состояний, вплоть до тяжелых психических расстройств [1, 9]. В последнее время приобретает особую актуальность проблема течения тяжелых форм ПД при недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ), которая остается недостаточно изученной. Ее частота среди детского населения колеблется в пределах 26—80%, в основе НДСТ имеет эндотелиальную дисфункцию, которая описана и при ПД [10, 11].

В настоящее время главным механизмом возникновения дисменореи считается простагландиновая теория [6—9]. В результате нарушения метаболизма арахидоновой кислоты происходит патологическое повышение концентрации простагландинов (Pg) в эндометрии. Арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидов цитоплазматической мембраны клеток под воздействием фермента фосфолипазы А2. Фосфолипаза А2 активируется под воздействием различных факторов: провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, IL-8, фактора некроза опухоли α (TNF-α), гормонов, ионов кальция, гистамина, механических факторов. Первичными мишенями для повреждающих агентов служат мембранные структуры клетки, в которых могут подвергаться разрушению фосфолипиды, рецепторы, белковые переносчики ионов и ионные насосы. Вследствие разрушения фосфолипидов происходит дестабилизация мембран клеток, нарушается электролитный баланс, что приводит к увеличению концентрации натрия и кальция в цитоплазме, повышается активность протеаз, фосфолипазы А2, усиливается синтез Pg. В клетках наступает гипоксия [12]. Избыточная кумуляция Pg в эндометрии во время менструации приводит к патологической сократительной активности миометрия и сосудистой вазоконстрикции, ведущим к повышению внутриматочного давления, ишемии миометрия и гипоксии, активируя маточные афферентные волокна, проводящие импульсы в центральную нервную систему, что провоцирует боль [8]. В свою очередь нарушение сократительной активности матки является прямым стимулятором гиперпродукции Pg, формируя «порочный круг». Таким образом, боль при ПД имеет двойное происхождение: в результате маточных сокращений и вторичной ишемии с повышением чувствительности к медиаторам боли [7].

Триггером каскада арахидоновой кислоты является падение концентрации прогестерона вследствие регресса желтого тела, которое вызывает приток и активацию лейкоцитов, моноцитов и нейтрофилов, последние приводят к активации провоспалительных цитокинов. В свою очередь цитокины вызывают повышение активации матриксных металлопротеиназ (ММP), приводя к разрушению экстрацеллюлярного матрикса базальной мембраны эндометрия и вызывая собственно отторжение эндометрия [12, 13].

ММP-2 и ММP-9 относятся к желатиназам, так как они расщепляют денатурированный коллаген (желатин) и коллаген IV типа, которые являются основными компонентами базальной мембраны стенок эндотелия сосудов, стромы тканей и органов тела [13]. ММP-2 и ММP-9 служат показателями эндотелиальной дисфункции. ММP относятся к семейству Zn²⁺— и Са²⁺-зависимых эндопептидаз, участвующих в ремоделировании соединительной ткани посредством разрушения и удаления ее органических компонентов при физиологических значениях рН. В физиологических условиях ММP участвуют во многих процессах организма, связанных с пролиферацией и миграцией клеток и, следовательно, с перестройкой внеклеточного матрикса: в течение менструального цикла, в эмбриогенезе, развитии плаценты, заживлении ран, ангиогенезе, апоптозе, костном ремоделировании, гемопоэзе и пр. [14—16]. ММP играют центральную роль в обмене белков соединительной ткани [13]. Повышение уровня ММP отмечается при различных патологических процессах: воспалительных, аутоиммунных, злокачественных, сердечно-сосудистых и других заболеваниях[13, 15—17].

В настоящее время внимание исследователей привлекает роль кальция и витамина D в обеспечении гомеостаза организма. Являясь внутриклеточным мессенджером, ионизированный кальций участвует во всех процессах, направленных на поддержание гомеостаза: нервно-мышечной возбудимости, остеогенезе, свертывании крови, изменении активности эндопептидаз и пр. Витамин D является одним из главных регуляторов кальциевого обмена, обеспечивая усвоение кальция из кишечника и реабсорбцию в почечных канальцах. В последние годы признано, что в дополнение к классической функции витамин D также участвует в процессах регуляции, пролиферации и дифференциации клеток, воспалении, иммунном ответе и репарации тканей [14, 18—20].

Цель исследования — повышение эффективности ранней диагностики первичной дисменореи и разработка дифференцированного подхода к лечению девочек-подростков.

В проспективное простое контролируемое исследование включены данные 100 девочек-подростков, которые госпитализированы в отделение гинекологии ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения Москвы с диагнозом П.Д. Критерии включения: возраст от 15 до 17 лет 11 мес 29 дней, ПД, информированное согласие. Критерии исключения: острые воспалительные заболевания половых органов и малого таза; органическая патология органов репродуктивной системы; гормональная терапия половыми стероидами в анамнезе или на момент обследования; оперативные вмешательства на органах малого таза; тяжелая соматическая патология; аллергические реакции на медикаментозные средства, которые предполагалось применить.

Все пациентки разделены на основную (n=50) и контрольную (n=50) группы в зависимости от наличия и отсутствия признаков НДСТ.

Для регистрации выявляемых фенотипических маркеров НДСТ применяли таблицу, которая представлена в Национальных рекомендациях Российским научным медицинским обществом терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани (2016) [21].

Для сравнения эффективности разных схем лечения каждая группа разделена еще на две группы:

1-я группа, А (n=25): пациентки с ПД без наличия НДСТ, которым назначена терапия, включающая препарат из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), мелоксикам (Мовалис) 7,5—15 мг/сут после еды, в зависимости от дозы, купирующей боль, за 3 дня до появления болезненных симптомов и витаминно-минеральный комплекс, включающий кальция карбонат 1250 мг (соответствующий 500 мг кальция) и колекальциферол (витамин D3) 400 МЕ, который назначали из расчета: по 1000 мг кальция и 800 МЕ витамина D3 в сут, длительность приема 3 мес, в качестве основной терапии (контрольная группа);

1-я группа Б (n=25): пациентки с ПД без наличия признаков НДСТ, которым основное лечение дополняли комплексной метаболической терапией, включающей препарат, стимулирующий коллагенообразование, корректирующий тканевую гипоксию, L-карнитин (Элькар) по 800 мг/сут за 30 мин до еды, в течение 3 мес;

2-я группа, А (n=25): пациентки с ПД в сочетании с НДСТ, которым назначалась вышеуказанная основная терапия как в группе 1-й А;

2-я группа Б (n=25): пациентки с ПД в сочетании с НДСТ, которым назначали вышеуказанную основную терапию с метаболической терапией, как в группе 1-й Б.

Для оценки менструальной боли мы использовали опросник МакГилла, (McGill Pain Questionnaire, MPQ), с помощью которого можно не только определять интенсивность боли, но и учитывать ее сенсорно-эмоциональную составляющую. Опросник состоит из 3 шкал — сенсорной, аффективной и эволютивной. Сенсорная шкала позволяет оценить восприятие боли с помощью терминов, которые характеризуют ощущения пациентки; аффективная — отражает эмоциональные реакции на боль, эволютивная шкала показывает, насколько остро пациент воспринимает боль. Шкалы опросника представлены стандартными словами-дескрипторами (от лат. describo — описываю), которые являются синонимами, но расположены по возрастанию болевых ощущений, с учетом чего им присваивается ранг в баллах от 1 до 5. Мы рассчитывали ранговый индекс боли (РИБ), т. е. сумму ранговых номеров дескрипторов в каждой шкале, и число выбранных дескрипторов (ЧВД), который представляет собой сумму выбранных слов. РИБ и ЧВД рассчитывали для каждой шкалы отдельно и для опросника в целом [22].

С целью оценки состояния соединительной ткани определяли концентрацию свободного гидроксипролина в крови (маркер распада коллагена); уровни ММP-2 и ММP-9, фактора некроза опухи TNF-α; лейкотриена С4 (LTC4) и магния в сыворотке крови.

Для измерения уровней свободного гидроксипролина, ММP-2 и ММP-9, TNF-α и LTC4 в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием специальных наборов («Cloud-Clone Corporation», Китай). Проводили биохимический анализ крови для определения уровня магния в крови, оценку выполняли в соответствии с возрастными критериями ВОЗ (2002): 0,77—1,03 ммоль/л — нормомагниемия, ниже 0,77 ммоль/л — гипомагниемия.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных статистических программ SPSS 16.0. Использовали методы описательной статистики и корреляционный анализ. Для оценки статистической значимости различий в группах нормально распределенных количественных показателей использовали t-критерий Стьюдента. В других случаях применяли непараметрический критерий Манна—Уитни. Частотный анализ данных проводили с использованием критерия χ² и точного критерия Фишера. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Проведено сравнение пациенток основной и контрольной групп по клинико-анамнестическим данным в зависимости от наличия или отсутствия признаков НДСТ. ПД в 82% случаев у девочек с НДСТ сопровождались головокружением, тошнотой, рвотой, слабостью, снижением трудоспособности, депрессией, тревогой и нарушением сна. Все пациентки основной группы отмечали нарушение физической и социальной активности в менструальный период. Ежемесячная потеря трудоспособности встречалась в 72% случаев у девочек с НДСТ (у пациенток без признаков НДСТ — в 30%) (р<0,05).

При оценке менструальной боли по опроснику MPQ девочки-подростки основной группы отмечали более высокий уровень средних показателей во всех подклассах и по опроснику в общем, что указывает на более тяжелую степень восприятия болевого синдрома. У пациенток контрольной группы средний показатель общего РИБ составил 21±2,3, основной группы — 28±2,6 (р<0,05). Средний показатель общего ЧВД у девочек с НДСТ имел более высокие значения, чем у девочек без НДСТ (12±1,8 и 9,0±1,6 соответственно группам; р<0,05). Девочек-подростков, которые оценили бы свою менструальную боль как слабую, в нашем исследовании не было, возможно, это связано с тем, что исследование проводилось в стационаре.

Умеренную боль чаще отмечали пациентки без НДСТ, чем пациентки с НДСТ (63 и 17% соответственно группам; р<0,05), сильную боль отмечали почти в равной степени в обеих группах (33 и 49% соответственно). У пациенток групп без НДСТ и с наличием НДСТ статистически значимые различия были при оценке сильнейшей (0 и 21% соответственно; р<0,05) и невыносимой боли (4 и 13% соответственно; р<0,05).

После проведения самооценки менструальной боли по опроснику MPQ пациентки распределены по группам в зависимости от степени тяжести ПД. В нашем исследовании не было пациенток с легкой степенью тяжести, при которой выраженность менструальной боли не приводит к нарушению трудоспособности и не связана с необходимостью приема лекарственных средств. У пациенток без НДСТ ПД умеренной степени тяжести встречалась в 45% случаях, в группе пациенток с НДСТ — в 36% (р<0,05). В обеих группах преобладали пациентки с тяжелой степенью тяжести ПД, но в группе с НДСТ чаще, чем в группе без сочетания с НДСТ (64,3±3,6 и 55±2,1% соответственно; р<0,05).

При исследовании уровня свободного гидроксипролина в сыворотке крови мы выявили статистические различия. У девочек-подростков с НДСТ уровень свободного гидроксипролина крови был почти в 2 раза больше, чем у пациенток с ПД без НДСТ, (276,78±117,1 и 142,64±90,4 нг/мл соответственно; p<0,05), что указывает на повышенный катаболизм коллагена у девочек с НДСТ. При оценке экспрессии маркеров эндотелиальной дисфункции в сыворотке крови до лечения у пациенток без и с наличием НДСТ выявлены различия между концентрациями ММР-2 (182,2±115,2 и 187,1±130,2 нг/мл соответственно; р>0,05) и ММР-9 (177,9±78,3 и 154,2±81,1 нг/мл соответственно; р>0,05), но они не достигли уровня статистической значимости.

Следует отметить, что при сравнении у пациенток разных групп уровней TNF-α (1,7±0,4 и 1,4±0,2 пг/мл соответственно группам; р>0,05) и LTC4 (12678,5±2869,7 и 11594,6±1384,6 пг/мл соответственно группам; р>0,05) статистически значимых различий выявлено не было. Но при сравнительном анализе уровней TNF-α и LTC4 в сыворотке крови у девочек-подростков с тяжелым течением ПД по сравнению с пациентками с умеренной формой ПД отмечены статистически значимые отличия — уровень TNF-α у пациенток с тяжелой формой ПД составил 1,7±1,7 пг/мл, а с умеренной формой ПД — 1,09±0,8 пг/мл (р<0,05), уровень LTC4 в сыворотке крови у девочек-подростков с тяжелой формой ПД достигал 17255,9±1470,3 пг/мл, а у пациенток с умеренной формой ПД — 2296,9±765,2 пг/мл (р<0,05), что свидетельствует о наличии воспалительного процесса в организме. У пациенток обеих групп не выявлено ни одного случая дефицита магния в крови. По нашим данным, взаимосвязи между дефицитом магния и выраженностью ПД не было. У пациенток с тяжелой формой ПД уровень магния в сыворотке крови составил 0,82±0,2 ммоль/л, а у пациенток с умеренной ПД — 0,83±0,3 ммоль/л (р>0,05). У пациенток группы без НДСТ концентрация магния составляла 0,84±0,3 ммоль/л, у пациенток группы с НДСТ — 0,82±0,2 ммоль/л (р>0,05).

При анализе биохимических показателей в сыворотке крови после лечения у пациенток всех групп все показатели крови улучшились — свободный гидроксипролин снизился в 3 раза, ММP-2 — в 2,5 раза, TNF-α — в 1,5 раза, а ММP-9 увеличился в 5 раз (р<0,05). Полученные в ходе исследования данные представлены в таблице.

Самооценка пациентками менструальной боли через 3 мес показала положительную динамику по опроснику MPQ. У пациенток с ПД и НДСТ общий РИБ снизился до 15±2,3 (почти в 2 раза), в группе без НДСТ — 16±2,2 (в 1,3 раза ниже); (р<0,05). Общее ЧВД уменьшилось в группе с НДСТ в 1,5 и 1,2 раза (8±1,5 и 7±1,3 соответственно; р<0,05).

Анализ собранных нами данных после проведенного курса лечения показал изменение структуры тяжести клинических проявлений у девочек-подростков. Если до лечения тяжелые формы встречались у 55% пациенток без НДСТ и у 64% — с НДСТ, то после лечения эти показатели составили 37 и 42% соответственно. Большинство пациенток в группах отметили снижение потребности в применении НПВС. Доля умеренной степени ПД возросла. Кроме того, у некоторых пациенток отмечена легкая степень ПД: у пациенток с НДСТ 3,8±1,8% и без НДСТ — 11,2±3,5%; (р<0,05).

Результаты нашего исследования подтверждают значение НДСТ в тяжелом течении ПД [11]. Свободный гидроксипролин является биохимическим маркером распада коллагена; в нашем исследовании его уровень был в 2 раза выше в сыворотке крови у пациенток с ПД, имеющих признаки НДСТ, чем у пациенток с ПД без наличия НДСТ (р<0,05). Эндотелий, являясь соединительнотканной структурой и выстилающий сосуды организма, в том числе маточные и яичниковые, представляет собой метаболически активный слой клеток. Он обеспечивает метаболизм внеклеточного матрикса, биосинтез цитокинов, процессы ангиогенеза и пролиферации гладкомышечных элементов сосудистой стенки, принимая участие в обеспечении гомеостаза [15]. После проведенного лечения у пациенток отмечены значительное снижение ММP-2 и увеличение ММP-9, которые являются маркерами состояния эндотелия (р<0,05). В ряде зарубежных экспериментальных исследований показано, что повышение экспрессии ММP-2 происходит на самых ранних этапах регенерации, через 6—12 ч следует ее снижение, которое указывает на регулирование транскрипции, а повышенная экспрессия ММP-9 начинается через 12 ч после повреждения и остается на высоких уровнях, обеспечивая облегчение пролиферации, морфогенеза, ангиогенеза и регенерации [23], которые в рассматриваемом нами аспекте необходимы в пролиферативной фазе менструального цикла. Более низкие сывороточные концентрации ММP-9 могут привести к аномальному развитию крупных и мелких кровеносных сосудов. Также ММP-2 оказывает ингибирующее действие в отношении воспаления, ее снижение приводит к снижению вазоконстрикции, и, следовательно, улучшается оксигенация тканей [17]. Увеличение уровня ММP-2 в сыворотке крови может отражать ишемические нарушения и дисфункцию эндотелия при ПД, осложненной НДСТ, или может представлять собой попытку компенсировать изменения, наблюдаемые при НДСТ.

Полученные нами данные согласуются с литературными данными [17, 23, 24]. Учитывая тот факт, что все исследования сыворотки крови проводились в пролиферативную фазу менструального цикла, мы получили статистически значимые различия концентраций в сыворотке крови ММP-2, ММP-9, TNF-α и свободного гидроксипролина у пациенток всех групп до и после лечения. Все исследуемые показатели изменились у пациенток всех групп одинаково. Отмечены более легкое течение ПД, т. е. уменьшение количества случаев тяжелых форм и их переход в более легкую форму течения ПД, снижение потребности в НПВС у пациенток с НДСТ и без нее. Учитывая тот факт, что все пациентки ежедневно принимали только витаминно-минеральный комплекс с кальцием и витамином D, на фоне которого у некоторых отменен прием НПВС для купирования боли, можно предположить, что кальций и витамин D участвуют в коллагенообразовании, снижая катаболизм соединительной ткани, улучшая измененную иммунную реакцию на менструальное кровотечение.

Таким образом, в ходе нашего исследования показано, что основной фактор патогенеза первичной дисменореи — эндотелиальная дисфункция. Полученные результаты свидетельствуют о важной роли матриксных металлопротеиназ 2-го и 9-го типов в патогенезе как первичной дисменореи, так и недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Для диагностики тяжелых форм первичной дисменореи необходимо использовать опросники самооценки боли, а определение свободного гидроксипролина в сыворотке крови у пациенток может иметь важное значение для ранней диагностики тяжелых форм первичной дисменореи.

Нами предложена схема лечения первичной дисменореи — использование нестероидных противовоспалительных средств в сочетании с витаминно-минеральным комплексом, включающим кальций и витамин D, эффективность которого подтверждается не только клиническими данными, но и результатами биохимических исследований. Определение ферментативной активности матриксных металлопротеиназ 2-го и 9-го типов может служить маркером эндотелиальной дисфункции при недифференцированной дисплазии соединительной ткани и первичной дисменорее, а также использоваться для мониторинга прогрессирования указанных состояний и эффективности терапии.

Таким образом, предложенную нами схему лечения с применением НПВС и витаминно-минерального комплекса, включающего кальций и витамин D, целесообразно назначать пациенткам с первичной дисменореей, имеющим признаки недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Это будет способствовать улучшению качества жизни и профилактике репродуктивных нарушений в будущем у девочек-подростков.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.П. Геворгян

Сбор и обработка материала — А.П. Геворгян

Статистическая обработка — А.П. Геворгян

Написание текста — А.П. Геворгян

Редактирование — Е.В. Сибирская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Геворгян Анаит Папиновна — аспирант кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФДПО ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Адрес: Москва, ул. Делегатская, дом 20, строение 1, Россия, 127473; https://orcid.org/0000-0002-2765-232X; тел.: 8-926-405-35-58; e-mail: annavictoria@rambler.ru

Сибирская Елена Викторовна — д.м.н., проф. кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФДПО ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, зав. гинекологическим отделением Морозовской детской городской клинической больницы, главный внештатный гинеколог детского и подросткового возраста Москвы; e-mail: elsibirskaya@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-5496-1446.

Автор, ответственный за переписку: Геворгян Анаит Папиновна — ФДПО ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Corresponding autor: Gevorgyan Anait Papinovna — FDPO Moscow state university of medicine and dentistry, Russia