Парадоксально, но с первого взгляда простой вопрос влияния повышенного уровня прогестеронана результативность ЭКО остается одним из наиболее дискуссионных уже последние два с половиной десятилетия. Простая аналитика, учитывающая количество проведенных исследований со времени первого отчета [1], и к слову сказать их уже более 60, с противоречивыми, а порой противоположными выводами, прямое тому свидетельство.

В то время как некоторые исследователи сообщили о снижении клинической эффективности ЭКО у пациенток с высокой концентрацией прогестерона в день введения хорионического гонадотропина человека (чХГ) [2—10], другие авторы [11] указали на благоприятное влияние, третьи [12, 13], напротив, не смогли продемонстрировать вообще какие-либо ассоциации. Между тем, с позиции практикующего врача, в путаницу противоположных выводов уважаемых авторов вносит свою лепту неоднородная методология проводимых исследований, в конечном счете, попросту реализующая субъективное восприятие вопроса с формированием личного индивидуального умозаключения на основе собственных, не всегда объективных суженных наблюдений и рассуждений.

Как принято в таком случае, арбитражным судьей в споре должен выступить метаанализ. И на этом этапе, наконец, прослеживается системность с вполне очерченной линией логики от условного пунктира, когда в 2007 г. отчет первого метаанализа, объединившего женщин, перенесших стимуляцию яичников с применением аналогов ГнРГ и гонадотропинов в рамках ЭКО, отметил, что существует незначительная отрицательная связь между высокой сывороточной концентрацией прогестерона и частотой наступления беременности [14]. Последующие обзоры, уже не размениваясь на смягчающие дополнения, однозначно доказывали пагубность эффектов высокого уровня прогестерона с позиции ожидания клинического успеха в ЭКО. Метаанализ 2012 г. (второй) объединил 5 отобранных исследований, сосредоточенных только на пациентках, проходящих ЭКО по протоколу с антагонистами ГнРГ [15]. Метаанализ 2013 г. (третий) объединил 26 исследований (около 60 000 свежих циклов ЭКО) без дифференцировки аналога ГнРГ на этапе включения исследования [16]. Кроме того, в анализе по итогам первых циклов ЭКО у 2566 пациенток, перенесших длинный или короткий протокол с агонистом ГнРГ, было показано, что преждевременное повышение уровня прогестерона отрицательно коррелирует с частотой живорождения в свежих циклах передачи эмбриона. Тем не менее показатель живорождения в последующих циклах передачи оттаянных эмбрионов не характеризовался статистически достоверной разницей между группами с или без повышения уровня прогестерона (29,31% против 25,35% в группе длинного протокола; 24,84% против 24,22% в группе короткого протокола). Это, кроме прочего, подтверждает, что рост сывороточной концентрации прогестерона оказывает негативное влияние на эндометрий, щадя яйцеклетки/эмбрионы [4]. И если в принципиальном вопросе о негативном влиянии повышенного уровня прогестерона на данный момент более или менее удалось найти консенсус, остается неясным еще ряд важных нюансов. Во-первых, вопрос: имеет значение только плазменная концентрация прогестерона в день введения триггера или важна еще и длительность воздействия его высокой концентрации до этого дня? Во-вторых, и, наконец, каждому практикующему репродуктологу хочется знать тот порог, когда заканчивается «хорошо» и начинается «плохо». Осведомленность о моделирующем эффекте действия прогестерона на эндометрий, с одной стороны, и пагубности такого эффекта при раннем повышении концентрации прогестерона в протоколах индукции — с другой [4, 10], наводит на логичное предположение о том, что период «имплантационного окна» может опережать динамику адекватного эмбриона, и, как варианты, опережать ее незначительно или фатально, в зависимости от длительности периода экспозиции высокого уровня прогестерона до введения триггера. Действительно, чем больше продолжительность периода повышения уровня прогестерона, тем выше риск опережающей лютеинизации эндометрия. В работе V. Lee и соавт. [17] при выполнении переноса размороженных эмбрионов в естественном менструальном цикле показано, что повышение концентрации сывороточного прогестерона более 5 нмоль/л в день пика ЛГ не влияло на исход цикла ВРТ. Однако продолжительность периода повышения преовуляторного уровня прогестерона более 2 дней до пика ЛГ имела существенное негативное влияние на частоту клинической беременности (39,4% против 20,7%). Если так, то определение концентрации прогестерона в конечной точке протокола стимуляции яичников не дает достаточно объективных выводов относительно готовности эндометрия к взаимодействию с доимплантационным эмбрионом. Поэтому было высказано предположение, что однократное определение уровня сывороточного прогестерона в день введения чХГ может быть менее информативным, чем многократная оценка в течение нескольких последних дней стимуляции [18]. С этой целью необходимо учитывать продолжительность периода высокой концентрации прогестерона. В одном проспективном исследовании [19], включившем пациенток, проходящих протокол ЭКО с антагонистами ГнРГ, показано, что частота клинической беременности обратно коррелировала с периодом высокой концентрации прогестерона. В другом ретроспективном исследовании, анализирующем исходы у пациенток программы ЭКО с аналогами ГнРГ, отмечено, что длительность регистрации высокой концентрации прогестерона (>1 нг/мл) значительно сказывалась на результативности ЭКО, причем вне зависимости от протокола, типа и дозы индуктора и даже от интенсивности фолликулярного отклика яичников. При длительности периода высокой концентрации прогестерона от 1 до 2 дней до введения триггера частота наступления беременности снижалась на 10% и до минус 20%, когда высокий уровень прогестерона удавалось зарегистрировать за 3 дня и более до введения триггера [18]. Однако в связи с небольшим объемом доступных наблюдений этот вопрос нуждается в дополнительных детальных исследованиях. Между тем не столько исследователя, сколько практикующего врача, наблюдающего тот самый протокол ЭКО, волнует: каков порог сывороточной концентрации прогестерона? В попытке ответить на этот принципиальный вопрос пытливые исследовательские умы тестировали разные произвольные точки концентрации прогестерона: от 0,4 до 3 нг/мл [16]. В своем исследовании Q. Cai и соавт. [5] пришли к выводу, что число эмбрионов хорошего качества и уровень прогестерона на день введения чХГ являются двумя важнейшими независимыми предикторами живорождения после свежего цикла ЭКО. При этом перспективы беременности начали снижаться после превышения уровня прогестерона 0,6 нг/мл. Однако наиболее часто в литературе упоминается уровень около 1,5 нг/мл, или 4,77 нмоль/л прогестерона в плазме венозной крови, как оказывающий негативное влияние на результативность ЭКО. Это значение явилось результатом одного большого анализа более 4000 циклов [2]. В дальнейшем этот порог учитывали уже и другие авторы [20], в том числе и в ряде недавних исследований. Вместе с тем в уже упоминавшемся ранее самом крупном на сегодняшний день метаанализе, включившем 26 исследований (60 000 свежих циклов ЭКО), оценивающем влияние концентрации прогестерона в различных пороговых точках на вероятность наступления беременности, отмечена отрицательная динамика корреляции обсуждаемых показателей уже начиная с концентрации 0,8 нг/мл. Тем не менее авторам [16] пришлось согласиться, что значимой силы негативный эффект прогестерона наблюдался при концентрации выше 1,5 и 1,75 нг/мл. В недавнем исследовании частота клинической беременности при переносе эмбрионов на 3-и сутки культивирования планомерно снижалась в зависимости от повышения сывороточной концентрации прогестерона: на 49,2% при концентрации <0,5 нг/мл, на 45,5% — при концентрации 1,0 нг/мл, на 36,2%, когда концентрация прогестерона возрастала до 1,5 нг/мл. Похожие выводы получены в группе пациенток с эмбриотрансфером бластоцист на 5-е сутки культивирования. В группе пациенток с сывороточной концентрацией прогестерона 1,75 нг/мл и более частота клинической беременности была значительно ниже по сравнению с пациентками с сывороточным уровнем прогестерона менее 1,75 нг/мл (31,3% против 41,4%; p<0,001) [9]. Еще бо́льшую неопределенность вносит постепенное осознание того, что порог, вероятно, должен быть скорректирован индивидуально применительно к уникальным характеристикам пациентки, таким как возраст, индекс массы тела (ИМТ), диагноз, ответ яичников, качество эмбрионов и т. д. Следует отметить, в одном очень недавнем большом исследовании многолетнего опыта (3296 циклов ЭКО) только многофакторный анализ, учитывающий эффект наиболее важных сопутствующих факторов, таких как возраст, количество ооцитов, число эмбрионов, стадия развития эмбрионов на момент передачи (дробление или бластоцисты), ИМТ, суммарная доза ФСГ, тип используемого аналога ГнРГ, а также ответ яичников (<6, 6—18, > 18 ооцитов), продемонстрировал значительное уменьшение вероятности родов живым плодом в группе пациенток с повышением уровня прогестерона на день введения триггера. При этом продемонстрировано, что в рамках классического двухмерного анализа той же выборки полученные коэффициенты живорождения существенно не различались после циклов с повышением уровня прогестерона и без такового. Авторы исследования [7] настаивают на необходимости всегда выбирать многофакторный аналитический подход в тех случаях, когда исследователи или врачи нацелены на оценку влияния повышения концентрации прогестерона на показатели эффективности ЭКО в своей научной и клинической практике. Кроме того, высказывают предположение, что, вероятно, именно этим аспектом можно объяснить, почему многие прошлые исследования не смогли определить негативное воздействие повышения уровня прогестерона на исход свежих циклов ЭКО.

Несогласованность публикуемых отчетов, зачастую опирающихся на различную методологию, возможно, не только не должна вносить неясность, а скорее должна нацеливать на выяснение индивидуальной вариабельности и активизировать поиск критериев, актуальных с точки зрения вопроса определения порогового значения концентрации прогестерона. На данный момент важно признать, что значимые аспекты расшифрованы нами пока далеко недостаточно. Так, в частности, обсуждается вопрос индивидуализации порога концентрации прогестерона в зависимости от интенсивности ответа яичников. B. Xu и соавт. [3], проведя ретроспективный анализ более чем 10 000 циклов, пришли к выводу, что всех пациенток необходимо дифференцировать в зависимости от интенсивности ответа яичников на стимуляцию:

— у пациенток с «бедным» ответом (≤4 ооцитов) порог концентрации прогестерона — 1,5 нг/мл;

— у пациенток с нормальным ответом (5—19 ооцитов) — 1,75 нг/мл;

— у пациенток с высоким ответом (>20 ооцитов) — 2,25 нг/мл.

G. Griesinger [21] в своем докладе, основанном на анализе протоколов с применением антагонистов ГнРГ, подчеркнул, что увеличение фолликулярного ответа яичников практически неизбежно сопровождается ростом сывороточной концентрации прогестерона, но клиническое значение этого явления регистрируется только у пациенток с низким и средним ответом. Тогда как частота наступления беременности в рамках большого фолликулярного ответа не зависела от превышения концентрации прогестероноа порога (1,5 нг/мл). В качестве предиктора для прогнозирования исхода цикла ЭКО предлагается оценивать отношение уровня прогестерона к числу фолликулов [22]. Несмотря на то что опубликованные данные вступают в противоречие с некоторыми крупными ранними исследованиями [16], имеется ценное зерно в виде увеличенного выхода ооцитов хорошего качества, которые способны создавать в избытке эмбрионы самого высокого качества, имеющие способность лучше адаптироваться к менее восприимчивому эндометрию. Вместе с тем в другом недавнем исследовании [8] показано, что пациентки, имеющие благоприятный прогноз в связи с хорошей реакцией яичников и/или хорошим качеством эмбрионов, по-прежнему восприимчивы к отрицательным эффектам повышенного уровня прогестерона и не застрахованы от его негативного влияния на рождаемость. Автор особо отметил, что повышение сывороточной концентрации прогестерона в конце цикла стимуляции не следует недооценивать, так как высокий уровень прогестерона открывает «окно имплантации» раньше положенного дня, что сказывается на способности к имплантации всех эмбрионов, вне зависимости от их качества или стадии развития на момент переноса. Примечательно, что в другом опубликованном годом ранее исследовании [23], где в соавторах также значится E. Bosch, утверждается, что концентрация прогестерона коррелирует с уровнем эстрадиола и увеличивается с ответом яичников, а повышение уровня прогестерона не оказывает значительного влияния на ооциты и эндометрий и соответственно клинического воздействия на вероятность имплантации и беременности у пациенток с большим фолликулярным ответом. Вместе с тем в другом недавнем исследовании [10] анализа циклов ЭКО с трансфером в общей сложности 934 бластоцист и 686 эмбрионов на стадии дробления продемонстрировано, что возраст пациенток, качество и количество эмбрионов, а также сывороточная концентрация прогестерона на день введения чХГ были значительно связаны с рождением живого ребенка после цикла ЭКО. При этом более высокие значения уровня прогестерона были сопряжены с уменьшением шансов живорождения для пациенток, которым переносились как эмбрионы на стадии дробления, так и бластоцисты, а кроме того, негативные эффекты принципиально были схожи в группах крайне низкого и высокого фолликулярного ответа. Авторы исследования пришли к выводу, что повышенный уровень сывороточного прогестерона на день введения чХГ был негативно связан с рождением живого ребенка, даже у пациенток с хорошим прогнозом. В другом более раннем недавнем когортном исследовании Z. Bu и соавт. [6] авторы пришли к аналогичному выводу о том, что повышенная концентрация прогестерона в день введения триггера отражается снижением вероятности родов живым плодом после цикла ЭКО, вне зависимости от фолликулярного ответа яичников.

Повышение сывороточной концентрации прогестерона выше патологического порога заметно чаще регистрируется в протоколах с агонистами ГнРГ по сравнению с антагонистами. Наиболее вероятными причинами этого является сравнительно более высокая фоновая сывороточная концентрация эндогенного ЛГ [24], бо́льшая «агрессивность» протоколов с агонистами ГнРГ, характеризующаяся рекруттингом большего числа антральных фолликулов в доминирующие [25], а также, вероятно, бо́льшая продолжительность индукции. Тем не менее оба варианта защиты от паразитарного пика ЛГ показывают однотипные результаты отрицательного влияния высокого преовуляторного уровня прогестерона на клиническую эффективность ЭКО [16]. Превышение сывороточной концентрации прогестерона значения >1,5 нг/мл сопряжено со снижением частоты наступления беременности независимо от аналога ГнРГ [2].

Давно оформленная стратегия передачи одной бластоцисты высокого качества в попытке максимально приблизиться к цели достижения благополучной беременности, кажется, не теряет своей актуальности и в дискуссии относительно эффектов высокого уровня прогестерона. Между тем последние наблюдения показывают, что отрицательная связь высокой сывороточной концентрации прогестерона и частоты клинической беременности отмечается в группах трансфера эмбрионов на стадии дробления и бластоцисты. Даже после корректировки на вмешивающиеся факторы стадия развития перенесенных эмбрионов не коррелировала с эффектами действия прогестерона на исход ЭКО. Продемонстрировано, что высота уровня прогестерона на день введения чХГ связана с уменьшением частоты наступления клинической беременности в протоколах с агонистом ГнРГ независимо от стадии развития перенесенных эмбрионов [9]. К аналогичному выводу пришли авторы опубликованного ранее метарегрессионного анализа, когда не удалось выявить потенциальное влияние стадии развития эмбрионов (дробление или бластоциста) при оценке ассоциаций между высокой сывороточной фолликулярной концентрацией прогестерона и беременностью в ЭКО [16].

Постепенно оформилось понимание того, что механизм преждевременного роста сывороточного уровня прогестерона запускается фолликулярной индукцией, как известно, обязательным этапом классического ЭКО. Последующие научные исследования, направленные на его расшифровку, продемонстрировали, что риск реализации негативного сценария в виде патологического роста концентрации прогестерона напрямую коррелирует с интенсивностью проводимой стимуляции. Воспроизводимость высокой преовуляционной сывороточной концентрации прогестерона от цикла к циклу у отдельных пациенток была плохой, демонстрируя, что эти колебания в меньшей степени зависят от статических индивидуальных клинических особенностей пациентки. Показано, что количество ооцитов — самый важный фактор, связанный с концентрацией прогестерона. С этой позиции становится совершенно очевидно, что стратегия оптимальной гонадотропной индукции и использование более мягких подходов к стимуляции, с производством меньшего числа ооцитов в цикле — самый сильный подход с позиции предотвращения раннего повышения концентрации прогестерона в сыворотке [26]. Данная рекомендация фактически заключается в индивидуализации начальной и суммарной дозы индуктора, необходимого для стимуляции исходя не только из ожиданий фолликулярного отклика по числу антральных фолликулов и АМГ, но и, вероятно, других клинико-анамнестических характеристик, определяющих ожидания прогноза качества ооцитов и эмбрионов.

Рост сывороточной концентрации прогестерона в конце фазы стимуляции оказывает негативное влияние на клинические показатели успешности ЭКО, реализуясь через моделирование секреторных процессов пролиферирующего эндометрия, преждевременно открывая «окно имплантации» и рассинхронизируя имплантационную готовность эмбриона и эндометрия. Между тем, имея сразу ряд однозначных исследований и даже метаанализов, с практический точки зрения справедливым все же будет утверждение, что пока нет никаких убедительных доказательств того, что абсолютное количественное значение уровня прогестерона может расцениваться как безоговорочное указание на целесообразность продолжения протокола ВРТ или, напротив, как указание его останавливать на эмбриологическом этапе. Ситуация объясняется тем, что по настоящее время остаются существенные разногласия по ряду определяющих моментов, самым принципиальным из которых можно считать неопределенность с критически значимым порогом уровня прогестерона, превышение которого на практике необходимо расценивать как руководство к действию. В дополнительной проверке также нуждается оценка продолжительности воздействия высокого уровня прогестерона на показатели эффективности ЭКО. Еще большую неопределенность вносит постепенное осознание того, что порог, вероятно, должен быть скорректирован индивидуально применительно к уникальным характеристикам пациентки таким, как возраст, ИМТ, диагноз, интенсивность и состав стимуляции, ответ яичников, количество ооцитов, качество эмбрионов и т. д. С другой стороны, признание значимой способности прогестерона прогнозировать исход цикла ЭКО настаивает на необходимости обсуждения с пациенткой факта снижения имплантационной готовности эндометрия в случае регистрации очевидно высоких концентраций прогестерона, для того чтобы она имела возможность самостоятельно выбрать — продолжать или остановить цикл ВРТ на эмбриологическом этапе.

Конфликт интересов отсутствует .