Замечено, что при использовании как агонистов, так и антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в процессе стимуляции часто наблюдается умеренный рост сывороточной концентрации прогестерона. Несмотря на то что клиническое значение этого явления некатегорично и продолжает оспариваться, с 1991 г. до сегодняшнего дня, многие исследователи [1—4] сходятся в консенсусе, что избыточное и/или преждевременное повышение уровня прогестерона на высоте фолликулярной индукции до момента триггирования овуляции способно негативно влиять на частоту наступления беременности после ЭКО. Между тем, анализируя большое количество исследовательских и дискуссионных публикаций, необходимо отметить, что и сегодня остается актуальным сразу ряд ключевых вопросов, один из которых можно сформулировать так: Каким образом высокий уровень прогестерона снижает шансы на успех в ЭКО?

Извечный, но отнюдь не риторический вопрос репродуктивной медицины: эмбрион или эндометрий? В срезе обсуждаемой темы перефразированный как: ооцит или эндометрий? и в данном случае не теряет своей принципиальности.

Так, ряд исследователей [5] высказали мнение о негативном воздействии высокого уровня прогестерона в преовуляторный период на качество ооцита, соответственно эмбриона. Однако в подавляющем большинстве случаев авторы [2, 6—9] сходились во мнении, что созревающий ооцит интактен к прогестерону и не зависит от его концентрации, к слову сказать, как и доимплантационный эмбрион [8]. В одном недавнем исследовании продемонстрировано, что сывороточная концентрация прогестерона не связана с качественными характеристиками яйцеклетки или эмбриона, в том числе оплодотворением и количеством доступных эмбрионов для передачи или криоконсервации [9]. Ранее Е. Kolibianakis и соавт. [10] оценивали влияние отсрочки введения хорионического гонадотропина человека (чХГ) на частоту наступления беременности у пациенток, получающих рФСГ и антагонисты ГнРГ. По итогам исследования [10, 11] установлено, что продление фолликулярной фазы не влияет на качество яйцеклетки или эмбриона, но связано со значительно уменьшенной частотой регистрации клинической беременности, вероятнее всего, приводя к снижению потенциала эндометрия и наблюдающейся в норме синхронности развития эндометрия и эмбриона.

Дополнительным доказательством утверждения, что стимуляция суперовуляции, осложненная повышением сывороточной концентрации прогестерона, не оказывает негативного влияния на качество получаемых эмбрионов, служат исследования, анализирующие качественные эмбриологические и клинические результаты циклов донации ооцитов, когда превышение пороговой концентрации прогестерона (1,2 нг/мл) не отражалось на частоте наступления и потери беременности у реципиенток [12]. Объединенные результаты недавнего метаанализа (8 исследований) показали аналогичные результаты [3]. В показательном исследовании M. Melo [12] продемонстрировал эффект повышенной концентрации прогестерона в донорских программах при стимуляции одного и того же донора в последовательных циклах, когда в одном протоколе концентрация прогестерона в день триггера была ≥1,2 нг/мл, а в другом <1,2 нг/мл. Реципиенты распределялись по группам в зависимости от преовуляторной концентрации прогестерона доноров ооцитов. Количество полученных, в том числе зрелых гамет, незначительно различалось в зависимости от уровня прогестерона донора на момент триггера и логично превосходило в группе с уровнем прогестерона ≥1,2 нг/мл. Однако различий в частоте оплодотворения, дробления и формирования бластоцист не выявлено. Также идентичными оказались частота имплантации и частота прогрессирующей беременности у реципиенток обеих групп. Дополнительно необходимо отметить, что данная модель исследования уникальна тем, что гарантированно обеспечивает дифференцировку оценки негативного влияния прогестерона на ооцит/эмбрион и эндометрий соответственно, так как эмбрион перемещается в полость матки женщины, по определению имеющей иной прогестероновый фон. В чем-то похожий сценарий исследования, оценивающий качественные характеристики эмбриона и частоты наступления беременности в последовательных циклах ВРТ через криоконсервацию эмбрионов, у одной и той же пациентки, когда на первом этапе производился только забор ооцитов, после контролируемой индукции, а на втором — эмбрионы переносились в полость матки в естественном криоцикле.

Объединенные результаты 16 исследований [3] также не выявили взаимосвязи высокой концентрации прогестерона в цикле индукции и коэффициентов частоты наступления беременности и потери беременности в последующих циклах оттаивания эмбрионов. В совокупности представленные данные говорят о том, что едва ли вообще есть практически значимая связь концентрации прогестерона в течение всего протокола ЭКО и качества ооцита/эмбриона [3].

Вместе с тем возможность реализации деструктивного влияния высокого уровня прогестерона на ожидания в программе ЭКО через слизистую оболочку полости матки, наверное, самый очевидный аспект этого вопроса. Всем хорошо известны моделирующие эффекты эстрадиола и прогестерона, зеркально отражающиеся на морфологическом статусе эндометрия. Показано, что обязательное восполнение только этих двух гормонов в циклах тотальной заместительной гормонотерапии (ЗГТ) с переносом эмбрионов, в условиях вызванного или естественного климакса достаточно для нормальной подготовки эндометрия, имплантации и течения беременности [13—15]. С другой стороны, с позиции логики простых рассуждений, опережающий овуляцию (забор ооцитов) подъем концентрации прогестерона способен запустить опережающую секреторную перестройку эндометрия, что, в конечном счете, может рассинхронизировать имплантационную готовность эндометрия и бластоцисты и, как следствие, уменьшить число благополучных исходов, что принципиально важно при наличии выполненных условий адекватного эмбриона и непатологичного эндометрия. Между тем действительно надежные с позиции достоверности выводы относительно деструктивного влияния раннего повышения уровня прогестерона возможно получить только путем прямого прицельного исследования эндометрия. Проведенные исследования объективно доказывают состоятельность данной гипотезы.

Так, исследования эндометрия в соответствии с критериями Нойс в день триггирования или забора ооцитов продемонстрировали, что стимуляция яичников сопряжена с опережением секреторных изменений эндометрия [16], а при превышении 3-дневного интервала регистрируется заметная тенденция снижения частоты имплантации. Кроме этого, индукция роста фолликулов часто сопряжена с изменением рецепторного статуса эндометрия, характеризующегося снижением плотности рецепторов эстрадиола, и увеличением экспрессии рецепторов прогестерона по сравнению с натуральными циклами [17]. Предполагается, что повышение концентрации прогестерона оказывает влияние на ряд генов клеток эндометрия, вовлеченных в процессы адгезии и нидации раннего эмбриона [18]. Однако и этот аспект пока остается дискуссионным.

Во-первых, несмотря на то что ускоренное созревание эндометрия в цикле стимуляции суперовуляции было наглядно продемонстрировано в ряде работ посредством гистологического исследования в день пункции [16, 19—21], это совершенно не означает, что темпы секреторной перестройки будут критичны, опережая закрытием «окна имплантации» момент адгезии и нидации бластоцисты. Таким образом, в какой степени нарушается потенциальная готовность эндометрия у пациентов с высоким уровнем сывороточного прогестерона на момент эмбриотрансфера — вопрос пока открытый.

Во-вторых, очень немногие исследования вообще оценивали влияние концентрации прогестерона в сыворотке крови на морфологическое строение, а тем более профили экспрессии генов эндометрия во время «окна имплантации» [18, 22]. R. Li и соавт. [22] в своем исследовании оценивали экспрессию генов маркеров имплантации остеопонтина и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в пробах эндометрия на 6-й день после забора ооцитов в зависимости от уровня прогестерона на день триггера у пациенток как с нормальным уровнем прогестерона (<4 нмоль/л, n=7), так и высоким (≥4 нмоль/л, n=12). Продемонстрировано изменение экспрессии генов остеопонтина и VEGF у пациенток с высоким уровнем прогестерона. В другом исследовании [18] проводили оценку профилей экспрессии функциональных генов эндометрия (более 100) на 7-й день после использования триггера (5-й день после трансвагинальной пункции фолликулов) в момент предполагаемого «окна имплантации» в зависимости от концентрации прогестерона в день введения чХГ у 12 доноров ооцитов. Авторы [18] исследования отметили изменение экспрессии генов, ответственных за нормальную имплантационную функцию эндометрия, в том числе позиционируемых как маркеры рецептивности эндометрия, в группе женщин с высокой концентрацией прогестерона (>1,5 нг/мл) на день введения чХГпо сравнению с контролем независимо от используемого аналога ГнРГ.

Значимые различия экспрессии генов эндометрия между пациентками, проходящими стимуляцию яичников с целью ЭКО по протоколу с антагонистами ГнРГ с концентрацией прогестерона в день использования триггера выше и ниже 1,5 нг/мл, были также отмечены в работе I. VanVaerenbergh и соавт. [21]. Все пациентки были разделены на три группы в зависимости от концентрации сывороточного прогестерона: ≤0,9 нг/мл (группа А), 1—1,5 нг/мл (группа B) и >1,5 нг/мл (группа C). Продемонстрированы незначительные различия в экспрессии генов эндометрия между группами, А и B и существенные различия между группами B и С. И хотя, сравнивая экспрессию генов эндометрия во время «окна имплантации» у пациенток с высоким и нормальным уровнем прогестерона в сыворотке в день введения чХГ, эти авторы обнаружили существенные различия в экспрессии генов, вероятно, играющих роль в нарушении функционального состояния эндометрия.

Вместе с тем в недавнем небольшом исследовании были проанализированы профили экспрессии генов эндометрия у пациентов с нормальным и повышенным уровнем сывороточного прогестерона на день введения чХГ, используя подход, описанный E. Labarta и соавт. [18]. Биопсии эндометрия были выполнены в момент пункции фолликулов и на 3-й день соответственно. Авторы [23] отметили, что смещение генных профилей эндометрия, взятого в момент пункции, указывало на ускоренное созревание эндометрия в течение периода преовуляции у пациенток с высоким уровнем прогестерона (>1,5 нг/мл) на день введения чХГ. Однако биомаркеры (гены, которые активируются во время «окна имплантации») более позднего эндометрия были сравнимы в обеих группах. В заключение авторы [24] исследования выдвигают гипотезу о том, что преждевременное повышение уровня прогестерона вызывает опережающий транскрипторный сдвиг экспрессии генов эндометрия к прорецептивной и рецептивной стадии, но все же не сказывается на восприимчивости эндометрия во время «окна имплантации» независимо от порога концентрации прогестерона на день введения чХГ. С этой позиции по-иному раскрываются исследования, демонстрирующие снижение эффективности ЭКО при переносе эмбрионов на 3-и сутки у пациенток с высокой концентрацией прогестерона в сыворотке крови на день введения чХГ. С другой стороны, когда перенос эмбрионов выполнялся на 5-й день культивирования, вредного воздействия на исход ЭКО не наблюдалось [24, 25], в частности, у пациенток в протоколах с антагонистами ГнРГ [25]. Подтверждая сформулированный ранее постулат, что продление культивации до 5-х суток способствует преодолению негативного воздействия высокого уровня прогестерона, но, вероятно, отчасти за счет отбора наиболее потенциальных эмбрионов [24, 26]. Однако необходимо отметить, что в более поздних крупных исследованиях это предположение было отклонено неоднократно [3, 9, 27], доказывая, что раннее повышение уровня прогестерона отражается в снижении частоты имплантации и живорождения вне зависимости от длительности культивации эмбрионов до момента трансфера.

Повышение сывороточной концентрации прогестерона в конце фазы индукции оказывает негативное влияние на частоту наступления беременности в программе ЭКО. В качестве очевидного факта необходимо признать механизм реализации патологического влияния высокого уровня прогестерона на эффективность стимулированного цикла. Хорошо спланированные клинические исследования в программах донации ооцитов и с отложенным переносом эмбрионов убедительно демонстрируют, что высокий уровень прогестерона не способен оказывать клинически значимого влияния на потенциальные характеристики ооцита и раннего эмбриона. Объективно доказывая, что основной негативный эффект прогестерона проявляется через прямое, но в данном случае деструктивное, моделирование секреторных процессов пролиферирующего эндометрия, преждевременно открывая «окно имплантации» и рассинхронизируя имплантационную готовность эмбриона и эндометрия. Однако в качестве дополнения необходимо отметить, что проблема эндометрия в индуцированном цикле еще более масштабная, чем может показаться с первого взгляда. Кроме опережающего логику естественного менструального цикла повышения концентрации прогестерона, есть еще ряд важных вопросов, которые нельзя рассматривать в отрыве друг от друга в общем повествовании. В частности:

— опережающий и более высокий уровень эстрадиола с коротким плато, преждевременным и более резким снижением сывороточного уровня;

— более высокий уровень прогестерона, также с преждевременным и резким снижением.

Не очевидно, но очень вероятно, что не только преждевременный рост концентрации прогестерона, но в целом неправильное гормональное регулирование эндометрия в составе всех перечисленных дефектов индуцированного цикла в конечном счете, и реализуется в подавлении качественных клинических результатов протоколов ЭКО. Важно признать, что дальнейшие оценки по-прежнему необходимы.

Конфликт интересов отсутствует.