Место сенситайзера к инсулину (метформина гидрохлорид) в лечении синдрома хронической ановуляции у пациенток с избыточной массой тела и ожирением (обзор литературы)

Ожирение является одним из самых распространенных заболеваний в экономически развитых странах, где ¼ населения имеют массу тела, более чем на 15% превышающую норму. По предварительным данным, в России не менее 30% трудоспособного населения имеют избыточную массу тела и 25% — ожирение. Наличие ожирения приводит к нарушению репродуктивной функции женщины, сопровождается высокой частотой синдрома хронической ановуляции, гиперандрогенией неопухолевого генеза, нарушением менструального цикла, бесплодием. При алиментарном ожирении в 6 раз чаще отмечаются нарушения менструальной функции и почти в 2 раза чаще — первичное бесплодие. Частота бесплодного брака в России составляет 15—17%, при том что показатель, равный 15%, является критическим, и проблема бесплодия приобретает государственное значение. Ожирение приводит к увеличению частоты гиперпластических и бластоматозных процессов: высокому риску развития рака эндометрия, рака яичников, рака молочных желез, увеличению частоты самопроизвольного прерывания беременности, осложненного течения беременности и родов.

В основе развития метаболических и гормональных нарушений при ожирении лежит инсулинорезистентность (ИР). Последняя выявляется у 88% больных с распределением подкожного жирового слоя по мужскому типу и у 32% больных с распределением подкожного жирового слоя по женскому типу [1]. Развитие И.Р. генетически детерминировано [2]. Пострецепторные дефекты передачи сигнала инсулина (нарушение аутофосфорилирования р-субъединицы инсулинового рецептора и снижение активности тирозинкиназы, усиление фосфорилирования серина в субстрате инсулинового рецептора-1, уменьшение активности фосфатидилинозитол-3-киназы снижают чувствительность тканей к инсулину и инсулинзависимую утилизацию глюкозы тканями, что может привести к нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету 2-го типа (СД2) (рис. 1) [3]. Для поддержания концентрации глюкозы на нормальном уровне компенсаторно развивается гиперинсулинемия. Инсулин совместно с инсулиноподобными факторами роста-I, II приводит к повышению концентрации ЛГ и усиливает ЛГ-зависимый синтез андростендиона тека- и стромальными клетками ткани яичников. Кроме того, они независимо от ЛГ напрямую стимулируют выработку андрогенов текаклетками ткани яичников. Гиперинсулинемия приводит к преждевременной чувствительности клеток гранулезы к ЛГ, вызывая лютеинизацию мелких фолликулов. В результате рост антральных фолликулов прекращается и происходит их атрезия. Инсулин также способен подавлять продукцию глобулина, связывающего половые стероиды, вследствие чего повышается концентрация свободных андрогенов. В конечном итоге развивается состояние, характеризующееся гиперандрогенией и ановуляцией, формируются поликистозные яичники, что и становится основной причиной бесплодия [2] (рис. 2).

В 1988 г. G. Reaven впервые высказал предположение о том, что ИР и компенсаторная ГИ играют основную роль в развитии метаболических нарушений. Он назвал его «синдромом Х» [5]. В настоящее время наиболее часто употребляют термин «метаболический синдром» (МС). В основные составляющие МС входят и основные симптомы синдрома поликистозных яичников (СПЯ), что позволяет считать в ряде случаев СПЯ частью М.С. Наличие у пациента центрального ожирения и двух дополнительных критериев является основанием для диагностики у него МС.

В 2004 г. на заседании Международной федерации диабета (IDF) был достигнут консенсус по диагностическим критериям МС: для подтверждения диагноза достаточно наличия абдоминального ожирения в сочетании с любыми двумя факторами риска, приведенными ниже:

— окружность талии для женщин более 80 см (свидетельствует о развитии абдоминального ожирения);

— систолическое артериальное давление (АД) ≥130 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥85 мм рт.ст.;

— триглицериды ≥1,7 ммоль/л;

— липопротеиды высокой плотности <1,29 ммоль/л у женщин [4].

Обязательным этапом в терапии бесплодия у пациенток с ожирением и хронической ановуляцией является снижение массы тела. Своевременная коррекция массы тела часто приводит к нормализации менструального цикла, а у многих пациенток без применения какой-либо дополнительной терапии и к восстановлению фертильности [4, 5]. Для восстановления цикличности менструальной функции нередко бывает достаточно снижения массы тела на 10—15%. По данным M. Hollmann [5], на фоне снижения массы тела без назначения какой-либо другой терапии у 80% женщин восстанавливается менструальная функция, у 29% из них наступает беременность без стимуляции овуляции.

Открытие взаимосвязи хронической ановуляции в рамках и МС, и СПЯ и ИР стало важным этапом в терапевтическом воздействии на данное состояние. В качестве фармакологических препаратов для коррекции гормональных нарушений этих состояний стали использовать препарат из группы бигуанидов — метформин (МФ), который, воздействуя на глюконеогенез в печени, снижает гликемию и гиперинсулинемию. Предполагается, что применение МФ может приводить к снижению уровня не только инсулина, но и андрогенов, и тем самым способствовать восстановлению менструального цикла и овуляции. Однако официально МФ — это не препарат для индукции овуляции. По сути, восстановление овуляторных циклов у женщин с хронической ановуляций на фоне лечения МФ — это его побочный эффект [6]. Анализ представленных данных не дает ответа на основной вопрос — можно ли с помощью МФ излечить бесплодие при СПЯ? Многочисленные исследования, проводимые с 1998 г., сравнивали различные схемы лечения женщин с хронической ановуляцией и практически в каждом из них находили все более весомые аргументы в пользу применения МФ или других препаратов, корректирующих ИР как один из важных патогенетических механизмов развития СПЯ [8, 9].

Ожирение или избыточная масса тела часто сопутствуют хронической ановуляции. Повышенный уровень андрогенов нередко обнаруживается при обследовании женщин с ожирением по поводу нарушений менструальной функции. У женщин с гиперандрогенией отмечалась базальная и глюкозостимулированная гиперинсулинемия, что предполагало наличие И.Р. Для стимуляции овуляции стал использоваться М.Ф. Результаты исследований показали, что МФ эффективен при индукции овуляции у женщин с ожирением. Выводом стало то, что МФ способствует снижению массы тела, степени ИР, уровня свободного тестостерона сыворотки крови женщин с хронической ановуляцией (в рамках МС или СПЯ) и ожирением и тем самым восстановлению овуляторных менструальных циклов [7]. У пациенток с СПЯ и нормальным индексом массы тела (ИМТ) не было отмечено статистически значимой разницы между плацебо и применением МФ [8]. При этом, по данным S. Palomba и соавт. [10], у женщин с нормальным ИМТ при хронической ановуляции МФ в виде монотерапии способствовал восстановлению овуляторного менструального цикла. Пациентки получали 1700 мг/сут ежедневно в течение 12 мес, в результате индекс HOMA значительно снизился, периферическая чувствительность тканей к эндогенному инсулину улучшилась (р<0,05), снизился уровень тестостерона (р<0,05), способствуя восстановлению овуляторных менструальных циклов.

Другие исследования, напротив, показывали обратное: только при наличии ИР у женщины с СПЯ назначение МФ в виде монотерапии приводило к восстановлению регулярных овуляторных менструальных циклов. Такой вывод сделали S. Eisenhardt и соавт. [11] при проведении проспективного рандомизированного двойного слепого исследования. В исследовании участвовали 32 женщины с СПЯ, из них у 13 была зафиксирована ИР. В течение 12 мес пациентки проходили лечение, и было выявлено, что только у пациенток с ИР прием МФ способствовал восстановлению овуляции (р<0,005).

Остается нерешенным вопрос о выборе алгоритма лечения, который бы приводил к быстрому и в то же время продолжительному результату. Поэтому и до настоящего времени продолжается поиск эффективных схем монотерапии или комбинации препаратов, действующих на различные стороны патогенеза ИР и синдрома хронической ановуляции. Решение о применении МФ (монотерапия или комбинация) в настоящее время остается на усмотрение лечащего врача.

Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований позволили раскрыть новые аспекты действия МФ, полнее оценить его практическую значимость, а также расширить показания к его назначению [12—14].

Основным механизмом действия метформина гидрохлорида является снижение продукции глюкозы печенью [12—14]. Не оказывая прямого действия на β-клетки, МФ опосредованно улучшает секрецию инсулина, снижая глюкозотоксичность и концентрацию свободных жирных кислот (СЖК) — липотоксичность. Первичный антигипергликемический эффект вызван снижением глюконеогенеза и гликогенолиза, а также продукции СЖК, окисления эндогенных жиров. Наряду с этим повышается поглощение глюкозы печенью, скелетными мышцами и жировой тканью, чему сопутствует перемещение транспортеров глюкозы из микросомов в клеточную мембрану [20].

Результаты исследования 2013—2014 гг. показывают, что МФ все шире используется не только при нарушениях углеводного обмена, но и у паценток с хронической ановуляций (в том числе при СПЯ) [15]. Применение М.Ф. у женщин репродуктивного возраста при СПЯ может дать множество положительных эффектов: регуляция менструального цикла, улучшение клинических проявлений андрогензависимой дермопатии, компенсация метаболического синдрома, индукция овуляции, профилактика развития гестационного диабета, улучшение исходов беременности [16, 17]. Некоторые авторы [18] восстановление овуляции связывают с влиянием МФ на снижение уровня тестостерона, а не с влиянием на уровень инсулина и «паразитарный» уровень Л.Г. Таким образом, МФ при хронической ановуляции в первую очередь действует на гликемию и стероидогенез, являясь опосредованно ингибитором митохондриального комплекса I [18].

В мае 2014 г. European Society of Endocrinology еще раз подчеркнули перспективность применения МФ в лечении СПЯ, особенно метаболической составляющей [20]. Однако было оговорено, что при гирсутизме МФ не рекомендован для применения, в то время как при восстановлении овуляторной функции и в рамках ВРТ с учетом его влияния на основное звено патогенеза — ИР должен быть введен в алгоритм стандартной терапии, но это должно быть четко прописано в руководствах и быть подкреплено дальнейшими клиническими исследованиями.

Вопрос о применении МФ в схемах восстановления овуляторных менструальных циклов у женщин с синдромом хронической ановуляции остается дискутабельным. В настоящее время применение МФ при хронической ановуляции у пациентки может быть использовано только при наличии у нее нарушений углеводного обмена (ESHRE/ARSM 2013) [15].