По данным ВОЗ, в 2015 г. 46% женского населения мира будут составлять лица старше 45 лет [1, 2]. Население планеты стареет, продолжительность жизни увеличивается и современная женщина более трети жизни проводит в постменопаузе. В настоящее время сохранение качества жизни — приоритетное направление здравоохранения. Наряду с рекомендациями по образу жизни, питанию, физической активности и отказу от вредных привычек менопаузальная гормональная терапия (МГТ) большинством международных научных обществ рассматривается как часть общей стратегии, направленной на поддержание здоровья и качества жизни женщин.

Вазомоторные симптомы — самые распространенные проявления климактерического синдрома и встречаются у 50—82% женщин [3]. По разным данным [4], от 10 до 40% женщин предъявляют жалобы на симптомы, связанные с вагинальной атрофией. Полагают, что выраженные приливы, особенно рано проявляющиеся, служат показателем повышения «чувствительности» организма женщины к эстрогенной недостаточности, являются маркером повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний [4] и серьезных метаболических расстройств. [5]. Хотя мы имеем право назначать МГТ только по показаниям (лечение менопаузальных симптомов и профилактика постменопаузального остеопороза, профилактика и лечение вульвовагинальной атрофии), постепенно накапливаются данные, свидетельствующие о том, что МГТ может снижать риск остеоартрита, сердечно-сосудистых заболеваний, рака кишечника, улучшения когнитивных способностей, перераспределения жировой ткани и развития абдоминального ожирения, преждевременной потери зубов, болезни Паркинсона и уменьшения содержания коллагена в коже/ранних морщин [6]. Таким образом, женщины, которым МГТ назначена в пери- и ранней постменопаузе по поводу различных менопаузальных симптомов, могут получить множество дополнительных «бонусов», повышающих качество жизни, в том числе связанное со здоровьем, а также общее благополучие.

Несмотря на все возрастающую популяцию женщин («седое цунами»), перешагнувших порог менопаузы, использование МГТ для лечения менопаузальных симптомов в большинстве стран мира остается неоправданно низким, как и долговременная приверженность этой терапии. Так, в 2002 г. после публикации неожиданных, предварительных результатов исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI) [7] появилось много сомнений в отношении пользы и рисков при использовании стандартных доз МГТ. Однако многие исследования, как и последующий анализ результатов самого WHI в группе женщин в возрасте 50—59 лет и/или с продолжительностью постменопаузы до 10 лет, продемонстрировали благоприятный баланс пользы/риска МГТ и снижение показателя общей смертности у тех, кто получал гормональное лечение в этой популяции [8].

Согласно существующим рекомендациям научных обществ, в период постменопаузы назначаются низкодозированные и ультранизкодозированные препараты, содержащие 1/0,5 мг эстрадиола (E2) [9].

Ученые полагают, что ультра- и низкодозированные препараты полностью отвечают современным стратегиям применения МГТ, поскольку демонстрируют сходную со стандартными дозами эффективность в отношении лечения менопаузальных симптомов и сохранения качества жизни женщины с минимальными рисками [10]. В документе Practice Bulletin говорится, что низкодозированные и ультранизкодозированные системные эстрогены имеют наиболее благоприятный профиль побочных эффектов по сравнению со стандартными дозами гормонов. Согласно последним рекомендациям International Menopause Society (IMS), при своевременном начале МГТ длительность ее приема не ограничена, но необходимо следовать принципу: по мере увеличения возраста постепенное снижение дозы препарата [2, 11, 12]. В России 27 января 2015 г. был зарегистрирован первый ультранизкодозированный препарат для МГТ Анжелик Микро, что позволяет расширить возможности применения МГТ у женщин в постменопаузе.

Заболевания, связанные с естественным старением, у женщин проявляются в среднем через 10 лет после наступления менопаузы. Период менопаузального перехода и ранняя постменопауза — идеальное время для начала превентивных мер: ведение здорового образа жизни и назначение МГТ. В сроки, близкие к менопаузе, у врача имеется уникальная возможность идентифицировать риски и разработать профилактические стратегии. В настоящее время доза МГТ назначается врачом индивидуально, с учетом показаний, результатов обследования, данных семейного и личного анамнеза, образа жизни, предпочтений и ожиданий женщины [11].

Согласно последним рекомендациям большинства международных научных обществ, использование самой низкой клинически эффективной дозы — ключевое положение надлежащей клинической практики при любых заболеваниях.

Результаты многих исследований с хорошим дизайном показали, что другие режимы терапии, помимо тех, что применялись в Womens Health Initiative (WHI): конъюгированные эквинные эстрогены (КЭЭ)/медроксипрогестерона ацетат (МПА), включающие новейшие прогестины, более низкие дозы гормонов, а также парентеральные формы, могут быть столь же эффективными для лечения менопаузальных симптомов и при этом более безопасными [12—14].

Учитывая результаты исследований, в настоящее время для лечения вазомоторных симптомов применяют минимальные эффективные дозы эстрогенов [15]. Сегодня низкодозированная МГТ, включающая 1 мг Е2/2 мг дроспиренона (ДРСП), назначается по трем показаниям: лечение климактерического симптома, профилактика остеопороза, урогенитальная атрофия. Единственным зарегистрированным показанием к применению ультранизкодозированных препаратов, 0,5 мг E2/0,25 мг ДРСП, МГТ является лечение климактерических симптомов средней и тяжелой степени. Клинический эффект при применении ультранизких доз достигается несколько медленнее, чем при использовании низких доз МГТ.

Согласно результатам рандомизированного клинического исследования (РКИ), достоверное снижение степени тяжести и количества приливов отмечали уже через 2 нед после начала лечения 0,5 мг Е2/0,25 мг ДРСП в сравнении с плацебо. Выраженный клинический эффект на фоне 0,5 мг Е2/0,25 мг ДРСП наблюдали через 12 нед [17].

В 2-летнем проспективном исследовании у 180 здоровых женщин в постменопаузе, в возрасте 45—65 лет определяли минеральную плотность кости (МПК), липидный спектр, маркеры костного ремоделирования, толщину эндометрия. Пациентки принимали плацебо или ДРСП в дозе 1, 2 или 3 мг/E2 в дозе 0,5 мг в течение 3 мес. Все комбинации препаратов оказывали благоприятное влияние на МПК, маркеры костного ремоделирования, липидный спектр, а также показали надежную защиту эндометрия от гиперплазии или рака [16—18]. Доказана способность ДРСП в дозе 2 мг блокировать альдостероновые рецепторы, за счет чего происходит снижение эстрогениндуцированной альдостеронопосредованной задержки воды и натрия, соответственно снижается повышенное артериальное давление, что препятствует задержке жидкости [19]. Сочетание эффективности и безопасности комбинированного препарата 1 мг E2/2 мг ДРСП, как было показано в ходе последних клинических исследований, обеспечивает значительное улучшение качества жизни женщин в постменопаузе [20].

С целью определения минимальной эффективной дозы комбинации Е2/ДРСП для лечения умеренных/тяжелых менопаузальных симптомов у женщин в постменопаузе проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах пациенток (n=735, возраст ≥ 40 лет) с применением в течение 12 мес двух доз активных компонентов (E2 0,5 мг/ДРСП 0,25 мг и E2 0,5 мг/ДРСП 0,5 мг) по отношению к активному препарату сравнения (E2 в дозе 0,3 мг) и плацебо [16]. В другом рандомизированном двойном слепом исследовании в течение 12 мес изучалась долговременная безопасность в отношении эндометрия комбинации 0,5 мг Е2/0,25 мг ДРСП по сравнению с комбинацией 1,0 мг E2/0,5 мг норэтистерона ацетата (НЭТА) у женщин в постменопаузе (n=662 в возрасте 40—65 лет), имевших показания для назначения МГТ [21]. У женщин оценивали состояние эндометрия с помощью биопсии через 1 год после применения препарата. Результаты вышеприведенных исследований позволили авторам сделать заключение о надежном купировании менопаузальных симптомов (приливы, урогенитальные симптомы и симптомы вульварной/вагинальной атрофии) и благоприятном профиле пользы/риска, в том числе о надежной защите эндометрия у женщин в постменопаузе [3, 14].

Хотя лечение урогенитальных нарушений, в том числе вульвовагинальной атрофии, в настоящее время не входит в число показаний к назначению комбинации 0,5 мг Е2/0,25 мг ДРСП, в исследовании препарат продемонстрировал значимое снижение этих крайне неприятных и достаточно распространенных проявлений у женщин в постменопаузе по данным шкалы Clinical Global Impressions Scale, показавшим высокое удовлетворение пациенток результатами лечения, что сопровождалось значимым улучшением показателей вагинального pH и индекса созревания вагинального эпителия при цитологическом исследовании мазков [16].

Минимальная доза — 0,5 мг E2/0,25 мг ДРСП — была разрешена Food and Drug Administration (FDA) в 2012 г. к применению для терапии умеренных и тяжелых проявлений климактерических симптомов [1]. Препарат, включающий комбинацию 0,5 Е2/0,25 мг ДРСП, появится на российском рынке в 2015 г., что, безусловно, расширит возможности врача при выборе эффективного и безопасного режима МГТ. Такой препарат можно назначить спустя 1 год после наступления менопаузы. Комбинация E2/ДРСП (0,5 мг/0,25 мг) с более низкой дозой E2 по сравнению с традиционным Анжеликом предоставляет новые возможности для врачей и позволяет лучше адаптировать лечение менопаузальных симптомов к потребностям и индивидуальному профилю риска пациенток. Наличие профилактического эффекта в отношении атеросклероза и остеопоротических переломов для ультранизкодозированной терапии пока не доказано. Наиболее обоснованным представляется назначение низкодозированной МГТ (1 мг Е2) в ранней постменопаузе, затем через 3—5 лет переход на ультранизкодозированный режим (0,5 мг) при сохранении показаний к лечению. Если при переходе на ультранизкую дозу возобновляются приливы и не купируются в течение 14 дней, возможно рассмотреть вопрос о возврате к низкодозированной МГТ [16].

Использование ультранизких доз МГТ может быть достаточным для многих женщин в постменопаузе для лечения вазомоторных симптомов, что позволяет начать терапию с минимальной дозы. Учитывая более медленное достижение клинического эффекта в сравнении с низкодозированными препаратами, оценивать терапевтическое действие следует не ранее чем через 12 нед.

Пероральный ультранизкодозированный комбинированный препарат для МГТ, содержащий 0,5 мг 17β-эстрадиола и 0,25 мг норэтистерона, также показал значительную эффективность в отношении вазомоторных симптомов и профилактики и лечения остеопороза. При применении в течение 2 лет увеличивал МПК поясничного отдела позвоночника и бедра, эффект такой схемы лечения был сравним с таковым при МГТ низкими дозами [22]. Эффект действия 0,5 мг E2 на вазомоторные симптомы становится выраженным начиная с 3-й недели применения, согласно C. Gerlinger и соавт. [24] и с 8-й недели, согласно M. Notelovitz и соавт. [25], в то время как терапия ДРСП 0,25 мг/E2 0,5 мг была эффективна уже на 2-й неделе. Исследователи предполагают, что эти различия объясняются способностью ДРСП потенцировать эффект E2. Более выраженное влияние 0,5 мг ДРСП/0,5 мг E2 в сравнении с 0,25 мг ДРСП/0,5 мг E2 на частоту и тяжесть приливов, а также более высокая частота положительного ответа на лечение более высокой дозой ДРСП могут также свидетельствовать в пользу этой гипотезы [16].

По данным экспертов ВОЗ, число женщин, принимающих МГТ, в развитых странах Европы и в США в последние десятилетия возросло с 34 до 63%, в то время как в Российской Федерации данный показатель не превышает 3%. В многогранной проблеме климактерического синдрома имеется довольно много спорных или пока еще не получивших адекватного решения вопросов [1, 2, 23].

Проведенный анализ данных литературы позволил установить, что основным показанием к назначению МГТ в настоящее время является наличие климактерических симптомов умеренной и тяжелой степени в постменопаузе. При этом следует оценивать риски и преимущества в каждом отдельном случае и выбирать минимальную эффективную дозу гормонального препарата. Для многих пациенток, находившихся на МГТ, применение ультранизких доз может быть достаточным для уменьшения выраженности вазомоторных симптомов, но недостаточным для профилактики переломов и купирования вульвовагинальной атрофии.

Кроме того, терапия ультранизкими дозами может выступать в качестве компромиссного варианта у тех пациенток, у которых альтернативные и добавочные схемы лечения оказались неэффективными. Как и при лечении стандартными и низкими дозами, при использовании ультранизких доз на первых этапах могут развиваться кровотечения, которые требуют индивидуальной коррекции терапии. Для женщин, получающих терапию в стандартной дозе, последовательный переход к низким, а затем — к ультранизким дозам может оказаться хорошим способом постепенной отмены гормональной терапии, без риска возобновления вазомоторных симптомов. В то же время тип прогестагена, вероятно, является важным фактором, определяющим риски МГТ в отдаленной перспективе. Микронизированный прогестерон, а также ДРСП, с метаболической точки зрения, предположительно, лучше, чем производные норэтистерона.

Оптимально МГТ следует начинать в перименопаузе или в ранней постменопаузе. При своевременном начале МГТ нет ограничений по длительности использования, но необходимо ежегодно оценивать пользу/риск и постепенно, с увеличением возраста целесообразно снижать дозу препарата. Поскольку некоторые женщины 65 лет и старше продолжают нуждаться в системной гормональной терапии для лечения вазомоторных симптомов, American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) выступает против рутинного прекращения МГТ у женщин этого возраста

Таким образом, при выборе тактики МГТ следует учитывать индивидуальные потребности и факторы риска для каждой пациентки. Схема параллельной комбинированной терапии ультранизкими дозами дает лечащему врачу больше возможностей индивидуального подхода к лечению данной категории женщин.

Проф. Lobo продемонстрировал четкую закономерность снижения смертности при использовании МГТ у молодых женщин во всех работах, где изучался этот показатель: метаанализ наблюдательных исследований: 0,72 (0,62—0,82) и PKИ: 0,73 (0,52—0,96) [25], комбинированная терапия WHI, постменопауза 10 лет: 0,70 (0,51—0,96) [26]; монотерапия эстрогенами WHI, постменопауза 10 лет: 0,73 (0,53—1,0) [27]; наблюдение за участницами WHI в течение 13 лет, монотерапия эстрогенами: 0,78 (0,59—1,03) и комбинированный режим терапии: 0,88 (0,70—1,1) [28].

К сожалению, только в последние несколько лет стал подниматься вопрос о важной роли, которую может играть гинеколог, нередко являющийся единственным врачом, которого женщина посещает в переходный период, в сохранении ее здоровья на долгую перспективу.