Использование аналогов гонадотропин-рилизинг-гормонов в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) настолько широко исследовано, что, казалось бы, поводов для еще одной публикации не существует. Действительно, многочисленные метаанализы, проведенные в течение последних 15 лет, показали принципиально аналогичную эффективность «длинных» протоколов с агонистами ГнРГ (а-ГнРГ) и протоколов с антагонистами ГнРГ (антГнРГ). Каждый из них имеет свои слабые и сильные стороны: «длинный» протокол предполагает более продолжительное лечение, что создает определенный дискомфорт для пациенток; при проведении десенситизации могут персистировать фолликулярные кисты, редукция которых еще более затягивает лечение; для стимуляции, подчас, требуется введение больших доз гонадотропинов; на фоне десенситизации может наступить беременность; нельзя поменять триггер овуляции при угрозе гиперстимуляции яичников. Но при назначении «длинного» протокола стимуляция яичников более предсказуема и управляема, врач чувствует себя увереннее и не боится неправильного выбора дня пункции, нет опасности «паразитарных пиков» ЛГ, пул растущих фолликулов более равномерный, есть возможность «подтянуть мелкие фолликулы» и получить больше качественных ооцитов.
Из представленного сравнения вытекают преимущества и недостатки протоколов с антГнРГ. Эти протоколы менее нагрузочные для пациентки, лечение менее длительное, используются меньшие дозы вводимых гонадотропинов при равных параметрах овариального резерва, возможна замена триггера овуляции при угрозе синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Но, подчас, пул растущих фолликулов не равномерен и приходится ориентироваться на два или три доминантных фолликула, остальные могут значительно отставать, необходимо тщательно выбирать день введения триггера, не исключены «паразитарные пики» Л.Г. Нередко, при равных исходных условиях получается меньшее число зрелых клеток. Тем не менее частота наступления беременности, по данным крупных анализов, не различается [6].
Мы сознательно не касаемся частоты развития СГЯ в тех или иных протоколах, хотя именно повышенный риск СГЯ, зачастую, является главным аргументом использования протоколов с антГнРГ. Но так ли это в действительности? Обратимся к результатам исследований, сравнивающих частоту СГЯ в «длинных» протоколах с а-ГнРГ и протоколах с антГнРГ [8].
Анализ имеющихся источников показывает, что достоверной разницы в частоте развития СГЯ при использовании двух протоколов стимуляции не обнаружено. Следовательно, дело отнюдь не в самом протоколе, а в правильном его использовании. Это включает отбор пациенток и адекватность вводимых доз гонадотропинов. Естественно, что молодым женщинам, имеющим мультифолликулярные яичники, не следует назначать «длинные» протоколы. Это просто лишено логического смысла, увеличивает продолжительность и стоимость лечения, не повышает, а зачастую, снижает его эффективность. Но если в протоколах с антГнРГ в тех же клинических ситуациях назначать большие дозы гонадотропинов (больше 150 МЕ), то риск гиперстимуляции яичников также высок.
Следовательно, как в «длинных» протоколах, так и в протоколах с антГнРГ развитие СГЯ менее очевидно при использовании умеренной стимуляции. Скорее всего, основная причина развития СГЯ не в выборе аналога ГнРГ и протокола стимуляции, а в интенсивности стимуляции гонадотропинами и дозах вводимых препаратов у женщин, априори, имеющих риск развития гиперстимуляции яичников.
Распространенным является мнение о том, что пациенткам, имеющим миому матки или эндометриоз, лучше назначать «длинные» протоколы для стимуляции яичников в программах ЭКО. Очевидно, что это мнение базируется на терапевтических эффектах а-ГнРГ при купировании клинических симптомов, характерных для указанных заболеваний. Действительно, длительное (3—6 мес) использование а-ГнРГ приводит к аменорее, на фоне которой происходит уменьшение размеров миоматозных узлов, исчезновение болей, повышение уровня гемоглобина в случае исходной анемии, улучшение общего состояния больных [4].
Вместе с тем, является ли это принципиальным моментом в классических «длинных» протоколах с а-ГнРГ? Ставим ли мы в этих случаях задачу лечения гинекологического заболевания? Скорее всего, нет. В клинической практике существует тактика, применяемая нечасто, когда а-ГнРГ назначают в течение 2—3 мес, и затем на фоне аменореи начинают стимулировать яичники. Это используется в случаях тяжелых форм перитонеального эндометриоза или аденомиоза, преследуя цель лечения заболевания и последующего достижения беременности. Однако в этих ситуациях существует опасность «бедного» ответа яичников на фоне выраженной десенситизации гипоталамо-гипофизарной системы, поэтому предварительная оценка состояния овариального резерва и перспектив стимуляции необходима.
В других ситуациях, при наличии перитонеального эндометриоза в анамнезе, оперированных или имеющихся эндометриоидных кист, аденомиоза I—II степени, оперированных или имеющихся миом матки протокол стимуляции следует выбирать исходя из общепринятых позиций, ориентированных на возраст женщины и состояние овариального резерва. Вряд ли оправданы жесткие позиции обязательного в этих случаях назначения «длинных» протоколов с а-ГнРГ.
Еще одним спорным моментом является стимуляция яичников у женщин с прогнозируемым бедным или субоптимальным ответом. Довольно распространено мнение, что в этих ситуациях лучше использовать протоколы с антГнРГ, так как предварительная десенситизация гипоталамо-гипофизарной системы может способствовать выраженному подавлению функции яичников и отсутствию реакции на введение гонадотропинов [2, 7]. Возможно, это мнение оправдано в случаях резкого снижения овариального резерва, когда получить более 1—2 фолликулов не представляется возможным. Но в этих ситуациях никакой протокол стимуляции, в том числе и с антГнРГ, не способен обеспечить лучший ответ [3].
Если же мы рассматриваем ситуацию, касающуюся женщин с прогнозируемым субоптимальным ответом яичников, когда не рассчитываем получить более 4—5 ооцитов, то в этих случаях «длинные» протоколы могут обладать преимуществом.
Чтобы пояснить высказанное положение, стоит напомнить физиологию менструального цикла женщины и механизм действия а-ГнРГ. Известно, что формирование пула фолликулов, которые вступят в активную фазу фолликулогенеза в следующем цикле, происходит в середине лютеиновой фазы предыдущего. Этот пул закладывается под влиянием так называемых повторных пиков гонадотропинов — ФСГ и ЛГ [1]. Предполагается, что величина и качество заложенного пула фолликулов обеспечат последующую успешную или неуспешную стимуляцию яичников. Действие а-ГнРГ, назначенных в середину лютеиновой фазы предыдущего цикла, может помочь сформировать полноценный пул фолликулов за счет строения и механизма действия этих препаратов.
Агонисты ГнРГ — группа синтетических соединений, сходных по строению с эндогенным ГнРГ и имеющих в определенном положении, как правило, в положениях 6 и 10, замещенные аминокислотные остатки. Биологическая активность а-ГнРГ превышает активность естественного гормона в 50—100 раз, а продолжительность действия зависит от метода введения и естественных растворителей.
Действие а-ГнРГ складывается из двух фаз: в начале введения препарата по принципу прямой регуляции в аденогипофизе происходит значительное усиление секреции гонадотропинов (ФСГ в 2 раза, ЛГ в 4 раза). Высокий уровень гонадотропинов стимулируют яичники, что, как раз, может способствовать формированию полноценного пула фолликулов. В то же время не исключено образование в них фолликулярных кист, значительное повышение уровня эстрадиола (Е
В основном в клинической практике используют производные трипторелина в виде ежедневной формы по 0,1 мг подкожно ежедневно. У пациенток с прогнозируемым субоптимальным ответом яичников без ущерба для исхода лечения можно применять половинную дозу — 0,05 мг.
В контексте изложенного, назначение а-ГнРГ в «длинном» протоколе стимуляции яичников у женщин с риском субоптимального ответа является показанной процедурой, так как, с одной стороны, мы пытаемся сформировать более полноценный пул фолликулов, с другой — стимулировать их равномерный рост. При использовании антГнРГ в этих ситуациях пул фолликулов уже сформировался под влиянием собственного ФСГ, и мы стимулируем лишь то, что уже заложено в яичниках, причем фолликулы могут иметь разную чувствительность к вводимым гонадотропинам.
Резюмируя изложенное выше, мы позволили себе дать несколько советов и рекомендаций.
1. Оба аналога ГнРГ — агонисты и антагонисты — в равной степени используются и будут использоваться в клинической практике.
2. Женщинам с мультифолликулярными яичниками не следует назначать «длинные» протоколы стимуляции.
3. Пациенткам молодого возраста с хорошими показателями овариального резерва целесообразно назначить стимуляцию с антГнРГ.
4. Если у пациенток молодого возраста с хорошими показателями овариального резерва в предыдущей попытке с антГнРГ было получено мало ооцитов и/или эмбриологические показатели оказались неудовлетворительными, следует изменить протокол стимуляции на «длинный» с а-ГнРГ.
5. Женщинам с прогнозируемым субоптимальным ответом яичников рекомендуется назначение протокола с а-ГнРГ.