У женщин с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) чаще встречаются компоненты метаболического синдрома, такие как ожирение, нарушения углеводного обмена, дислипидемия, артериальная гипертензия, которые в свою очередь являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, среди них чаще встречаются и другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как эндотелиальная дисфункция, нарушения фибринолиза, агрегации тромбоцитов, кальцификация коронарных сосудов и увеличение интимы-медиа сонных артерий [5].

Гомоцистеин (ГЦ) - серосодержащая аминокислота, обмен которой неразрывно связан с обменом незаменимой аминокислоты метионина и цистеина. ГЦ является цитотоксичной аминокислотой, а его избыток служит фактором риска для развития атеросклеротических изменений и тромбоэмболических осложнений, оказывая неблагоприятное влияние на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляционного каскада. В метаанализе HomocysteineStudies Collaboration показано, что гипергомоцистеинемия (ГГЦ) ассоциирована с развитием ишемической болезни сердца и инсультов [9]. В метаанализе K. Toulis и соавт. [22] обнаружено, что у пациенток с СПЯ уровень ГЦ достоверно выше в сравнении с женщинами, не страдающими этим заболеванием. Низкое содержание ГЦ в клетках обеспечивается путем реметилирования до метионина, а также путем транссульфирования до цистеина. Реметилирование ГЦ до метионина осуществляется двумя путями: фолатзависимым и бетаинзависимым. В фолатзависимом пути в качестве донора метильной группы, необходимой для превращения ГЦ в метионин, используется 5-метилтетрагидрофолат - активная форма фолиевой кислоты (ФК). Катализирует данную реакцию фермент метионинсинтаза, а в качестве кофермента при этом выступает витамин В12. Наиболее частым ферментным дефектом, приводящим к умеренной ГГЦ, является мутация гена, кодирующего метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR), которая катализирует переход ФК в ее активную форму [21]. Метаанализ P. Bagos [1] не выявил более высокой частоты полиморфизма С677T гена MTHFR у женщин с СПЯ.

ГГЦ является ранним маркером дефицита фолатов, а дополнительный прием фолатсодержащих продуктов или медикаментозных препаратов приводит к снижению уровня ГЦ. В метаанализе рандомизированных исследований Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration показано, что действие ФК на концентрацию ГЦ в крови является дозозависимым: чем выше доза ФК, тем более выраженное снижение уровня ГЦ наблюдается при ее приеме [8]. В проспективном исследовании, включившем 70 женщин с СПЯ и ГГЦ показано, что дополнительный прием ФК в течение 3 мес приводит к достоверно значимому снижению уровня ГЦ [10].

В начале 90-х годов прошлого века было высказано предположение, что высокий уровень ГЦ является фактором, ассоциированным с развитием акушерских осложнений, таких как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, пре­эклампсия, преждевременные роды, задержка внутриутробного развития плода (ЗВУР), а также привычное невынашивание беременности [21]. В то же время имеются данные о том, что у женщин с СПЯ отмечается более частое развитие таких осложнений беременности, как невынашивание, гестационный сахарный диабет, ЗВУР, гипертензия, индуцированная беременностью, и преэклампсия [7]. С целью профилактики осложнений беременности адекватное обеспечение фолатами данной категории женщин необходимо с этапа прегравидарной подготовки и на всем протяжении беременности. Это способствует коррекции (профилактике) ГГЦ, а также снижению риска развития дефектов нервной трубки (ДНТ).

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) снижают овариальную продукцию андрогенов за счет подавления продукции лютеинизирующего гормона. Кроме того, эти препараты увеличивают продукцию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), печенью за счет входящего в их состав этинилэстрадиола (ЭЭ), снижают продукцию андрогенов надпочечниками, препятствуют связыванию андрогенов с их рецепторами. Большинство прогестинов, входящих в состав КОК, являются дериватами тестостерона (Т) и обладают некоторой андрогенной активностью. Ряд прогестинов, в том числе ципротерона ацетат, диеногест и дроспиренон (ДРСП), не являются производными Т и действуют как антагонисты андрогеновых рецепторов. ДРСП - уникальный прогестаген, являющийся аналогом 17α-спиронолактона и обладающий, помимо антиандрогенной, также прогестагенной и антиминералкортикоидной активностью [17]. Комбинация ЭЭ/ДРСП снижает продукцию тестостерона и его предшественников в яичнике, подавляя активность ферментов, участвующих в стероидогенезе [11].

Антиминералокортикоидный эффект препятствует задержке натрия и воды в организме, уменьшая побочные эффекты, связанные с задержкой жидкости, такие как нагрубание молочных желез и увеличение массы тела. КОК при СПЯ позволяют достичь оптимального контроля менструального цикла, предотвратить развитие гиперплазии эндометрия и уменьшить проявления андрогензависимых дермопатий [17]. R. Steegers-Theunissen и соавт. [18, 20] наблюдали ГГЦ во время приема низкодозированных КОК, в то время как другие авторы не обнаружили этого феномена. P. Durand и соавт. [4] наблюдали снижение уровня фолатов эритроцитов и умеренную ГГЦ у крыс при введении им КОК.

Ярина - низкодозированный монофазный КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП, в режиме 21 активная таблетка. В исследовании F. Mancini и соавт. [16] у женщин с СПЯ прием КОК, содержащих ДРСП, в течение 6 мес приводил к увеличению уровня ГЦ вне зависимости от наличия избыточной массы тела. Ярина Плюс («Bayer Health Care Pharmaceuticals», Германия) - низкодозированный монофазный КОК, в состав которого, помимо ЭЭ 30 мкг и ДРСП 3 мг, входит 451 мкг кальция левомефолата, идентичного естественному L-5-метилтетра­гидрофолату, основной фолатной форме, содержащейся в пище (21 таблетка). Кроме того, Ярина Плюс содержит 7 неактивных витаминных таблеток, содержащих только кальция левомефолат. В рандомизированном двойном слепом исследовании прием КОК, содержащего ЭЭ/ДРСП/кальция левомефолат, приводил к достоверному повышению уровня фолата как в эритроцитах, так и в плазме в сравнении с КОК, содержащим ЭЭ/ДРСП, через 6 мес приема [2].

Цель настоящего исследования - изучение влияния препарата Ярина Плюс (ЭЭ/ДРСП/кальция левомефолат) на уровень ГЦ у женщин с СПЯ.

Обследованы 75 женщин в возрасте от 21 года до 35 лет (средний возраст 26,7±1,8 года) с СПЯ. Диагноз СПЯ устанавливался на основании критериев консенсуса ESHRE/ASRM (2003) [19]. Лечебную группу (1-я) составили 25 пациенток, получавших в качестве терапии ЭЭ/ДРСП/кальция левомефолат. В исследовании участвовали также две контрольные группы по 25 пациенток в каждой, получавших КОК, не содержащий фолатов (Ярина) - 2-я группа и не получавших лечения (3-я группа).

Критерии исключения: аллергические реакции на компоненты препаратов, беременность, лактация, прием гормональных препаратов, а также препаратов, содержащих ФК, в течение трех предшествующих месяцев, противопоказания к приему КОК, а также состояния, относящиеся к категориям 3 и 4, согласно критериям приемлемости использования КОК ВОЗ [23].

Всем пациенткам проводилось комплексное обследование, включавшее оценку антропометрических данных (индекс массы тела - ИМТ), выраженности гирсутизма по шкале Ферримана-Голлвея (Ф-Г), алопеции - по шкале Людвига, гинекологический осмотр, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, а также исследование концентрации гормонов и ГЦ в сыворотке крови. Лабораторно-инструментальные исследования выполнялись в лабораториях ФГБУ ЭНЦ. Уровень ЛГ, ФСГ, эстрадиола, ТТГ, пролактина, 17-гидроксипрогестерона (17-ОН), дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГА-С), Т и ГСПГ определяли в сыворотке крови методом хемилюминесцентного иммуноанализа на аппарате Immulite 2000 с использованием диагностических наборов Siemens Medical Solutions Diagnostics. Забор крови для гормонального анализа проводился в 8 ч утра на 3-7-й день менструального цикла. Индекс свободных андрогенов (ИСА) рассчитывали по формуле: ИСА=Т/ГСПГ×100. Уровень ГЦ в плазме крови определяли методом ферментативно-усиленной хемилюминесценции на анализаторе Immulite 2000 (DPC, США) с использованием наборов Homocysteine Immulite 2000. Обследование проводили исходно и через 6 мес терапии.

Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica 6,0 («StatSoft Inc.», США). Количественные показатели представлялись в виде среднего значения и стандартного отклонения. Изменения количественных показателей в связанных группах в разные сроки лечения оценивались при помощи парного критерия Вилкоксона (для двух временны'х точек). Сравнение количественных показателей между несвязанными группами осуществлялось при помощи критерия Краскела-Уоллиса. «Нулевая гипотеза» об отсутствии достоверности различий между сравниваемыми выборками отвергалась при уровне значимости p<0,05.

В группах пациенток, получавших КОК, отмечалось уменьшение выраженности гирсутизма. Так, в 1-й группе число баллов по шкале Ф-Г исходно составило 16,20±5,63, а через 6 мес терапии - 13,52±4,97 (p<0,01). Во 2-й группе данный показатель до начала терапии был равен 17,15±5,98, а через 6 мес - 14,31±4,79 (p<0,01). В 3-й группе число баллов по шкале Ф-Г в ходе исследования достоверно не изменялось.

Что касается антропометрических показателей, то ни ИМТ, ни отношение объема талии к объему бедра (ОТ/ОБ) статистически значимо не изменялись через 6 мес наблюдения в сравнении с исходными значениями ни в одной из групп (см. таблицу).

Средний уровень ГЦ в 1, 2 и 3-й группах исходно составил 13,1±4,2, 12,9±5,4 и 10,2±3,9 мкмоль/л соответственно. Через 6 мес терапии концентрация ГЦ в 1-й группе составила 8,7±2,5 мкмоль/л (p<0,01), в то время как в контрольных 2-й и 3-й группах она достоверно не изменялась (p>0,05) (см. рисунок).

КОК являются препаратами выбора в терапии СПЯ у женщин, не планирующих беременность в ближайшее время. Эффективность ДРСП-содержа­щих препаратов у пациенток с СПЯ была показана в ряде исследований. Так, в исследовании M. Guido и соавт. [6] терапия КОК, содержащим 30 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП, в течение 6 мес приводила к достоверному снижению баллов по шкале Ф-Г, а также уровня Т, ДГА-С, 17-ОН и значений ИСА, что согласуется с данными настоящего исследования. В рандомизированном проспективном сравнительном исследовании КОК [12], содержащих 20 мкг ЭЭ и дезогестрел или ДРСП в качестве прогестинового компонента, было показано, что последний приводит к достоверному снижению выраженности гирсутизма и уровня Т у женщин с СПЯ через 6 мес приема. В рандомизированном сравнительном исследовании КОК [14], содержащих 30 мкг ЭЭ, прием препаратов, включавших в качестве прогестинового компонента хлормадинона ацетат и ДРСП, приводил к более выраженному снижению уровня андрогенов в сравнении с препаратами, в состав которых входили гестоден и дезогестрел. Обращает на себя внимание значительное увеличение уровня ГСПГ на фоне терапии КОК в настоящем исследовании. Это связано с тем, что ДРСП в отличие от производных 19-нортестостерона не противодействует стимулирующему влиянию ЭЭ на синтез ГСПС в печени.Также можно отметить и статистически значимое снижение уровня ДГА-С на фоне терапии КОК в настоящем исследовании. Этот факт объясняют данные V. DeLeo и соавт. [15], в соответствии с которыми КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП, оказывает влияние на стероидогенез в надпочечниках, уменьшая активность 17α-гидроксилазы и 17,20-лиазы, что в свою очередь приводит к снижению синтеза андрогенов в ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном у женщин с СПЯ.

В настоящем исследовании уровень ГЦ достоверно не изменялся на фоне приема КОК, не содержащего фолатов, что соответствует данным F. Mancini и соавт. [16], согласно которым прием ДРСП-содержащих КОК в течение 6 мес не приводил к увеличению уровня ГЦ у женщин с СПЯ. Терапия фолатсодержащими КОК приводила к его достоверному снижению. Это явление объясняют данные T. Kazerooni и соавт. [10], которые отметили снижение уровня ГЦ у женщин с СПЯ и ГГЦ на фоне приема ФК.

В настоящее время можно считать доказанным то, что прием ФК женщинами в периконцепционном периоде позволяет снизить частоту ДНТ у плода, а также является безопасным как для матери, так и для ее будущего потомства. Более того, рекомендации приема ФК за 2-3 мес до зачатия являются общепринятыми [13]. У женщин с СПЯ, страдающих бесплодием, применение КОК целесообразно перед проведением стимуляции овуляции. В метаанализе J. Beck [3, 18] было показано, что стимуляция овуляции сразу после отмены КОК (продолжительность лечения не менее 6 мес) повышает ее эффективность. Положительное влияние КОК связано как с потенцированием действия кломифена, так и с развитием «ребаунд-эффекта» при отмене КОК. В нескольких исследованиях [18] показано, что у женщин, принимающих КОК, чаще отмечается дефицит фолатов, что диктует необходимость дополнительного обеспечения ФК во время терапии этими препаратами, предшествующей стимуляции овуляции, с целью профилактики ДНТ у плода. При этом дефицит фолатов чаще выявляется у женщин с избыточной массой тела и ожирением и обусловлен, скорее всего, не влиянием самого КОК, а наличием имеющейся прогрессирующей инсулинорезистентности при отсутствии снижения массы тела [3, 18]. Таким образом, фолатсодержащие КОК являются новым способом обеспечения оптимального уровня фолатов у женщин с СПЯ, планирующих беременность, с целью профилактики ДНТ плода и осложнений течения беременности.