Несмотря на успехи современной медицины, проблема невынашивания беременности остается предметом многочисленных исследований. В структуре невынашивания беременности особое место занимает неразвивающаяся беременность, частота которой составляет 20—25% от числа всех беременностей и 10—20% в структуре репродуктивных потерь, а по отдельным исследованиям [3—6] достигает 55%.

Причины замершей беременности многочисленны и нередко комплексны. Определение факторов, приводящих к данной патологии в каждом конкретном случае, трудная и не всегда выполнимая задача. Однако комплексное обследование пациенток после неразвивающейся беременности, в том числе как основы для составления программы последующей прегравидарной подготовки, является важным и требует тщательного анализа полученных результатов.

Высокий уровень гомоцистеина, который был описан как фактор риска атеросклероза, может служить фактором, ассоциированным с развитием акушерских осложнений, таких как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, преэклампсия, преждевременные роды, а также с привычным невынашиванием беременности [1, 2, 7].

Гомоцистеин (ГЦ) — серосодержащая аминокислота, обмен которой неразрывно связан с обменом незаменимой аминокислоты метионина и цистеина. Это продукт превращения метионина, одной из восьми незаменимых аминокислот. В процессе метаболизма из ГЦ либо образуется другая аминокислота, цистеин, не входящая в число незаменимых и абсолютно безвредная для организма, либо его избыток обратно превращается в метионин. Кофакторами метаболических превращений метионина в организме выступают витамины, самыми важными из которых являются фолиевая кислота (B9), пиридоксин (B6), цианокобаламин (B12) и рибофлавин (B1).

ГЦ не поступает в организм с пищей, в физиологических условиях единственным источником ГЦ является превращение метионина. В норме содержание ГЦ в плазме составляет 8—10 мкмоль/л, а о тенденции к гипергомоцистеинемии (ГГЦ) принято говорить, когда концентрация ГЦ достигает 10—15 мкмоль/л. ГГЦ разделяют на умеренную (15—30 мкмоль/мл), средней тяжести (30—100 мкмоль/мл), тяжелую (более 100 мкмоль/мл). Во время беременности физиологический уровень ГЦ снижается более чем на 50% ко II триместру, в дальнейшем концентрация ГЦ остается неизменной. Беременность — особое состояние, и поэтому в период беременности уровень ГЦ должен находиться в пределах 3—5 мкмоль/мл. И это не случайно, так как в повышенных концентрациях ГЦ оказывает выраженное токсическое действие на клетку. Причем наиболее выраженный повреждающий эффект он оказывает на клетки эндотелия — внутреннюю выстилку сосудов.

Цель настоящего исследования — изучить частоту встречаемости ГГЦ в группе женщин с неразвивающейся беременностью и оценить эффективность терапии препаратом фолацин.

Обследованы 83 пациентки после прерывания неразвивающейся беременности в сроке до 14 нед беременности. Сроки обращения после прерывания беременности были различными — от 1 до 6 мес.

Лабораторное обследование включало: общий анализ крови, регистрацию коагулограммы, определение уровня ГЦ, антитромбина III, D-димера, волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину, β₂-гликопротеину, наличия мутации гена MTHFR.

Возраст пациенток составил 30,4±0,53 года (критерий включения в исследование возраст пациенток от 20 до 40 лет). Количество беременностей — 3,6±0,26, из них роды в анамнезе были у 41 пациентки, аборты — у 40, выкидыши, в том числе замершие беременности — у 83, внематочная беременность — у 4.

В исследуемой группе мутация гена MTHFR выявлена у 26 (31,3%) пациенток: у 21 (25,3%) — гетерозиготное носительство, у 5 (6,0%) — гомозиготное носительство.

Нами проведено исследование взаимосвязи уровня ГЦ крови и наличия мутации гена MTHFR. Референтный интервал, представленный лабораторией по ГЦ, соответствует 5—12 мкмоль/мл. С учетом референтных значений нами выделена легкая степень ГГЦ — от 12 до 15 мкмоль/мл.

Средний уровень ГЦ в исследуемой группе составил 10,2±0,63 мкмоль/л, повышение выявлено у 17 (20,5%) пациенток.

Средняя степень ГГЦ отмечена у 2 (2,4%) пациенток, что совпадало с гомозиготным носительством мутации гена MTHFR. Умеренная степень — у 4 (4,8%) пациенток, при этом у 3 пациенток наблюдали сочетание с гетерозиготным носительством мутации гена MTHFR и у 1 — с гомозиготным. Легкая степень диагностирована у 11 (13,3%) пациенток.

При исследовании проб на волчаночный антикоагулянт нами не получено ни одного положительного результата. Средний уровень антикардиолипиновых антител составил 4,2±0,19 МЕ/мл, антител к β₂-гликопротеиду — 4,4±0,23, что соответствует уровню у здоровых.

Среднее значение активированного протромбинового времени (АПТВ) составило 36,0±0,48 с, снижение показателей ниже референтного интервала отмечено у 12 (14,5%) пациенток. Тромбиновое время (ТВ) – 15,6±0,16 с, уменьшение ТВ наблюдали в 5 (6,0%) случаях. Протромбиновое время (ПТВ) — 15,4±0,17 с, уменьшение ПТВ выявлено у 13 (15,7%) пациенток. Фибриноген — 3,1±0,09 г/л, повышение показателя наблюдали в 9 (10,8%) случаях. Растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) — 1,49±0,19, повышение уровня выявлено у 9 (10,8%) пациенток.

Среднее значение антитромбина III составило 98,1±1,49, все пробы соответствовали референтному интервалу 75—140%.

Уровень D-димеров в исследуемой группе — 460,2±58,84 (референтный интервал 0—500), повышение показателя отмечено у 13 (15,7%) пациенток.

Как известно, уменьшение АПТВ, ТВ, ПТВ, увеличение содержания в крови продуктов деградации фибрина свидетельствуют о повышении свертываемости, т.е. об активации процессов гиперкоагуляци.

Нами изучена линейная корреляция между уровнем ГЦ, показателями РФМК и D-димера на основании вычисления коэффициента корреляции Пирсона (r). Выявлена средняя степень взаимосвязи ГЦ и D-димера (r=0,39), ГЦ и РФМК (r=0,48).

По количеству выкидышей (в том числе и замерших беременностей) в анамнезе выделены две группы пациенток: 1-я группа — спорадический выкидыш — 35 (42,2%) пациенток; 2-я группа — привычный выкидыш (2 выкидыша и более) — 48 (57,8%).

Анализ анамнестических данных показал, что группы были сопоставимы по возрасту, количеству родов, абортов, внематочных беременностей, но во 2-й группе пациентки имели достоверно большее (р<0,05) число беременностей, выкидышей и замерших беременностей.

По результатам коагулограммы достоверные межгрупповые различия получены по двум показателям D-димер (р<0,05) и РФМК (р<0,05). Превышение референтного значения D-димера отмечено у 2 (5,7%) пациенток 1-й группы и 11 (22,9%) пациенток 2-й группы. Увеличение РФМК наблюдали 2 (5,7%) и 9 (18,8%) случаях соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о значимости процессов гиперкоагуляции в генезе привычного невынашивания беременности.

Средний уровень ГЦ у пациенток как со спорадическим выкидышем, так и при привычном невынашивании не превышал нормативных значений (8,5±0,39 и 11,5±1,02 мкмоль/мл, р<0,05). Однако ГГЦ достоверно чаще встречалась во 2-й группе — у 14 (40%) пациенток по сравнению с 1-й группой — у 3 (6,3%). В 1-й группе регистрировали только легкую степень тяжести ГГЦ, во 2-й группе выявлена средняя степень тяжести у 2 (4,2%) пациенток, умеренная — у 4 (8,3%), легкая — у 8 (16,7%).

Обследование на носительство гена MTHFR показало, что в 1-й группе 6 (17,1%) пациенток являются гетерозиготными носителями, а во 2-й группе выявлено гомозиготное носительство у 5 (10,4%) и гетерозиготное — у 15 (31,3%).

С целью коррекции ГГЦ назначали фолиевую кислоту в дозе 5 мг в сутки на 1 прием (препарат Фолацин). Контрольное определение уровня ГЦ проводили через 2 нед и через 1 мес от начала терапии.

Краткое описание препарата Фолацин (в соответствии с инструкцией по применению) — при беременности выполняет защитную функцию по отношению к действию тератогенных и повреждающих плод факторов. Способствует нормальному созреванию и функционированию плаценты. В организме преобразуется в тетрагидрофолиевую кислоту, в качестве кофермента участвующую в различных метаболических процессах.

Показания к применению:

— лечение и профилактика дефицита фолиевой кислоты на фоне несбалансированного или неполноценного питания;

— лечение и профилактика анемий на фоне дефицита фолиевой кислоты: макроцитарной гиперхромной анемии, анемии и лейкопении, вызванной лекарственными средствами и ионизирующей радиацией, мегалобластной анемии, пострезекционной анемии, сидеробластной анемии в пожилом возрасте, анемий, связанных с болезнями тонкой кишки, спру и синдромом мальабсорбции;

— лечение и профилактика анемий при беременности и кормлении грудью;

— при беременности для профилактики развития дефектов нервной трубки у плода;

— продолжительное лечение антагонистами фолиевой кислоты (метотрексат, комбинация сульфаметаксазол — триметоприм), противосудорожными препаратами (фенитоин, примидон, фенобарбитал).

Состав: 1 таблетка содержит: активное вещество — фолиевая кислота — 5 мг.

Уже при первом контрольном обследовании нами выявлена нормализация показателей ГЦ в 13 случаях, что соответствовало ранее диагностированной легкой степени ГГЦ — у 11 пациенток и умеренной — у 2. При повторном обследовании снижение уровня ГЦ до референтного интервала зарегистрировано в 3 случаях и только у 1 пациентки со средней степенью тяжести ГГЦ уровень ГЦ оставался повышенным, но отмечено его снижение в 2 раза. Полученные результаты свидетельствуют о высокой (94,1%) эффективности проводимой терапии.

1. Частота встречаемости ГГЦ у пациенток с неразвивающейся беременностью составляет 20,5%, в случае привычного невынашивания она возрастает до 40%.

2. Носительство мутации гена MTHFR в исследуемой группе выявлено в 31,3% случаев: гетерозиготное — в 25,3%, гомозиготное — в 6,0%. Привычное невынашивание беременности сочеталось с носительством данного гена у 41,7%.

3. Обследование пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе должно включать изучение показателей фолатного цикла: уровень ГЦ крови и носительство мутаций гена MTHFR.

4. Применение препарата Фолацин в дозе 5 мг в сутки (курс лечения 1 мес) показало высокую эффективность (94,1%) в терапии гипергомоцистеинемии.