Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) более 50 лет используются женщинами всего мира с целью предотвращения нежелательной беременности. Побочные эффекты при приеме этой группы препаратов являются предметом обширной дискуссии. Для улучшения переносимости и безопасности КОК на протяжении многих лет в их составе происходили значительные изменения. Менялись доза, тип эстрогенного и гестагенного компонентов, режим дозирования. Сегодня для возможного применения в составе новых оральных контрацептивов исследуются новые типы эстрогенов, в частности эстетриол — фетальный эстроген, который в настоящий момент проходит клинические исследования в комбинации с прогестинами, оказывающими мощное антигонадотропное действие. Относительно недавно с целью повышения безопасности КОК были созданы препараты, содержащие натуральные эстрогены, такие как 17β-эстрадиол и эстрадиола валерат. В связи с этим в гинекологии сегодня используется понятие натуральной оральной контрацепции (НОК). Рассмотрим клинические и фундаментальные особенности данной группы препаратов.

Особенности фармакокинетики эстрадиола (Э) и эстрадиола валерата (ЭВ). При приеме внутрь Э его фармакокинетика отличается от фармакокинетики большинства других половых стероидов. В то время как в сыворотке крови концентрация этинилэстрадиола (ЭЭ), эстриола и прогестагенов достигает максимума через 1—3 ч с последующим быстрым спадом, уровень Э остается повышенным в течение 12 ч и медленно снижается в течение последующего времени [1, 2]. Это связано со специфическими особенностями метаболизма Э, который быстро и интенсивно трансформируется в желудочно-кишечном тракте и печени в эстрон и эстрона сульфат. Оба метаболита циркулируют в высоких концентрациях и служат гормонально инертным резервуаром Э, который вновь образуется из эстрона после конверсии. При этом фармакокинетика ЭВ идентична таковой у Э [1, 2]. Через 24 ч после однократного применения Э или ЭВ в сыворотке крови уровень Э по-прежнему значительно выше исходного. Следовательно, ежедневное применение одной и той же дозы приводит к увеличению уровня препарата в течение нескольких дней (рис. 1)

Влияние на липидный профиль. Эстрогенный компонент гормональных контрацептивов при пероральном приеме вызывает тенденцию к увеличению уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), а также липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), снижению липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Фармакологические дозы эстрогенов повышают активность рецепторов ЛПНП за счет увеличения синтеза матричной РНК [35]. Тип гестагена, его доза, степень его андрогенной/антиандрогенной активности определяют, насколько он модифицирует эти эффекты ЭЭ [6, 7]. Прогестины с андрогенной активностью оказывают негативное влияние на уровень холестерина и ЛПВП [8]. Натуральные эстрогены в отличие от ЭЭ имеют менее выраженное влияние на липидный спектр [9]. В частности, в клинических исследованиях при сравнении влияния ЭВ в сочетании с гестагенами — ДНГ и трехфазным левоноргестрел (ЛНГ), содержащим КОК, — на липидные параметры было выявлено изменение уровня ЛПВП, составившее 7,9±21,8% в группе женщин, использующих КОК, содержащий ЭВ и ДНГ, и –2,3±14,4% — при применении КОК, содержащего ЭЭ и ЛНГ (p=0,055). Изменения для ЛПНП составили –6,5±15,9 и –3,0±17,4% соответственно (p=0,458) [9]. Изменения липидных параметров при использовании НОК минимальны и более благоприятны по сравнению с ЭЭ и ЛНГ-содержащими КОК [10].

Влияние на гемостаз. Влияние на гемостатические параметры — одно из наиболее значимых побочных явлений, связанных с приемом контрацептивных стероидов. В современной литературе широко дискутируется связь между изменениями уровня суррогатных маркеров гемостаза при приеме КОК и их трансляцией в клинические риски тромбозов [11]. Исследования показывают, что применение КОК вызывает увеличение уровня фибриногена, фрагментов протромбина 1+2, D-димеров, плазминогена, комплекса плазмин—антиплазмин, протеина С, снижение активности антитромбина III, тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена [12, 13]. Однако до сегодняшнего дня не было выявлено связи изменений конкретных гемостатических параметров при приеме КОК с частотой венозной тромбоэмболии. Изолированный прием большинства прогестинов не вызывает изменения параметров гемостаза, однако в комбинации с ЭЭ они могут модифицировать его действие. Среди эстрогенов наиболее выраженное влияние на гемостаз оказывает ЭЭ. При пероральном приеме биодоступность ЭЭ достигает 60%, что предполагает эффект первичного прохождения через печень [14]. Период полувыведения ЭЭ и его метаболитов составляет от 8,8 до 11,2 ч [14]. K. Steingold и соавт. [15] in vivo исследовали особенности циркуляции различных эстрогенов при пероральном приеме в мозге, матке и печени. Было выявлено увеличение поступления ЭЭ в печень по сравнению с маткой и центральной нервной системой. Далее U. Gobelsman и соавт. [16] исследовали, насколько вагинальное применение ЭЭ может селективно снизить это влияние. В результате было выявлено, что вагинальный прием ЭЭ не снижает его гепатоцеллюлярных эффектов. Авторы пришли к выводу, что выраженное воздействие ЭЭ на печень вызывает 17α-этинильная группа, которая приводит к его медленному метаболизму и длительному нахождению в ткани печени; роль эффекта первого прохождения через печень в данной ситуации незначительна. При применении НОК не отмечается столь выраженного воздействия на печень, так как под воздействием фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы натуральные эстрогены метаболизируются в малоактивный эстрон. При этом если оценивать в качестве конечных точек различные маркеры эстрогенной активности, то ЭЭ является в 200—20 000 раз более мощным эстрогеном, чем Э [17, 18]. В целом изменения гемостатических параметров при приеме НОК минимальны [19].

Абсолютное изменение уровня фрагмента протромбина 1+2 было ниже при применении ЭВ/ДНГ по сравнению с ЭЭ/ЛНГ, хотя разница не достигла статистической значимости. Абсолютное изменение уровня D-димера при применении НОК было значительно ниже, чем при использовании ЭЭ/ЛНГ. Уровень резистентности к активированному протеину С оставался стабильным во время лечения ЭВ/ДНГ и ЭЭ/ЛНГ. Не отмечалось изменения чувствительности к активированному протеину С при применении ЭВ/ДНГ с учетом незначительного увеличения его уровня при использовании ЭЭ/ЛНГ. Таким образом, изменения гемостатических факторов были менее выражены при применении контрацептива с натуральным эстрогеном. Уровень других печеночных протеинов, в частности сексстероидсвязывающего глобулина, увеличился в меньшей степени под действием ЭВ/ДНГ, а именно на 62,7% (±50,5%) по сравнению с 111,6% (±48,0%) у женщин, рандомизированных для получения ЭЭ/ЛНГ [20, 21]. Таким образом, НОК сегодня оказывает минимальное влияние на гемостатические параметры и другие белки печени, но необходимо время, чтобы определить, действительно ли это может снизить клинические риски тромбозов.

Влияние на эпителий влагалища и половую функцию. При метаболизме ЭВ образуется небольшое количество эстриола. Отмечается высокая специфичность связывания данного эстрогена с эстрогенными рецепторами в уретре и мочевом пузыре, матке и влагалище и его выраженное пролиферативное действие. ЭЭ и его метаболиты не оказывают специфического позитивного влияния на эпителий влагалища [22, 23]. Экстраполируя исследования из области заместительной гормональной терапии, следует отметить, что применение натуральных эстрогенов перорально либо вагинально вызывает выраженное увлажнение гениталий и снижение диспареунии, что отмечалось и при пероральном, и при вагинальном применении 17β-эстрадиола [24], однако в настоящее время сложно оценить значение этого факта при использовании НОК.

В пилотном исследовании ЭВ-содержащих КОК в течение 6 циклов приема было показано, что КОК с ЭВ/ДНГ вызывает снижение диспареунии и оказывает позитивное влияние на сексуальную функцию в целом по сравнению с базальными показателями. При этом все женщины сообщили о снижении диспареунии на 3-м и 6-м цикле приема (p<0,05), и, что примечательно, у женщин сохранялась цикличность полового ответа с пиковыми показателями уровня половой активности, либидо и возбуждения на 7-й день цикла [25]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 191 женщины, страдающей от сексуальной дисфункции на фоне КОК и получавшей гормональные контрацептивы, содержащие ЭЭ/ЛНГ либо ЭВ/ДНГ, не удалось выявить разницы в показателях рН влагалища, в состоянии вагинального эпителия, изменении диспареунии при применении того либо другого препарата (рис. 2) [26].

Таким образом, ЭВ/ДНГ-содержащий КОК оказался сопоставимо эффективным с ЭЭ/ЛНГ-содержащим препаратом для лечения сексуальной дисфункции у женщин, возникшей на фоне приема комбинированной гормональной контрацепции. Можно предположить, что данные эффекты реализованы прежде всего за счет натурального эстрогена в его составе, так как ДНГ относится к группе прогестинов, обладающих антиандрогенными свойствами, и способен повышать уровень глобулинсвязывающих половых стероидов, соответственно снижая уровень свободных андрогенов, в отличие от ЛНГ, который оказывает остаточное андрогенное действие.

Влияние на ЦНС. Фундаментальные исследования показали, что Э связывается с обоими рецепторами ЦНС с одинаковой аффинностью. У синтетических эстрогенов предполагается большая тропность к α-рецепторам, вследствие чего возможна некоторая разница в их клинических эффектах [27, 28]. Исследования в области заместительной гормонотерапии показали, что при использовании натурального Э отмечается уменьшение тревожности и депрессии за счет стимуляции ERβ [29]. Доклинические и клинические исследования с использованием 17β-эстрадиола выявили его благотворное влияние на когнитивную функцию, проблемы старения мозга, словесную память, производительность в области конкретных познавательных задач, эстрогенопосредованное увеличение мозгового кровотока при назначении в условиях эстрогендефицита (овариэктомия, перименопауза или ранняя постменопауза) [30]. Интересны результаты открытого сравнительного исследования по применению инъекционного контрацептива, содержащего 5 мг ЭВ и 50 мг норэтистерона, по сравнению с КОК, содержащим 0,03 мкг ЭЭ и 0,15 мг ЛНГ. Выявлено, что группа, получавшая контрацептив с натуральным эстрогеном, имела более значимую положительную динамику в отношении исходов по социальному риску, уверенности, психиатрическим проблемам, потреблению алкоголя и количеству сексуальных партнеров по сравнению с группой, получавшей ЭЭ/ЛНГ [31].

В сравнительном исследовании, проведенном в Европе в течение 7 циклов, показатели эмоционального благополучия при приеме ЭВ/ДНГ были незначительно выше, чем при приеме ЭЭ/ЛНГ. В частности, эмоциональное благополучие было таким же (75,4% против 74,2%), лучше (13,8% против 11,8%) или значительно лучше (4,3% против 4,3%) у женщин, которые получали ЭВ/ДНГ и ЭЭ/ЛНГ соответственно (рис. 4) [32].

Влияние на миометрий и эндометрий. Использование натурального Э вызывает выраженный утеротропный эффект. При назначении ЭЭ и 17β-эстрадиола 3-дневному потомству крыс было показано, что применение 17β-эстрадиола способствует большему увеличению массы матки по сравнению с ЭЭ [3, 33]. Теоретически НОК может являться вариантом контрацепции у подростков с гипогонадизмом, но до настоящего момента отсутствуют исследования по данной тематике.

Влияние на эндометрий: при разработке НОК возникли трудности, так как большинство прогестинов, входящих в состав КОК, стимулируют 17β-дегидрогеназу, которая превращает Э в малоактивный эстрон, и снижают концентрацию ядерных рецепторов в эндометрии к прогестерону, что уменьшает биодоступность Э и ведет к появлению нерегулярного цикла [34]. Предыдущие попытки использовать натуральные эстрогены, такие как Э, для гормональной контрацепции были неудовлетворительными с точки зрения контроля цикла из-за использования субоптимальных доз Э и некорректного соотношения эстрогенов и прогестина. При создании ЭВ/ДНГ— содержащего КОК контроль цикла осуществлялся за счет использования ДНГ — гестагена, стабилизирующего эндометрий и оказывающего выраженное антипролиферативное и стабилизирующее эндометрий действие [34], а также за счет динамического режима дозирования ЭВ.

Сегодня применение НОК ставит перед клиницистами вопрос о специфике ее клинического действия. Фармакокинетика ЭВ идентична таковой эндогенного Э. Метаболизм и биологические действия ЭВ сходны с таковыми эндогенного эстрогена. Эстрон и эстрона сульфат, образующиеся в результате метаболизма ЭВ, представляют собой «депо» Э, что обеспечивает его стабильную концентрацию при снижении дозы. Изменения липидных параметров и суррогатных маркеров гемостаза минимально выражены при приеме КОК с натуральным эстрогеном. Требуется время, чтобы определить, как это будет транслироваться в клинические риски тромбозов. Применение НОК позитивно влияет на сексуальную функцию у женщин. Предположительно, НОК оказывает позитивное действие на эпителий влагалища и ЦНС. Требуются дальнейшие исследования по прямому сравнению КОК, содержащих ЭЭ и ЭВ, для выявления клинического значения данной информации.