Климактерий (от греч. «klimakter» — ступень лестницы) — физиологический период в жизни женщины, характеризующийся перестройкой биологического ритма функционирования центральных отделов регуляции организма и, в первую очередь, центральных звеньев эндокринной регуляции репродуктивной системы. Эта перестройка проявляет себя прекращением репродуктивной, а затем и менструальной функций организма [5, 7—9]. Считается, что о физиологическом климактерическом периоде можно говорить после 45 лет. Менопауза, наступившая в возрасте от 40 до 44 лет, называется ранней. Менопауза в возрасте от 36 до 39 лет — преждевременная [5, 8].

Инициирующим эту перестройку фактором является постепенное истощение фолликулярного аппарата яичников. В результате чего яичники перестают адекватно реагировать на все возрастающую стимуляцию со стороны гипофиза и, в первую очередь, на увеличение им секреции ФСГ. В результате происходит переход работы эндокринной системы с циклического ритма на монофазный [8].

Столь значительная перестройка функционирования практически всего организма достаточно часто сопровождается отклонением от нормальной работы различных органов и систем. Эти отклонения объединяются в понятие «климактерический синдром» (КС) [5, 7, 8, 26]. По данным литературы [1, 23, 24], КС наблюдается у 26—48% женщин. Этиология и патогенез КС до конца не изучены. По всей вероятности, почти любой дестабилизирующий фактор, начиная от наследственной предрасположенности и конституциональных особенностей и заканчивая психоэмоциональным фоном, может послужить причиной отклонения от физиологического течения происходящей в этот период синхронизированной перестройки регуляторных систем организма [8, 9, 26].

КС проявляется тремя группами симптомов:

1) соматовегетативными (приливы, повышенная потливость, ознобы, учащенное сердцебиение, головокружение);

2) психоэмоциональными (раздражительность, плаксивость, депрессия, невнимательность, снижение либидо и т.д.);

3) эндокринно-обменными (нарушение функции щитовидной железы, ожирение, дисфункциональные маточные кровотечения, остеопороз) [8].

В современной литературе относительно лечения климактерических расстройств делается упор на заместительную гормонотерапию (ЗГТ), хотя однозначного отношения нет как среди врачей, так и среди женщин, находящихся в перименопаузальном возрасте. 20—30% женщин после назначения ЗГТ так и не начинают прием препаратов. Через год применения ЗГТ продолжают лечение не более 30—35%. Нежелание принимать гормональные препараты и прекращение ЗГТ наиболее часто связаны с побочными эффектами: тошнота, головокружение, полиурия, озноб, менструальноподобные кровотечения, увеличение массы тела, отеки, напряжение молочных желез, кожные реакции, депрессия, тяжесть в области желудка, головная боль, тяжесть внизу живота, изменение либидо [3, 13]. Также причинами такого неоднозначного отношения к ЗГТ является наличие противопоказаний. ЗГТ противопоказана при опухолях матки и молочных желез, маточных кровотечениях неясного генеза, остром тромбофлебите, острой тромбоэмболической болезни, тромбоэмболических расстройствах, связанных с приемом эстрогенов, почечной и печеночной недостаточности, меланоме, менингиоме, тяжелых формах сахарного диабета, злокачественных новообразованиях любой локализации, отосклерозе, нарушении жирового обмена III—IV степени, беременности и лактации, эндометриозе, серповидно-клеточной анемии [5, 7, 11, 19, 23, 24].

Так, в 2002 г. опубликованы результаты крупного многоцентрового исследования WHI (Women’s Health Initiative), которое было досрочно прекращено через 5,2 года. Причиной досрочного прекращения исследования послужило увеличение эпизодов инфаркта миокарда, инсультов, тромбозов (в том числе тромбоэмболии легочной артерии), а также увеличение случаев рака молочной железы в группе ЗГТ по сравнению с группой плацебо [8, 27]. Даже учитывая не совсем корректную методологию этого исследования (пожилой возраст пациенток, фармакологические особенности составляющих препарата и т.д.), нельзя не согласиться с мнением о необходимости дальнейших эпидемиологических исследований. Постепенно этап увлечения гормональной профилактикой обусловленных дефицитом эстрогенов заболеваний, действительно во многом оправдавшим ожидания, сменился более взвешенным подходом к назначению гормональной терапии в менопаузе [3, 4, 6]. Это обусловило интерес к альтернативным методам лечения, в частности, применению фитоэстрогенов (ФЭ) как более безопасному и эффективному способу коррекции климактерических расстройств [3].

Наиболее яркие примеры влияния гормоноподобных соединений растительного происхождения на репродуктивную функцию сначала стали известны из ветеринарной практики. В 1946 г. у овец Австралии, выпас которых производился на пастбищах, богатых клевером вида Trifoliumsubterranium, было описано состояние, названное «клеверная болезнь» и характеризовавшееся нарушением функции яичников и резким снижением плодовитости вплоть до бесплодия. «Клеверную болезнь» связали с преобладанием в пище животных клевера, богатого куместролом и предшественниками эквола фомононетином и дэйдзеином, относящимися к классу изофлавоноидов [9]. Как оказалось, изофлавоноиды составляют 5% сухой массы этого вида растения. Большое количество куместрола и других фитоэстрогенов, в частности биоканина А, обнаружили также в люцерне. Позднее симптомы «клеверной болезни» были описаны у крупного рогатого скота, кроликов и некоторых видов оленей. Кроме того, у самок животных, питавшихся богатыми изофлавоноидами растениями, отмечено появление (вне беременности) признаков лактации; это явление наблюдалось даже у самцов [9]. У баранов, питавшихся клевером subterranium, отметили снижение концентрации сперматозоидов в эякуляте [9]. Как считают, в механизме описанных расстройств основным является нарушение рецепции эндогенных эстрогенов гормоночувствительными клетками гипоталамуса вследствие интенсивного связывания с ними фитоэстрогенов.

Следующим этапом в изучении ФЭ стали исследования, посвященные течению климактерического периода у азиатских женщин. Классические исследования, проведенные у японских женщин в перименопаузальный период [2, 14, 20, 22], выявили очень низкую распространенность приливов — 5%. Сравнительный анализ симптомов КС у американских, канадских и японских женщин показал, что наиболее низкая распространенность приливов и депрессии, а также употребления лекарственных средств была у японских женщин [14, 22]. Такое течение климактерического периода у азиатских женщин объясняется прежде всего особенностями питания, где растительная пища (прежде всего продукты из сои) является традиционно преобладающей. Известно, что японские женщины потребляют 20—150 мг/сут изофлавоноидов [22] по сравнению с женщинами из западных стран, потребляющих изофлавоноиды в количестве менее 5 мг/сут [2].

Все ФЭ можно разделить на три группы [6, 10, 28, 29]:

1. Изофлавоноиды.

Источниками изофлавоноидов служат соя и ее продукты, семена подсолнечника, финики, красный клевер, капуста. В кишечнике изофлавоноиды подвергаются гидролизу, в результате чего образуются соединения с эстрогенной активностью — формононектин, генистеин, дейдзеин, биоканин-А. Биоканин может метаболизироваться до генистеина, а формононектин — до дейдзеина и эквола.

2. Лигнаны.

Находятся преимущественно в зернах пшеницы, ржи и риса, семенах льна, орехах. Под действием кишечной микрофлоры из лигнанов образуются энтеролактон и энтеродиол.

3. Куместаны (куместрол) — источником служит красный клевер.

ФЭ не являются стероидами, однако способны проявлять свойства эстрогенов. Это свойство обусловлено структурой ФЭ, которая очень близка к структуре обычных эстрогенов (см. рисунок) [9].

Установлено, что основу эстрогенной активности составляют фенольное кольцо и по крайней мере одна гидроксигруппа, расположенная на фиксированном расстоянии от фенольной гидроксигруппы [4]. Такая структура позволяет ФЭ связываться с эстрогеновыми рецепторами (ЭР), причем сродство к ЭРβ гораздо больше, чем к ЭРα [4, 6, 10, 14]. В связи с тем, что в различных тканях имеются разные типы ЭР и разное их количество, ФЭ способны проявлять либо эстрогенные, либо антиэстрогенные свойства [4]. Кроме того, избирательно связываясь с ЭР, они могут конкурировать с эстрадиолом за рецептор, вытесняя активный эстрадиол, или даже блокировать функцию рецептора [10]. ФЭ оказывают, таким образом, антипролиферативное действие на органы-мишени [10], что позволило отнести ФЭ к селективным модуляторам эстрогенных рецепторов (СЭРМ) [4, 10].

Существует мнение, что не все ФЭ отвечают критериям идеального СЭРМ. W. Wuttke и соавт. [28], изучающие преимущественно эффекты Cimicifoga racemosa, утверждают, что изофлавоноиды сои и красного клевера оказывают протективное действие на кости, но не облегчают течение КС, тогда как цимицифуга обладает всеми свойствами идеального СЭРМ. В то же время большинство исследований за рубежом [15—18, 20] показывают влияние именно соевых изофлавоноидов на симптомы КС. По данным A. Cassidy (1994), ежедневное потребление 60 г сои через 4 нед приводит к снижению уровня ЛГ, а потребление 90—180 мг изофлавоноидов в течение нескольких месяцев с последующим снижением до 45—90 мг в качестве поддерживающей дозы является эффективной терапевтической дозой для купирования КС [20]. Эпидемиологические исследования показывают, что значительное содержание ФЭ в рационе (особенно в соевых продуктах) уменьшает выраженность приливов, потливости, расстройств сна, улучшает течение депрессии [15—18]. Очень важным является тот факт, что ФЭ оказывают регулирующее влияние на гормональный статус не только через стероидные рецепторы, но и путем других гормонопосредованных механизмов. Например, улучшают соотношение гидроксилированных метаболитов эстрогенов — снижают образование генотоксичных (канцерогенных) 16-ОН-эстрона и 4-ОН-эстрона и стимулируют образование более физиологичного 2-ОН-эстрона. ФЭ стимулируют выработку глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) в печени, тем самым снижая уровень свободных фракций эстрогенов в крови. Они также ингибируют активность ароматазы, уменьшая преобразование тестостерона и андростендиона в эстрогены в жировой ткани и клетках молочных желез. Все эти механизмы могут иметь большое значение для профилактики эстрогензависимых заболеваний [9].

Особый интерес исследователей вызывает влияние ФЭ на молочную железу. В опытах на крысах удалось показать, что скармливание животным пищи, содержащей значительные количества соевых бобов, богатых изофлавоноидами генистеином и дейдзеином, достоверно снижает частоту возникновения экспериментального рака молочной железы, а также тормозит развитие уже возникшей опухоли [11, 21]. Не выявлено зависимости между уровнем энтеролактонов в крови и риском развития рака молочной железы. В то же время R. Filler [21] отмечает сильную обратную корреляцию между уровнем энтеролактонов в крови и риском возникновения рака молочной железы у женщин в пременопаузе. По данным H. Aldercreutz, у женщин Финляндии, у которых рак молочной железы встречается достоверно реже, чем у женщин Бостона, обнаружена положительная корреляция между экскрецией с мочой лигнанов и изофлавоноидов и уровнем ГСПГ и отрицательная корреляция с уровнем в крови свободного эстрадиола. ФЭ стимулируют 2-гидроксилирование эстрогенов и таким образом увеличивают отношение 2-гидроксиэстрогенов к 16-гидроксиэстрогенам [9]. Потребление соевых изофлавоноидов в дозе 65—132 мг в день снижает экскрецию 4-гидроксиэстрона, потенциально канцерогенного метаболита эстрогенов у женщин в период менопаузы [15, 20]. ФЭ не стимулируют пролиферативные процессы в молочной железе и, кроме того, способны ингибировать ароматазу и тирозинкиназу — ферменты, принимающие участие в канцерогенезе [21]. Выявлено подавление ангиогенеза в эстрогензависимых опухолях молочной железы лигнанами красного клевера (энтеродиолом и энтеролактоном) [9]. Также ФЭ повышают синтез белка, связывающего эстрогены (ПССГ), что ведет к снижению уровня свободного эстрадиола и уменьшению его биодоступности для эстрогенчувствительных тканей [21]. Таким образом, можно предположить, что ФЭ играют защитную роль в отношении молочной железы [12, 21]. Это делает их привлекательными для применения у женщин с раком молочной железы в анамнезе или отягощенным семейным анамнезом, а также при проведении терапии с использованием тамоксифена [21].

Немногочисленные исследования, посвященные изучению влияния ФЭ на эндометрий, показывают отсутствие их стимулирующего эффекта [21, 25].

В литературе все больше доказательств возможного положительного эффекта фитоэстрогенов в отношении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, что может быть связано с изменением липидного профиля, антиоксидантной активностью, ингибированием агрегации тромбоцитов и непосредственным воздействием ФЭ на эпителий сосудов. Добавки ФЭ снижают уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, повышая количество их рецепторов в печени и снижая эндогенную выработку холестерина путем ингибирования 7α-гидроксилазы; повышают эластичность артерий, снижают их ригидность и положительно влияют на артериальное давление [19].

Таким образом, биологическая активность ФЭ значительно шире, чем только модуляция гормонального статуса. Так, ФЭ, как все растительные фенолы, проявляют выраженный антиоксидантный эффект, оказывают гиполипидемическое и антиатерогенное действие.

Исследования in vitro и in vivo показали, что ФЭ способствуют профилактике потери костной ткани, а также оказывают анаболическое влияние на кости. В двух слепых плацебо-контролируемых исследованиях (n=66 и n=69) женщинам в постменопаузе назначили 90 и 80 мг изофлавонов соответственно в течение 6 мес. В первом исследовании было показано достоверное увеличение минеральной плотности кости (МПК) в позвонках на 2,2%, во втором — значительное защитное влияние ФЭ на костную ткань, при потере МПК 1,28% в группе плацебо. В третьем 6-месячном исследовании женщинам в постменопаузе назначались две дозы изофлавонов из красного клевера (57 и 85 мг). Отмечено дозонезависимое повышение МПК в проксимальном отделе лучевой кости на 3—4% [14, 22, 25].

Также в ходе длительного крупномасштабного американского исследования, опубликованного в Journal of Nutrition в 2002 г., у женщин в постменопаузе (n=939) вычисляли зависимость выраженности составляющих метаболического синдрома (гипертония, висцеральное ожирение, дислипидемия и др.) от уровня потребления ФЭ. В исследовании участвовали женщины только европеоидной расы. Полученные результаты подтвердили исходные предположения: риск сердечно-сосудистой патологии, ассоциированной с метаболическим синдромом, у женщин в менопаузе имеет обратную корреляционную зависимость от уровня потребления ФЭ, относящихся как к изофлавоноидам, так и к лигнанам [9, 19].

Таким образом, большинство исследователей отмечают положительное влияние ФЭ на органы и системы человека. В то же время остается до конца не выясненным вопрос об объеме исследований перед назначением ФЭ, длительности применения, дозировках ФЭ. Тем не менее в настоящее время можно считать доказанной роль ФЭ в купировании климактерического синдрома. Проведенные исследования показывают, что эффективность ФЭ в лечении климактерического синдрома не уступает таковой конъюгированных эстрогенов и значительно превосходит эффект плацебо [4, 6, 9, 10, 14, 22, 28, 29].