В связи с увеличением продолжительности жизни женщин на современном этапе большая часть их жизни придется на период постменопаузы. Этот период жизни характеризуется значительными гормональными изменениями, наиболее значимым из которых является резкое снижение уровня эстрогенов, «защищающих» женщин в репродуктивном возрасте от преждевременного развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Меньше внимания уделяется относительной гиперандрогении, хотя, по данным многих проспективных исследований последних лет, комплекс взаимосвязанных метаболических расстройств, являющихся ключевыми факторами риска ССЗ, коррелирует с уровнем андрогенов у женщин в постменопаузе. Более того, в последнее время расширяется назначение без одобренных (off label) показаний различных форм тестостерона по поводу сексуальных расстройств у женщин с естественной менопаузой без всякого научно-биологического обоснования и в отсутствие данных о возможных долговременных рисках такого лечения.

Согласно экспертной оценке, в США каждая вторая женщина умирает от заболеваний сердца или инсульта, и только каждая 25-я — от рака молочной железы. В этой стране ежегодная смертность в результате ССЗ превышает суммарную смертность от рака, хронических легочных заболеваний, болезни Альцгеймера и всех несчастных случаев [1]. Как и в других странах Европы, в России более половины случаев смерти у женщин также происходит в результате фатальных ССЗ. Более того, несмотря на некоторое снижение уровня общей смертности от этих заболеваний, в последние годы увеличивается смертность женщин в возрасте моложе 55 лет.

В отличие от мужчин у женщин уже в переходный период и в ранней постменопаузе определяются множественные факторы риска ССЗ. К ним относятся: абдоминальное (висцеральное) ожирение, атерогенная дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), инсулинорезистентность (ИР) или нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Изменения липидного спектра крови характеризуются низким уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), особенно наиболее антиатерогенных ЛПВП2, повышением содержания триглицеридов (ТГ) и преобладанием мелких плотных частиц липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП). Наличие центрального (абдоминального) ожирения и двух из дополнительных критериев (НТГ/ИР, повышение уровня ТГ, снижение уровня ЛПВП и АГ) является основанием для постановки диагноза метаболического синдрома (МС), который выявляется у 13,7—41,5% женщин в этот период [2—4]. В настоящее время МС рассматривают в качестве важнейшего фактора риска развития атеросклероза и сахарного диабета 2-го типа (СД2), которые являются главными причинами фатальных ССЗ, цереброваскулярных осложнений и ранней смертности женщин.

Сопутствующие метаболические расстройства могут маскировать клиническую картину ССЗ, тем более что основные симптомы нестабильной стенокардии и даже ранние признаки острого инфаркта миокарда (ОИМ) у женщин часто носят атипичный характер. Кроме того, женщины реже подвергаются углубленному дополнительному обследованию с применением инвазивных методов (коронарной ангиографии), что нередко приводит к запоздалой диагностике и ухудшает исход из-за несвоевременного оказания медицинской помощи, особенно при необходимости срочного хирургического лечения. Однако даже при своевременной диагностике примерно у ¹/₅ женщин при наличии ишемии миокарда и типичных «болей за грудиной» могут не выявляться серьезные нарушения по данным инструментальных методов исследования. Вероятно, причиной диагностических трудностей является быстро развивающаяся на фоне эстрогенного дефицита эндотелиальная дисфункция и нарушение процессов микроциркуляции в сердечной мышце еще до появления структурных атеросклеротических изменений в стенке коронарных сосудов [5].

Начинающиеся в переходный период метаболические нарушения нередко носят субклинический характер (висцеральное ожирение без значительного повышения индекса массы тела — ИМТ, предгипертензия или повышение артериального давления (АД) только в ночное время, которое можно обнаружить лишь при проведении суточного мониторирования АД и др.) и поэтому остаются без внимания. Около 50% женщин не знают о том, что страдают СД2, и заболевание диагностируется впервые только после первого ОИМ. Несмотря на то что пациентки с ИМТ ≥24,0 и индексом окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ) ≥0,76 в постменопаузе должны быть отнесены к группе повышенного риска развития СД2, эти факторы часто не учитываются в реальной клинической практике [6].

У женщин по сравнению с мужчинами АГ и СД2 являются наиболее важными факторами риска смертности от ССЗ. По результатам крупномасштабного Nurses Health Study [7], у женщин, страдающих СД2, риск развития ССЗ возрастает в 3—7 раз по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста. В ходе крупного европейского эпидемиологического исследования (The Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis of Diagnostic criteria in Europe (DECODE) [8] было убедительно показано, что при сочетании АГ и СД риск смертности у женщин в 2 раза выше, чем у мужчин, что согласуется с данными, полученными ранее в ходе наблюдательного исследования TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) по изучению факторов риска развития у женщин нестабильной стенокардии и ОИМ, не связанного с изменением Q-волны [9].

Внезапная кардиальная смерть — один из самых трагических исходов у пациентов с заболеваниями сердца. Согласно данным Американской ассоциации сердца (American Heart Association — AHA), ежегодно скорую помощь вызывают в ≈ 300 000 случаях остановки сердца, но лишь менее 8% пациентов остаются в живых [10]. В США большинство случаев внезапной смерти в результате ИБС приходится на женщин, не предъявлявших до этого никаких жалоб [11].

Еще меньше внимания уделяется риску инсультов у женщин. В отличие от клинических рекомендаций 2007 г., в опубликованных в 2011 г. обновленных клинических рекомендациях AHA по профилактике ССЗ у женщин особо подчеркивается, что у лиц женского пола повышено отношение частоты инсультов к частоте инфарктов [12]. Согласно последним данным, одним из ключевых факторов риска инсульта у женщин (помимо возраста, ожирения, СД, курения, гиподинамии и др.) является важный маркер атеросклероза — кальциноз крупных артериальных сосудов. В когортном исследовании Rotterdam Study (50,8% — женщины) показано, что кальциноз в атеросклеротических бляшках четко коррелировал с цереброваскулярными заболеваниями [13]. Авторы крупного метаанализа данных 12 проспективных когортных исследований (n=518 520) провели количественную и качественную оценку корреляций между предгипертензией (систолическое артериальное давление — САД — 120—139 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) — 80—89 мм рт.ст.) и случаями инсульта [14]. Среди лиц с более низким диапазоном АД (САД 120—129 мм рт.ст. или ДАД 80—84 мм рт.ст.) риск инсульта не был статистически значимым (ОР=1,22; 95% ДИ: 0,95—1,57), в то время как у лиц с более высокими показателями (САД 130—139 мм рт.ст. или ДАД 85—89 мм рт.ст.) повышение этого параметра приобретало клиническую и статистическую значимость (ОР 1,79; 95% ДИ: 1,49—2,16].

Учитывая корреляцию повышения распространенности МС и ССЗ не только с увеличением возраста женщин, но и с наступлением периода постменопаузы, изучение последствий гормональных изменений в переходном периоде не теряет своей актуальности. Во многих наблюдательных исследованиях изучалась связь между гормональным уровнем, метаболическими нарушениями и риском CCЗ. С потерей фолликулярной активности в яичниках уровень эстрогенов и прогестерона резко снижается, и негативное влияние эстрогенного дефицита и в меньшей степени снижения уровня прогестерона на сердечно-сосудистые риски хорошо изучено, однако роль андрогенов в организме женщины до настоящего времени окончательно не ясна.

Четкое понимание роли андрогенов у молодых женщин и андрогенной функции стареющего яичника имеет важное клиническое значение по нескольким причинам. Во-первых, андрогены оказывают значительное влияние на плотность кости, массу и силу мышц, распределение жировой ткани, продукцию сальных желез, настроение, энергию, сексуальное желание, познавательную функцию и ощущение общего благополучия у женщин в пременопаузе [15—18]. Во-вторых, растет интерес к изучению роли андрогенов в патогенезе ряда хронических заболеваний (остеопороз, ССЗ, МС) и их влияния на качество жизни женщин (снижение памяти, либидо) в постменопаузе [19, 20]. В-третьих, в последние годы появилась возможность назначать заместительную терапию андрогенами у женщин старшего возраста, особенно после овариэктомии, предъявляющих жалобы на снижение сексуального желания [21]. Однако вопрос о правомочности назначения терапии андрогенами у женщин с интактными яичниками, принимая во внимание возможное неблагоприятное влияние этих препаратов на основные метаболические показатели, остается весьма спорным.

Долгое время дискутировался вопрос, отмечается ли резкое снижение уровня андрогенов у женщин с наступлением менопаузы. В нескольких поперечных исследованиях продемонстрировано существенное снижение (почти на 50%) уровня тестостерона и андростендиона в плазме у женщин в возрасте от 20 до 45 лет, без значимого изменения уровней этих андрогенов в переходный период и в постменопаузе [22, 23]. С наступлением менопаузы продукция тестостерона постепенно снижается примерно с 250 до 180 мкг при значительной индивидуальной вариабельности этого показателя у отдельных женщин. В этот период основная его часть образуется путем периферической конверсии из андростендиона и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С). В отличие от остальных половых стероидов продукция андростендиона практически не меняется, и этот гормон обнаруживается в достаточном количестве в крови, оттекающей по яичниковой вене, поскольку клетки стромальной ткани, ответственные за выработку андрогенов в яичниках, подвергаются пролиферации на фоне развивающейся гипоэстрогении, оставаясь чувствительными к возрастающему уровню ЛГ [24]. Постепенное снижение образования андростендиона в яичниках происходит лишь спустя многие годы после наступления менопаузы и, в конечном счете, его выработка осуществляется только в надпочечниках составляя, ≈ 50% от тех значений, которые определялись в репродуктивном возрасте. В поздней постменопаузе существенное снижение уровня андростендиона и эстрона происходит параллельно.

Так называемые D-андрогены, к которым относятся ДГЭА и ДГЭА-С, в большом количестве синтезируются в надпочечниках и только 20% — в яичниках. Поскольку не обнаружено гормональных рецепторов к ДГЭА, чтобы объяснить механизмы его действия, считается, что этот гормон преобразуется в активные эстрогены и андрогены в периферических тканях, где имеются и эстрогеновые и андрогеновые рецепторы. Снижение выработки в организме D-андрогенов начинается после 30 лет, происходит постепенно, не зависит от срока наступления менопаузы, и к 70 годам их уровень достигает примерно 20% от тех значений, которые отмечались в молодом возрасте.

Исследования, обеспечивающие наиболее убедительное доказательство того, что стареющий яичник поддерживает стероидогенную функцию у женщин в постменопаузе, выполнены у женщин после двусторонней овариэктомии. Установлено, что концентрация общего и свободного тестостерона у женщин после овариэктомии составляет примерно половину от его уровня при интактных яичниках, а уровень андростендиона на ≈35% ниже по сравнению с таковым у женщин с естественной менопаузой [23]. В исследовании F. Labrie и соавт. показано, что уровень ДГЭА в сыворотке снижается на 20% у женщин после овариэктомии по сравнению с женщинами с интактными яичниками, поскольку они сохраняют некоторую стероидогенную ферментативную активность [25].

В недавнем исследовании, выполненном на модели менопаузы у приматов, было доказано, что яичник после менопаузы остается гормонально активным и содержит необходимые для андрогенеза ферменты (cytb5 и P450c17) в клетках theca interna атретических фолликулов и в интерстициальных клетках стромы [26]. Эти данные согласуются с результатами еще одной экспериментальной работы, авторы которой выявили экспрессию cytb5 mRNA в изолированных клетках стромы яичников у женщин в постменопаузе [27].

Основным фактором биоактивности андрогенов является концентрация глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), которая повышается под влиянием эстрогенов и снижается под влиянием андрогенов, инсулина и при повышении массы тела. Лишь 1—2% от количества общего циркулирующего в организме тестостерона является биологически активным, поскольку находится в свободном состоянии, тогда как 65% его связано с ГСПС, а 35% — с альбумином. В дополнение к повышению уровня свободных андрогенов существует несколько потенциальных механизмов для мощной ассоциации между снижением концентрации ГСПС и повышением риска ССЗ. Поскольку инсулин оказывает прямое ингибирующее действие на ГСПС, снижение уровня последнего может служить маркером гиперинсулинемии и ИР как важных признаков МС. Не исключено также непосредственное воздействие ГСПС на уровень липидов или метаболизм липопротеинов. Уровень ГСПС обратно пропорционально коррелирует с величиной ИМТ. В ходе исследования довольно большой когорты женщин в пери- и постменопаузе Michigan Bone Health and Metabolism (n=629), проводившегося в течение 10 лет с ежегодным забором крови для определения уровня общего и свободного тестостерона и ГСПС, авторы убедительно показали статистически значимое повышение андрогенных параметров и снижение уровня этого связывающего белка [28].

До недавнего времени данные относительно частоты и неблагоприятной роли избытка андрогенов в постменопаузе были ограничены и противоречивы [29, 30]. Наиболее глубоко и прицельно характеристики естественного перехода от пре- к постменопаузе, в том числе возможная взаимосвязь изменения уровня полых гормонов и факторов риска ССЗ, были изучены в ходе проспективного, мультиэтнического исследования Study of Women Across the Nation (SWAN). Критерии включения в это исследование (1996—1997): возраст 42—52 года, интактная матка и, по крайней мере, один неповрежденный яичник, наличие регулярных менструаций в течение предыдущих 3 мес, отсутствие приема КОК и заместительной гормональной терапии в течение ближайших 3 мес. В ходе SWAN различные клинические и гормональные характеристики сначала изучались в поперечном исследовании исходных данных у его участниц (n=3297), а затем в продольном исследовании в отдельных группах женщин в течение 5—8-летнего наблюдения. Даже после корректировки с величиной ИМТ исходные низкие значения ГСПС и повышение индекса свободных андрогенов (ИСА) коррелировали с увеличением факторов риска ССЗ, включая более высокий уровень инсулина, глюкозы натощак, ряд показателей гемостаза, противовоспалительных маркеров и неблагоприятный профиль липидов [31]. Низкий уровень эстрадиола также был связан с повышенным риском ССЗ, но в меньшей степени. В ходе анализа исходных параметров участниц SWAN была выявлена также выраженная обратная корреляционная зависимость между уровнем ГСПС и ИМТ, окружностью талии, отношением окружность талии/окружность бедер и распространенностью МС [32].

В более поздней статье по результатам SWAN [20] из 1862 женщин в пре- и перименопаузе без исходных нарушений было выявлено 257 новых случаев МС за 5-летний период наблюдения. При этом повышение исходного уровня тестостерона и ИСА и низкий уровень ГСПС в одинаковой мере способствовали увеличению риска развития этого синдрома. Другая недавняя публикация по результатам SWAN представила подобные результаты в когорте 949 участниц SWAN, достигших менопаузы за время наблюдения в течение 8 лет, не получавших ЗГT и не имевших СД или МС перед началом исследования. К моменту менопаузы у 13,7% из них развился МС [33]. При объединении числа нарушений, имевшихся к началу исследования, с новыми случаями МС в общей сложности у 32,7% женщин к моменту менопаузы были выявлены те или иные проявления этого расстройства. После корректировки полученных данных с такими факторами, как возраст менопаузы, этническая принадлежность и ИМТ, увеличение уровня биодоступного тестостерона (ИСА) или уменьшение уровня ГСПС одинаково повышали относительный риск развития МС.

Авторы SWAN пришли к заключению, что поскольку уровень эстрадиола резко уменьшается в течение переходного периода, а уровень тестостерона остается относительно постоянным, полученные результаты могут определяться относительным избытком андрогенов (относительной гиперандрогенией), которая, хотя бы частично, ответственна за увеличение риска МС и CСЗ у женщин в постменопаузе. Учитывая влияние ИМТ и инсулина на уровень ГСПС и сложные взаимоотношения между концентрацией этого связывающего белка с уровнем свободного тестостерона, невозможно достоверно утверждать, является ли повышение содержания тестостерона причиной или только одним из звеньев в цепи этих взаимосвязанных нарушений, но наличие такой корреляционной связи показано весьма убедительно.

Женщины с СПКЯ для которых характерны гиперандрогения и комплекс взаимосвязанных метаболических расстройств, являются своеобразной «моделью» для убедительной демонстрации того, что повышение уровня андрогенов неблагоприятно влияет на профиль липидов (повышение уровня ЛПНП и ТГ, снижение содержания ЛПВП) и способствует развитию ИР [34]. Проявления ИР и СД2 отмечаются у ≈40% женщин с СПКЯ в возрасте >40 лет, поскольку увеличение возраста и прибавка массы тела ухудшают гликемический контроль. Как отмечается в консенсусном заявлении экспертов ESHRE/ASRM, для женщин с СПКЯ и ИР характерна сосудистая дисфункция, коррелирующая с общим и абдоминальным ожирением, а также субклинические сосудистые заболевания, проявляющиеся в виде утолщения интимы—медии сонной артерии, кальцификации коронарных артерий и в меньшей степени аорты по сравнению со здоровыми женщинами, независимо от возраста и величины ИМТ [35].

В связи с этим представляет интерес изучение кардиометаболических рисков у пациенток с СПКЯ, достигших постменопаузы. Диагностика СПКЯ в постменопаузе представляет определенные трудности из-за атрофических изменений в яичниках и технических проблем с точным измерением уровня андрогенов в низком диапазоне показателей у женщин старшей возрастной группы. Тем не менее у женщин в постменопаузе с интактными яичниками без СД атеросклеротические проявления коррелируют с такими характерными проявлениями СПКЯ, как нерегулярный менструальный цикл в пременопаузе, гирсутизм и наличие объективно подтвержденной гиперандрогении на данный момент [36]. В недавно выполненном исследовании Women’s Ischemia Evaluation Study (WISE) [37] в подгруппе женщин-участниц убедительно показано, что женщины в постменопаузе, имевшие нерегулярные менструации и признаки гиперандрогении в пременопаузе, характеризовались бóльшим числом сердечно-сосудистых событий по сравнению с не имевшими ранее этих расстройств. В этой работе ССЗ с атеросклеротическим поражением многих сосудов встречались у 32% таких женщин по сравнению с 25% женщин без признаков СПКЯ (OР=1,7; 95% ДИ: 1,1—2,8, откорректированный в отношении возраста и ИМТ), коррелировавшие с СД, повышением уровня ТГ и свободного тестостерона. Кроме того, свободный от сердечно-сосудистых событий период выживания после нефатальных событий был статистически значимо ниже у пациенток с СПКЯ по сравнению с женщинами контрольной группы (ОР=1,6; 95% ДИ: 1,2—2,1) после корректировки с возрастом, СД, ИМТ и ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца (ИБС). Примечательно, что различие между этими двумя группами было еще более значимым, когда в анализ были включены случаи инсульта, что подтверждает взаимосвязь СПКЯ и цереброваскулярных расстройств.

Хотя признаки повышенной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у женщин с СПКЯ остаются неокончательно подтвержденными из-за трудностей с диагностированием этого заболевания в постменопаузе, безусловно, метаболическая дисфункция у этих пациенток увеличивает риск развития ССЗ с возрастом, что требует повышенного внимания, проведения профилактических мероприятий и своевременного лечения.

Лечение андрогенами может быть обосновано улучшением сексуальной функции, повышением энергии и чувства общего благополучия. Андрогены оказывают дополнительное положительное влияние на минеральную плотность кости, увеличение мышечной массы и прочности мышц благодаря их выраженному анаболическому эффекту. Однако спектр побочных реакций достаточно велик и включает акне, гирсутизм, неблагоприятные изменения липидного профиля, уменьшение чувствительности к инсулину и перераспределение жира по мужскому типу [38].

Известно, что помимо гормональных изменений сексуальное поведение у женщин среднего и, тем более, старшего возраста зависит от множества других факторов, таких как общее физическое и умственное благополучие, качество жизненной ситуации и партнерских взаимоотношений. В рутинной клинической практике не применяются достаточно чувствительные пробы для определения системного уровня андрогенов в низком диапазоне величин и, кроме того, половые гормоны могут играть важную роль в сексуальной функции женщин в менопаузе посредством других механизмов, например, интракринного влияния [39]. В недавнем исследовании с использованием «золотого стандарта» для максимально полного измерения активности андрогенов — метода масс-спектрометрии — авторами не было обнаружено никаких различий между группой женщин, предъявлявших жалобы на сексуальные расстройства (hypoactive sexual desire disorder (HSDD), и женщинами контрольной группы [40]. Выявлено только статистически значимое снижение уровня ДГЭА-С и андростен-3β,17β-диола, но не основных андрогенных метаболитов, например, андростерона глюкуронида, в определенной степени отражающего содержание тестостерона на клеточном уровне. Таким образом, в очередной раз не было подтверждено наличие дефицита андрогенов у женщин, предъявляющих жалобы на сексуальные расстройства. В своем заключении авторы этой работы отмечают, что поскольку жалобы на снижение полового чувства могут возникать вследствие изменения мотивации как логического следствия множества личных, межличностных, ситуативных, медицинских и культурных факторов, а последствия заместительной терапии андрогенами, особенно длительной, окончательно не изучены, пациентки должны быть информированы о возможных рисках.

До сих пор только трансдермальный тестостерон (Livensa/Intrinsa) в дозе 300 мкг/сут был одобрен EMEA (European Medicines Agency) в 2006 г. для лечения сексуальной дисфункции у женщин после двусторонней овариэктомии, которым помимо этого должна быть назначена заместительная терапия эстрогенами. Американская коллегия акушеров-гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists — ACOG) в своих рекомендациях [41] сообщает об эффективности краткосрочной терапии с помощью трансдермального тестостерона для лечения сексуальной дисфункции, но подчеркивает, что доказательные данные в поддержку более длительного лечения (>6 мес) пока отсутствуют. Главные риски, связанные с заместительной терапией андрогенами у женщин, включают гирсутизм, вирилизацию и сердечно-сосудистые осложнения. Кроме того, есть сообщения о возможной ассоциации такой терапии с раком молочной железы.

При локальном применении в течение 12 нед ДГЭА снижал проявления влагалищной атрофии [42], что способствовало усилению либидо и сексуальной функции (желание, возбуждение, оргазм и снижение диспареунии). Однако, несмотря на некоторые положительные признаки, данные относительно купирования менопаузальных проявлений и улучшения сексуальной функции при пероральном применении ДГЭА остаются противоречивыми [43, 44].

Очень важным вопросом остается крайне выраженная индивидуальная вариабельность уровня ДГЭА, выявленная во многих работах [25, 45], вне зависимости от наличия или отсутствия яичников, что во многом затрудняет интерпретацию имеющихся к настоящему времени клинических данных. Пока нет ответа на вопрос: будут ли женщины с низким и более высоким содержанием ДГЭА по-разному отвечать на терапию этим гормоном. Таким образом, остается много неясного при использовании ДГЭА в качестве гормональной терапии в постменопаузе, что прежде всего связано с ограниченным числом клинических испытаний, относительно малым объемом выборки, применением различных доз и форм ДГЭА и недостаточной продолжительностью терапии.

Еще в 2001 г. в Принстоне (США) была созвана Международная конференция по вопросам дефицита андрогенов у женщин, в ходе которой был выработан Консенсус о влиянии андрогенов на общее состояние здоровья женщин и алгоритм ведения таких пациенток [46]. Согласно этому документу, врач в первую очередь должен убедиться, что неспецифические симптомы, характерные для дефицита андрогенов, не обусловлены снижением содержания эстрогенов или другими состояниями. Терапия андрогенами должна использоваться только тогда, когда другие диагнозы полностью исключены и риск/польза терапии андрогенами обсуждена с пациенткой. В 2006 г. эксперты Эндокринологического общества (Endocrine Society) издали клинические рекомендации по использованию терапии андрогенами у женщин [47], в котором призвали к осторожному применению препаратов тестостерона у женщин из-за недостатка доказательств, полученных в долгосрочных исследованиях. В 2009 г. состоялась совместная конференция двух организаций: International Consultation on Urological Diseases (ICUD) и International Society for Sexual Medicine (ISSM), в ходе которой эксперты рассмотрели все имевшиеся на тот момент данные о воздействии гормональных изменений, связанных со старением или вызванных эндокринными нарушениями, на сексуальную функцию женщин и новейшие доказательства риска/пользы гормонального лечения на основе современных критериев GRADE и пришли к заключению, что гормоны являются только одним компонентом в ряду многих факторов, влияющих на половую функцию у женщин, и необходимы дальнейшие исследования выгоды/рисков гормональной терапии [48].

Таким образом, несмотря на некоторое положительное влияние заместительной терапии андрогенами, сомнительная безопасность некоторых из доступных в Европе препаратов тестостерона, проблемы с подбором надлежащей дозы для конкретной женщины и невозможность избежать риска потенциальных отрицательных побочных воздействий дают право рассматривать эту терапию как своего рода «экспериментальное» лечение у женщин в постменопаузе.

Тиболон (7α-метилнорэтинодрел) — синтетическое вещество стероидной структуры является прогормоном, превращающимся в три активных метаболита, обладающие эстрогенным, прогестагенным и андрогенным свойствами (3α- и 3β-гидроксиметаболиты связываются с рецепторами эстрогенов, а 4-Δ-изомер — преимущественно с андрогенными и гестагенными рецепторами). Показанием для назначения тиболона служат симптомы эстрогенной недостаточности и профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе [49]. В исследовании LISA [50] показано, что тиболон оказывает более благоприятное влияние на сексуальную функцию по сравнению с трансдермальной эстроген-гестагенной ЗГТ (эстрадиол 50 мкг/норэтистерона ацетат 140 мкг), как полагают авторы, благодаря непрямому андрогенному эффекту, снижению уровня ГСПС и увеличению концентрации свободного тестостерона. В связи с этим для женщин с менопаузальными проявлениями и сексуальными жалобами тиболон может представлять альтернативу назначению андрогенной терапии.

Эффект тиболона в отношении различных суррогатных параметров печени указывает на значимое преобладание андрогенной активности над эстрогенной, что проявляется в выраженном влиянии не только на уровень ГСПС, но и на липидный профиль. Тиболон снижает концентрацию ЛПВП и их ключевого белкового компонента ApoA1 в плазме на 20—30%, что является важным фактором риска ишемической болезни сердца [51]. Этот факт надо принимать во внимание даже с учетом того, что воздействие эстрогенов на дислипидемию составляет только ≈ 25—30% от их общего благоприятного антиатерогенного действия и в большей мере обусловлено непосредственным влиянием на сосудистую стенку (профилактика эндотелиальной дисфункции). При пероральном приеме андрогены вызывают однонаправленное изменение (снижение) уровня ТГ и ЛПВП, в то время как пероральные эстрогены несколько повышают уровень ТГ (за исключением комбинации 1 мг 17-β эстрадиола/2 мг дроспиренона, благодаря влиянию последнего на углеводно-инсулиновый обмен в печени), но при этом значимо повышают содержание ЛПВП, что крайне важно для профилактики сердечно-сосудистых событий у женщин. Изучался также эффект тиболона на периферическое сосудистое сопротивление у женщин в постменопаузе с помощью определения пульсаторного индекса общей сонной артерии, лучевых и подколенных артерий при проведении допплеровской ультраэхографии. Не выявлено значимого различия в показателях пульсаторного индекса в общей сонной артерии. После использования тиболона в течение 6 мес резистентность сосудистой стенки снизилась только в лучевых и подколенных артериях, но возвратилась к исходным показателям спустя 1 мес после прекращения лечения [52].

В 2-летнем сравнительном двойном слепом исследовании OPAL (Osteoporosis Prevention and Arterial effects of tibolone) сравнивались эффекты тиболона и конъюгированных эквинных эстрогенов (КЭЭ)/медроксипрогестерона ацетата (МПА) у женщин в постменопаузе в отношении толщины интимы-медии сонной артерии [53]. Оба метода лечения способствовали некоторому повышению этого показателя по сравнению с плацебо. Авторы пришли к заключению, что ни тиболон, ни комбинация КЭЭ/MПA не оказывают благоприятного действия на атеросклероз по данным толщины интимы-медии сонной артерии, хотя и не усиливают его прогрессирование. Как известно, МПА, применявшийся в WHI, характеризуется остаточным андрогенным и глюкокортикоидным влиянием, что, как полагают, могло повлиять на полученные в этом испытании данные. В ближайшее время будут опубликованы результаты двух слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований: Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) и Early Versus Late Intervention Trial With Estradiol (ELITE), в которых оцениваются эффекты трансдермального и перорального 17β-эстрадиола в комбинации с прогестероном (у женщин с интактной маткой), не нивелирующие благоприятное влияние различных форм эстрогенов на липидный обмен и сосудистую стенку (профилактика атеросклероза), согласно изменению толщины интимы-медии сонной артерии, что свидетельствует о крайней важности этого показателя у женщин.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование LIFT (Long-term Intervention on Fractures with Tibolone) [54] было направлено на изучение профилактического влияния препарата в отношении переломов. В нем участвовали 4538 женщин в возрасте 60—85 лет (средний возраст 68,3 года) в постменопаузе с доказанным остеопорозом, рандомизированные в две группы для получения либо тиболона в дозе 1,25 мг (не зарегистрирована в РФ), либо плацебо. Длительность лечения составила в среднем 34 мес. Наряду со снижением риска всех видов переломов в группе женщин, получавших тиболон, отмечалось увеличение риска инсультов (ОР=2,19; 95% ДИ: 1,14—4,23; p=0,02). Обращает внимание возраст участниц, значительно превышающий таковой у женщин, которым обычно назначается гормональная терапия по поводу менопаузальных расстройств, а повышение риска возникновения инсульта, как известно, коррелирует с возрастом пациентов, однако ежедневная доза составляла только половину дозы, используемой для ЗГT в постменопаузе. Даже если учесть, что средний возраст женщин был относительно высок, относительный риск инсульта превышал данные, полученные в ходе WHI у женщин в постменопаузе старшего возраста, использовавших 0,625 мг КЭЭ/2,5 мг MПA (ОР=1,35 в возрастной группе 60—69 лет и 1,26 — в возрастной группе 70—79 лет) [55]. Авторы LIFT пришли к заключению, что препарат не должен применяться у пожилых женщин и у более молодых женщин с факторами риска инсульта.

Все вышеперечисленные факторы следует учитывать при оценке баланса пользы и риска терапии тиболоном у конкретной пациентки.

Поскольку метаболические расстройства достаточно распространены у женщин в переходный период и в ранней постменопаузе, рекомендации по снижению массы тела и увеличению физической активности крайне важны для снижения риска диабета и ССЗ. При наличии показаний для ЗГТ следует особое внимание обращать (помимо низкой дозы эстрогена) на характеристики прогестагена.

Во многих рандомизированных контролируемых исследованиях получены доказательства, что низкодозированный препарат для непрерывного комбинированного режима ЗГТ, представляющий собой комбинацию 1 мг 17β-эстрадиола/2 мг дроспиренона, обладает преимуществами в отношении профилактики и лечения комплекса кардиометаболических расстройств в постменопаузе. Это реализуется благодаря уникальному сочетанию антиминералоко