Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) является самой распространенной формой вторичной артериальной гипертензии, выявляясь у 4,3% всех пациентов, страдающих повышенным АД, и у 9,5% пациентов, направляемых по этому поводу в специализированные центры [1]. Наиболее частыми формами ПГА (до 90% всех случаев) являются двусторонняя гиперплазия надпочечников (идиопатический гиперальдостеронизм, ИГА) и односторонняя альдостерон-продуцирующая аденома (АПА). Значительно реже ПГА обусловлен односторонней гиперплазией надпочечника, альдостерон-продуцирующей карциномой, альдостерон-продуцирующей опухолью вненадпочечниковой локализации, а также наследственными формами семейного гиперальдостеронизма [2].

Известно, что артериальная гипертензия является предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [3]. Пациенты с ПГА имеют даже больший сердечно-сосудистый риск, чем пациенты с эссенциальной артериальной гипертензией при той же степени повышения АД вне зависимости от пола и возраста [4]. Среди пациентов с ПГА повышена распространенность инсулинорезистентности, сахарного диабета (СД), метаболического синдрома [5, 6], остеопороза [7], депрессии и тревожности [8] – состояний, скорее являющихся проявлением избытка глюко-, а не минералокортикоидов. Это приобретает особое значение в свете недавних исследований, показавших, что ПГА нередко ассоциируется с синдромом гиперкортицизма. С момента первого упоминания в литературе сочетанной секреции альдостерона и кортизола (1979 г.) число описанных случаев так называемого синдрома Конншинга увеличилось. Анализ данных последних лет позволяет заключить, что гиперкортицизм при ПГА весьма распространен и тесно связан с повышенным риском метаболических нарушений и сердечно-сосудистых осложнений [9]. Так, в исследовании G. Piaditis и соавт. [10] распространенность гиперкортицизма, ассоциированного с ПГА, среди 83 инциденталом, составила 12,1%. В исследовании K. Hiraishi и соавт. [11] у 8 из 38 пациентов с ПГА имел место субклинический синдром Кушинга, а при ретроспективном анализе 414 случаев подтвержденной АПА гиперпродукция кортизола была выявлена у 22 пациентов (5,31%) [12]. По данным W. Arlt и соавт. [9], при сочетанной секреции концентрация глюкокортикоидов при ПГА была близка к таковому у пациентов с субклиническим гиперкортицизмом, имеющих повышенный сердечно-сосудистый риск [13]. При обоих выявленных подтипов ПГА (односторонняя АПА и двусторонний ИГА) секреция глюкокортикоидов была значительно выше, чем в контрольной группе, включавшей здоровых лиц и пациентов с гормонально-неактивными образованиями надпочечников. Альдостерон- и кортизол-секретирующие опухоли могут быть как доброкачественными (альдостерон- и кортизол-продуцирующая аденома (А/КПА), так и злокачественными (альдостерон- и кортизол-продуцирующая аденокарцинома), различающимися размером, клеточным составом и гормональной активностью [14]. Таким образом, традиционное различие синдромов Кушинга и Конна не так очевидно, как считалось ранее.

Через базу данных MEDLINE с помощью PubMed был осуществлен поиск обзоров литературы и клинических случаев, опубликованных до 2018 г. включительно, посвященных сочетанной гиперсекреции альдостерона и кортизола, а также роли гибридных стероидов (18-оксокортизола и 18-гидроксикортизола) в диагностике надпочечниковых новообразований. Поиск осуществлялся с использованием инструмента PubMed Search Builder, куда были включены следующие сочетания терминов MeSH: «Hyperaldosteronism and Cushing syndrome»; «Cushing Syndrome and Aldosterone»; «Hyperaldosteronism and Hydrocortisone»; «Aldosterone and Hydrocortisone and Adenoma», «Aldosterone and Hydrocortisone and Adrenal Gland Neoplasms»; «18-oxocortisol»; «18-hydroxycortisol». При нахождении релевантных работ в них проводился дополнительный поиск через разделы «Источники» («References»), «Схожие статьи» («Similar articles») и «Цитируется в других статьях» («Cited by other articles»).

Повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений при ПГА несомненен. Увеличенная частота инсультов у пациентов с ПГА была выявлена как при спорадических, так и семейных формах [15] и отчасти объясняется прямым воздействием альдостерона, индуцирующим воспаление, фиброз и ремоделирование сосудистой стенки [16, 17]. В исследованиях in vivo показано, что активация минералокортикоидных рецепторов (МКР) приводит к ремоделированию церебральных сосудов и усугубляет последствия ишемии головного мозга [18]. На животных моделях доказано участие альдостерона и МКР в провоцировании желудочковых аритмий и фибрилляции предсердий [19, 20]. Роль альдостерона в патогенезе сердечной недостаточности подтверждается не только прямым влиянием на кардиомиоциты, но и протективным эффектом антагонистов МКР у пациентов со снижением функции желудочков сердца [21].

Результаты исследований связи гиперальдостеронизма и СД неоднозначны. Тем не менее G. Hanslik и соавт. [6] на основании анализа литературы и собственного исследования приходят к выводу о повышенном риске нарушения толерантности к глюкозе, СД и метаболического синдрома у пациентов с ПГА. Экспертный Комитет по Диагностике и Классификации Сахарного Диабета Американской Диабетической Ассоциации также относит ПГА к факторам риска и эндокринным причинам СД [22]. Среди механизмов нарушения метаболизма глюкозы при ПГА рассматриваются: усиление воспаления, оксидативного стресса, снижения массы β-клеток островков Лангерганса и их функциональной активности, вызываемое непосредственным воздействием альдостерона [23–25], его возможное влияние на чувствительность периферических тканей к инсулину, а также диабетогенный эффект гипокалиемии [26].

Пациенты с гиперкортицизмом также характеризуются гипертензией, повышенным риском развития кардиоваскулярных и метаболических нарушений, включая морбидное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, СД, остеопороз позвоночника и гиперкоагуляцию [27].

Альдостерон и кортизол обладают схожей аффинностью к МКР. В норме концентрация свободного кортизола в крови значимо превышает концентрацию альдостерона; поэтому значительная часть МКР связана кортизолом, но в физиологических условиях МКР не активируются благодаря специальным ингибиторным внутриклеточным системам, таким как 11β-гидроксистероиддегидрогеназа 2-го типа (11βHSD2). Однако кортизол все же способен активировать МКР [28, 29]. Так, блокада МКР снижает выраженность изменений сердечно-сосудистой системы даже у пациентов с низким и нормальным содержанием альдостерона и ренина [30, 31]. При высокой концентрации и определенных условиях кортизол может активировать МКР, экспрессируемые в сердечно-сосудистой системе [32], а высокая концентрация альдостерона и кортизола является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [30]. Присоединяясь к отрицательным эффектам гиперальдостеронизма, повышенная секреция кортизола может увеличивать риск метаболических и сердечно-сосудистых осложнений. Суммирование негативных воздействий избыточной секреции альдостерона и кортизола подтверждено K. Hiraishi и соавт. [11], выявившими, что пациенты с А/КПА имеют больший риск сердечно-сосудистых нарушений, включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, атеросклероз коронарных сосудов и инсультов, а также СД, чем пациенты с ПГА без гиперсекреции кортизола.

Другой проблемой больных с А/КПА является увеличение риска надпочечниковой недостаточности после удаления образования надпочечника. В обзоре исследований, опубликованных с 1980 по 2013 г., распространенность послеоперационной надпочечниковой недостаточности среди лиц, перенесших одностороннюю адреналэктомию по поводу кортикостеромы, составила 65,3% среди 248 пациентов с субклиническим гиперкортицизмом и 99,7% среди 377 пациентов с выраженным синдромом Кушинга. Восстановление нормальной секреции кортизола чаще отмечалось среди лиц с субклинической формой – 138 из 141 (97,9%), чем у пациентов с явным синдромом Кушинга – 351 из 376 (93,4%) [33]. В обзоре M. Späth и соавт. [14] проанализированы случаи АПА с субклиническим гиперкортицизмом после удаления надпочечника с опухолью. В двух случаях, когда автономная гиперсекреция кортизола не была диагностирована на дооперационном этапе, развился гипоадреналовый криз, в шести других, даже при диагностировании субклинического гиперкортицизма до адреналэктомии и назначении пероральной заместительной терапии глюкокортикоидами после ее выполнения, пациенты испытывали выраженные симптомы надпочечниковой недостаточности. Представленные данные свидетельствуют о том, что гиперпродукция кортизола у таких пациентов, вероятно, ассоциирована с повышенным риском надпочечниковой недостаточности после оперативного лечения. Все вышеперечисленное требует настороженности в отношении диагностики альдостерон- и кортизол-секретирующих опухолей. Необходимо более детальное их исследование.

Самой важной диагностической проблемой при А/КПА оказался риск ложной интерпретации результатов сравнительного селективного забора венозной крови из надпочечниковых вен (ССВЗК). Согласно Российским и Европейским клиническим рекомендациям по ПГА, дифференциальная диагностика форм ПГА с односторонней и двусторонней гиперпродукцией альдостерона является принципиальной для выбора лечебной тактики: при АПА лечением выбора является односторонняя адреналэктомия, тогда как пациенты с ИГА получают пожизненную терапию антагонистами МКР. ССВЗК признана «золотым стандартом» в латерализации гиперпродукции альдостерона [34, 35]. Однако классический протокол ССВЗК, опирающийся на концентрацию кортизола в венозной крови для подтверждения точности катетеризации, при наличии у пациента субклинического гиперкортицизма чреват риском ошибочной интерпретации результатов. Анализ результатов ССВЗК у пациентов с альдостерон- и кортизол-продуцирующей аденомой выявил риск неадекватной латерализации гиперпродукции альдостерона при расчетах соотношения альдостерон/кортизол. Поэтому протокол ССВЗК у пациентов с гиперкортицизмом или подозрением на него признан ненадежным [36]. Рассматривается возможность применения модифицированных вариантов ССВЗК у пациентов с А/КПА, среди которых были предложены оценка селективности по плазменной концентрации альдостерона как таковой без коррекции по значению концентрации кортизола [37] и оценка селективности по значению концентрации метилированных катехоламинов [38], а также к поиску иных средств дифференциальной диагностики одно- и двусторонних форм ПГА [39].

При рассмотрении вероятных механизмов гиперпродукции кортизола при ПГА следует исходить из гистологических особенностей АПА. Известно, что завершающие этапы биосинтеза глюко- и минералокортикоидов в коре надпочечника человека катализируются двумя на 93% гомологичными по аминокислотной последовательности митохондриальными ферментами цитохрома P450: CYP11B1 (11β-гидроксилазой) и CYP11B2 (альдостеронсинтазой) соответственно [40]. В пучковой зоне 11-дезоксикортизол – стероидный предшественник, гидроксилированный по С17 на ранних этапах стероидогенеза ферментом CYP17A1 (17α-гидроксилазой), вновь гидроксилируется в позиции 11b с помощью CYP11B1, превращаясь в кортизол. В клубочковой зоне, где активность 17α-гидроксилазы подавлена, альдостеронсинтаза последовательно катализирует реакции 11β-гидроксилирования, 18-гидроксилирования и 18-окисления 11-дезоксикортикостерона. Последний этап приводит к превращению 18-гидроксикортикостерона (18OHB) в альдостерон (рис. 1, см.

АПА, состоящие исключительно из клеток клубочковой зоны, редки и, как правило, состоят из различных типов клеток, преимущественно подобных клеткам пучковой зоны, а также менее многочисленных «гибридных» клеток, имеющих цитологические характеристики как клубочковой, так и пучковой зоны [45, 46]. Гистологическая неоднородность ткани АПА, содержащей клетки, экспрессирующие CYP17A1 и CYP11B1 [12], лежит в основе ее потенциальной способности к секреции кортизола, что согласуется с результатами исследований in vitro [47]. M. Späth и соавт. [14] выдвинули три гипотезы причин гиперпродукции кортизола при АПА. Во-первых, опухоль может иметь бо́льшую долю кортизол-продуцирующих клеток, чем «чистые аденомы», практически полностью состоящие из клеток клубочковой зоны. Подтверждением этой теории могли бы послужить данные о разном содержании 11β-гидроксилазы (CYP11B1) в ткани АПА в зависимости от степени гиперсекреции глюкокортикоидов. Однако результаты подобных исследований неоднозначны. Если L. Tang и соавт. [12] с помощью количественного ПЦР в реальном времени не выявили значимой разницы экспрессии 11β-гидроксилазы между А/КПА и «чистыми» альдостеромами, то W. Arlt и соавт. [9] с помощью количественного иммуногистохимического анализа нашли четкую связь между внутриопухолевой экспрессией фермента и суточной экскрецией глюкокортикостероидов.

Во-вторых, количество кортизол-продуцирующих клеток при сохранении их доли в общей массе ткани аденомы на том же уровне может стать клинически значимым из-за достаточно больших размеров образования [14]. Показано, что сочетание гиперкортицизма и ПГА наиболее часто встречается при образовании надпочечника, размеры которого превышают таковые среднестатистических альдостером. В исследовании 555 пациентов с ПГА и были выявлены 22 А/КПА и лишь 2 случая сочетанной секреции при односторонней узловой гиперплазии и аденомах обоих надпочечников [12]. Средний диаметр А/КПА составляет 26,2 мм, тогда как размер альдостером не превышает 15 мм [11, 48]. Эти данные согласуются с тем, что кортикостеромы, как правило, имеют бо́льшие размеры, чем альдостеромы, достигая в среднем 3,5 см в диаметре [37, 49].

В-третьих, объяснением может быть просто более тщательная оценка гормональной активности образований при их крупных размерах (более 2 см) [14]. Не исключено, что распространенность субклинического гиперкортицизма оказалась бы выше и при АПА меньших размеров, если бы его диагностика проводилась чаще.

Среди альтернативных лабораторных дифференциально-диагностических исследований при АПА и ИГА, особенно при опухолях с сочетанной секрецией, актуально определение концентрации «гибридных» стероидов (ГС). Такие соединения, как 18-гидроксикортизол (18OHF) и 18-оксокортизол (18охоF), привлекли внимание после того, как было показано, что при ПГА их экскреция с мочой увеличена. Термин «гибридные» отражает химические превращения, характерные как для клубочковой (18-гидроксилирование и 18-окисление), так и для пучковой зоны (17-гидроксилирование) коры надпочечников [41]. Оба метаболита выявляются в малом количестве у здоровых людей [50] и их концентрация значимо возрастает при семейных формах гиперальдостеронизма (СГА) 1-го и 3-го типов [51, 52]. 18oxoF обладает глюко- и минералокортикоидным действием, во много раз меньшим, чем альдостерон, тогда как 18OHF полностью лишен биологической активности [53, 54]. Образование гибридных стероидов катализируется ферментами завершающих этапов синтеза глюко- и минералокортикоидов. 11β-гидроксилаза (CYP11B1), находящаяся в пучковой зоне, обладает и 18-гидроксилазной активностью. У больных с полной инактивацией альдостеронсинтазы при сохранении высокой активности CYP11B1 обнаруживают высокую концентрацию 18-гидроксикортикостерона, несмотря на выраженный дефицит альдостерона [55]. Следовательно, 11β-гидроксилаза превращает кортизол в 18-гидроксикортизол, но не в 18-оксокортизол, тогда как альдостеронсинтаза (CYP11B2), находящаяся исключительно в клубочковой зоне, способна осуществлять оба превращения и с большей эффективностью [56–58]. Альдостеронсинтаза и 11β-гидроксилаза в небольших количествах присутствуют не только в надпочечниках, но и в других тканях (гладкие мышцы, эндотелий, головной мозг), но их роль в синтезе гибридных стероидов представляется весьма незначительной [59, 60]. Таким образом, кортизол может быть превращен в 18OHF как альдостеронсинтазой в клубочковой зоне, так и 11β-гидроксилазой в пучковой зоне. Поскольку экспрессия CYP17A ограничена пучковой зоной, именно она является основным местом продукции кортизола. Поэтому присутствие 18OHF у здоровых людей вполне объяснимо. Однако синтез 18oxoF требует дополнительного этапа – 18-окисления, который возможен только под воздействием альдостеронсинтазы, представленной исключительно в клубочковой зоне, где синтез кортизола не происходит. Поскольку кровоснабжение надпочечника имеет центрипетальный характер (от периферии к центру), и попадание кортизола из пучковой зоны в клубочковую маловероятно, синтез 18-оксокортизола в неизмененном надпочечнике остается необъясненным. E. Freel и соавт. [56] выявили положительную корреляцию между экскрецией гибридных стероидов с мочой и дозой гидрокортизона, применяемого у пациентов со снижением собственной секреции кортизола. Тем самым была доказана возможность синтеза 18OHF и 18oxoF из кортизола, циркулирующего в крови. Одна из теорий объясняет возможное воздействие альдостеронсинтазы на кортизол его перемещением в участках «проникновения» ткани клубочковой зоны в пучковую по ходу стенок мелких сосудов. Как бы то ни было, более сложный путь синтеза, требующий непременного участия ферментов из разных функциональных зон надпочечника, объясняет тот факт, что у здоровых людей экскреция 18OHF приблизительно в 10 раз выше экскреции 18oxoF [61].

Высокая концентрация гибридных стероидов типична для пациентов с семейной формой ПГА 1-го и 3-го типов [51, 52]. Семейный гиперальдостеронизм 1-го типа (СГА-1), также известный как глюкокортикоид-подавляемый, является редкой формой ПГА, наследуемой по аутосомно-доминантному типу. Заболевание обусловлено мутацией, в результате которой из двух генов (CYP11В1 и CYP11В2), кодирующих соответственно 11β-гидроксилазу и альдостеронсинтазу, образуется общий ген-химера [44]. Ген-химера содержит проксимальный участок CYP11В1 и дистальный CYP11В2. Продукт этого гена принимает участие в синтезе альдостерона, но активность гена контролируется АКТГ, а не ренин-ангиотензиновой системой. В результате альдостерон начинает продуцироваться пучковой зоной, где в норме синтезируются только глюкокортикоиды. Под действием химерного гена в пучковой зоне повышается синтез гибридных стероидов [62]. Больным проводится пожизненная терапия глюкокортикоидами c целью подавления АКТГ-зависимой продукции альдостерона [63]. Диагноз СГА-1 может быть подтвержден путем выявления химерного гена с помощью ПЦР [64].

В 2008 г. впервые был описан случай семейного гиперальдостеронизма 3-го типа (СГА-3), характеризующийся значительным повышением концентрации альдостерона, выраженной гипокалиемией, ранним началом артериальной гипертензии, резистентной к медикаментозной терапии, в том числе к калийсберегающим диуретикам (спиронолактон и амилорид), который требовал двусторонней адреналэктомии [52]. Другими отличительными чертами СГА-3 были выраженная двусторонняя гиперплазия надпочечников, повышение концентрации гибридных стероидов и в ответ на тест с дексаметазоном парадоксальное увеличение плазменной концентрации альдостерона, гибридных стероидов, отсутствие снижения концентрации кортизола, подъем АД. В основе заболевания лежит герминативная мутация гена KCNJ5, располагающегося на хромосоме 11q24 и кодирующего связанный с G-белком калиевый канал внутреннего выпрямления 4 (GIRK4 – от англ. G protein-activated inward rectifier potassium channel 4, или Kir 3.4). Мутация вызывает потерю ионной избирательности K⁺-канала и деполяризацию мембраны, что приводит к открытию потенциал-зависимых Ca²⁺-каналов, притоку ионов кальция внутрь клетки, усилению экспрессии CYP11B2 и повышению синтеза альдостерона [65].

Представления о ГС как о биохимических маркерах АПА основаны на том, что их концентрация в сыворотке и моче у лиц с альдостеромой выше, чем у пациентов с ПГА и двусторонней гиперплазией надпочечников [66]. Одна из теорий объясняет усиление синтеза ГС при АПА их внутринадпочечниковым расположением. В отличие от неизмененной клубочковой зоны, АПА расположена не с внешней стороны надпочечника, что позволяет ей получать кровь от окружающей ее пучковой зоны, имеющей высокую концентрацию кортизола, который под воздействием альдостеронсинтазы опухоли превращается в 18oxoF. С другой стороны, как отмечалось выше, в ткани АПА имеются клетки, фенотипически схожие с клетками пучковой зоны, способные коэкспрессировать гены CYP11B1, CYP11B2, CYP17A1, а значит способные к продукции кортизола [67, 68]. Предполагается, что ГС образуются в опухоли как из кортизола крови, так и локально в опухолевой ткани. Таким образом, потеря четкого разделения функциональных зон в опухоли надпочечника у пациентов с АПА приводит к тому, что кортизол может подвергаться воздействию альдостеронсинтазы и, как следствие, к усиленному синтезу C18-окисленных стероидов. Концентрация последних зависит от концентрации кортизола в крови и, что более важно, от особенностей клеток опухоли.

Высокоэффективная жидкостная хроматография – тандемная масс-спектрометрия (ВЭЖХ-МС/МС) — позволяет выявлять даже очень низкую концентрацию ГС в периферической плазме (нижняя граница для 18oxoF – 0,25 нг/дл) [69]. F. Satoh и соавт. [70] в 2015 г. впервые показали, что измерение концентрации 18oxoF в периферической крови с использованием ВЭЖХ-МС/МС позволяет дифференцировать АПА от ИГА. Пациенты с подтвержденным ПГА на основании результатов ССВЗК и МСКТ были предварительно разделены на больных с АПА (n=113), ИГА (n=121) и микро-АПА (n=27) (в последней подгруппе при МСКТ изменения в НП отсутствовали, но при ССВЗК определялась односторонняя гиперпродукция альдостерона) [70]. Во всех случаях АПА и микро-АПА диагноз был подтвержден после адреналэктомии на основании результатов измерения плазменной концентрации альдостерона и иммуногистохимического анализа стероидных ферментов в удаленных образованиях [42, 71]. По итогам исследования концентрация 18oxoF в плазме оказалась более надежным дифференциально-диагностическим критерием при АПА и ИГА, чем концентрация 18OHF. Это можно объяснить присутствием всех необходимых компонентов для синтеза последнего даже в ткани неизмененного надпочечника и, напротив, необходимостью ферментов из разных зон для продукции 18oxoF [70]. У пациентов с АПА концентрация 18oxoF выше 6,1 нг/дл и альдостерона плазмы выше 32,7 нг/дл был выявлен у 95 из 113 (84%) пациентов. Такие показатели не определялись ни в одном случае ИГА. В то же время в 43% случаев ИГА концентрация 18oxoF в плазме не достигала 1,2 нг/дл, наименьшего значения у пациентов с АПА. У 30 из 121 пациента с ИГА при КТ выявлялись образования одного из надпочечников, но они не обладали гормональной активностью. Следовательно, измерение концентрации 18oxoF у таких пациентов в учреждениях, где недоступно ССВЗК, может помочь избежать ненужной операции. Наиболее высокие значения концентрации 18oxoF и альдостерона в плазме у пациентов с микро-АПА были равны 4,8 и 24,5 нг/дл соответственно и оказались сопоставимы с таковыми при ИГА, в связи с чем авторы подчеркивают важность ССВЗК для дифференциальной диагностики этих форм заболевания у пациентов с концентрацией альдостерона <32,7 нг/дл и «промежуточным» значением концентрации 18oxoF. Основываясь на этих результатах, предлагается включать в схему диагностики ПГА измерение концентрации 18oxoF [70]. Тем не менее, отмечается, что концентрация 18OHF, обладая меньшей чувствительностью, характеризуется сопоставимо с 18oxoF высокой специфичностью и поэтому также может использоваться в дифференциальной диагностике АПА и ИГА [70]. Хотя измерения концентрации 18oxoF в плазме с помощью ВЭЖХ-МС/МС относительно дороги (примерно 150 долларов США за один образец), они обходятся гораздо дешевле ССВЗК (примерно 10 000 долларов США) [70].

Подтверждением повышенного синтеза ГС в АПА явилось обнаружение высокой концентрации 18oxoF в крови надпочечниковых вен. Y. Nakamura и соавт. [69] использовали отношение 18oxoF/кортизол вместо альдостерон/кортизол в ходе ССВЗК и показали, что концентрация гибридного стероида и его отношение к кортизолу выше в крови, оттекающей от надпочечника с АПА, чем от контралатерального интактного надпочечника, или у пациентов с ИГА. Хотя не было доказано, что расчет отношения 18oxoF/кортизол имеет преимущества перед расчетом отношения альдостерон/кортизол в диагностике односторонней гиперфункции надпочечника, сам факт повышения концентрации 18oxoF в крови, оттекающей со стороны АПА, является аргументом в пользу использования определения ГС в диагностике ПГА.

Таким образом, пациенты с АПА имеют более высокую концентрацию ГС, в особенности 18oxoF, чем пациенты с двусторонней гиперплазией надпочечников. Хотя возможный перекрест показателей между подтипами ПГА ограничивает значимость определения ГС для дифференциальной диагностики форм ПГА, такие определения могут существенно сузить показания к ССВЗК у пациентов, планирующих хирургическое удаление альдостеромы.

Соматические мутации, лежащие в основе спорадических (несемейных) форм ПГА, выявлены по меньшей мере в 5 генах: KCNJ5 [65], ATP1A1, ATP2B3 [72], CACNA1D [73] и CTNNB1 [74]. По данным масштабного европейского исследования, распространенность мутаций в первых 4 генах среди пациентов с АПА составила 54%, из которых 38% пришлись на мутацию в KCNJ5 [75]. Недавний метаанализ показал, что общая распространенность мутаций KCNJ5 составляет 43% и неравномерно распределена между Европой, США, Австралией (до 35%) и Китаем, Японией (до 63%) [76]. В отличие от мутации в гене KCNJ5 мутации в ATP1A1, ATP2B3 и CACNA1D, стимулирующие продукцию альдостерона, обнаружены также в скоплениях альдостерон-продуцирующих клеток неизмененных надпочечников у доноров почки [77]. В ретроспективном исследовании 2016 г. было показано, что часть соматических мутаций при АПА могут с высокой точностью (в 92% случаев) быть определены по характерному «7-стероидному профилю» (метод ВЭЖХ-МС/МС): концентрация альдостерона, 21-дезоксикортизола, кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона, кортизола, а также 18-оксокортизола и 18-гидроксикортизола [78]. Для АПА с мутациями гена АТФазы или CACNA1D характерен клеточный состав клубочковой зоны [45, 79]. АПА с мутациями в KCNJ5 содержат клетки, подобные клеткам пучковой зоны и отличаются более высокой концентрацией ГС в плазме периферической венозной крови. Такие АПА обладают высоким уровнем экспрессии ферментов пучковой зоны – 11β-гидроксилазы [45] и 17α-гидроксилазы [80], что проявляется повышенной по сравнению с другими АПА продукцией кортизола, а значит и синтезируемых из него с помощью CYP11B2 гибридных стероидов [51]. Как уже отмечалось, на долю АПА, несущих мутации в KCNJ5, приходится около 40%, а в Восточной Азии распространенность таких АПА доходит до 73% [81]. Поэтому в данной популяции определение 18-оксокортизола значимо для диагностики подтипа гиперальдостеронизма [70].

Таким образом, повышение концентрации ГС выявляется не только при семейных формах гиперальдостеронизма и обусловлено особенностями стероидогенеза в клетках АПА. Гетерогенность клеток АПА, способных к коэкспрессии различных ферментов стероидогенеза, свидетельствует в пользу того, что повышение концентрации 18OHF и 18oxoF является отличительным признаком спорадических АПА, чаще при наличии в них определенных соматических мутаций, и определение ГС может стать дополнительным методом неинвазивной дифференциальной диагностики АПА с ИГА и гормонально-неактивными аденомами.

При исследовании соматических мутаций в А/КПА выявлялись мутации KCNJ5 и PRKACA (ген каталитической субъединицы протеинкиназы A) [82, 83]. Последняя характерна для кортикостером и является наиболее часто встречающейся мутацией, ответственной за повышение синтеза кортизола, распространенность которой в китайской популяции составляет около 40% [84]. У 22 пациентов с А/КПА было выявлено 17 образцов, содержащих мутацию KCNJ5 и ни одного случая других мутаций, приводящих к гиперальдостеронизму или гиперкортицизму [12]. Соматические мутации KCNJ5 нередки как в АПА, так и в аденомах с сочетанной секрецией, тогда как распространенность мутации PRKACA выявлена лишь в 1,6% случаев среди 122 пациентов с АПА. Следовательно, А/КПА имеет больше общего с альдостеромой, чем с кортикостеромой [9, 83]. Однако W. Arlt и соавт. [9] не нашли связи между степенью косекреции глюкокортикостероидов, формой ПГА и наличием мутаций в KCNJ5, на основании чего можно полагать, что гиперсекреция кортизола, обусловленная числом клеток, способных к его синтезу и их долей в общей массе ткани, не имеет четкой связи с той или иной определенной мутацией.

Интересно, что в исследовании H. Willenberg и соавт. [85] выраженное повышение концентрации 18OHF и 18OHB было выявлено в двух случаях А/КПА, в которых не был обнаружен гибридный ген CYP11B1/CYP11B2, а мутации альдостеронсинтазы и отягощенная наследственность были исключены. Поэтому предполагается, что повышение концентрации ГС характерно и для аденом с сочетанной секрецией. Отсюда следует, что при А/КПА не только искажаются результаты ССВЗК, но и снижается специфичность повышения концентрации ГС как признака семейных форм ПГА. Это делает генетическое ПЦР-исследование обязательным для постановки диагноза.

Вместе с тем подтверждение возможности использования ГС в качестве биохимических маркеров сочетания гиперальдостеронизма и гиперкортицизма способствует формированию «картины» подтипа ПГА и выбору соответствующей лечебной тактики без ССВЗК (см. таблицу).

Следует еще раз подчеркнуть, что подтип опухолей, секретирующих как альдостерон, так и кортизол, составляет отдельную группу, обладающую определенными клиническо-диагностическими особенностями. Гиперкортицизм при ПГА тесно связан с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, метаболических нарушений и надпочечниковой недостаточности в исходе оперативного лечения, а также с риском ложной интерпретации результатов ССВЗК. Учитывая высокую распространенность и потенциальные риски, исключение гиперкортицизма рекомендуется во всех случаях ПГА перед ССВЗК и при планировании оперативного лечения. Гибридные стероиды могут использоваться в дифференциальной диагностике как нозологических форм ПГА, так и в качестве биохимических маркеров А/КПА. Как при наследственных, так и при спорадических формах АПА в основе гиперсекреции ГС лежит клеточная неоднородность, обусловливающая возможность синтеза кортизола, и нарушение структурно-функционального разграничения пучковой и клубочковой зон надпочечника. Оценка концентрации ГС при дифференциальной диагностике между ИГА и АПА может быть полезна в качестве дополнительного и/или альтернативного, неинвазивного и менее дорогого в сравнении с ССВЗК диагностического исследования, позволяющего принять решение в пользу консервативного или хирургического лечения. Выявление диагностически значимой в отношении А/КПА концентрации ГС способствует выбору лечебной тактики в тех случаях, когда ССВЗК затруднителен или не рекомендован. Для оценки эффективности уровня ГС в диагностике ПГА и его подтипа с сочетанной гиперсекрецией кортизола необходимо проведение проспективных мультицентровых исследований с учетом этнической принадлежности пациентов.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа осуществлена на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Сведения об авторах

*Шифман Борис Михайлович [Boris M. Shifman, MD, PhD student]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11 [address: 11 Dmitria Uljanova street, Moscow 117036, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1848-8978; eLibrary SPIN: 5898-2088; e-mail: boris-11@mail.ru

Платонова Надежда Михайловна, д.м.н. [Nadezhda M. Platonova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6388-1544; eLibrary SPIN: 4053-3033; e-mail: doc-platonova@inbox.ru

Молашенко Наталья Валерьевна, к.м.н. [Natalya V. Molashenko, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6265-1210; eLibrary SPIN: 5679-2808; e-mail: molashenko@mail.ru

Трошина Екатерина Анатольевна, д.м.н., профессор, член-корр. РАН [Ekaterina A. Troshina, MD, PhD, professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8520-8702; eLibrary SPIN: 8821-8990; e-mail: troshina@inbox.ru

Романова Наталья Юрьевна [Natalia Yu. Romanova, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9117-4908; eLibrary SPIN: 5288-2968; e-mail: oktreotid8@gmail.com

Колесникова Галина Сергеевна, д.б.н. [Galina S. Kolesnikova, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8698-0681; eLibrary SPIN: 7716-9680; e-mail: kolesnikova@endocrincentr.ru