Шифман Б.М.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия

Платонова Н.М.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Молашенко Н.В.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Трошина Е.А.

Эндокринологический научный центр, Москва

Романова Н.Ю.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия

Колесникова Г.С.

Эндокринологический научный центр, Москва

Опухоли надпочечника с сочетанной секрецией альдостерона и кортизола – непростая сумма знакомых слагаемых (обзор литературы)

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2019;65(2): 113-123

Просмотров : 234

Загрузок : 9

Как цитировать

Шифман Б. М., Платонова Н. М., Молашенко Н. В., Трошина Е. А., Романова Н. Ю., Колесникова Г. С. Опухоли надпочечника с сочетанной секрецией альдостерона и кортизола – непростая сумма знакомых слагаемых (обзор литературы). Проблемы эндокринологии. 2019;65(2):113-123. https://doi.org/10.14341/probl10036

Авторы:

Шифман Б.М.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия

Все авторы (6)

Актуальность

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) является самой распространенной формой вторичной артериальной гипертензии, выявляясь у 4,3% всех пациентов, страдающих повышенным АД, и у 9,5% пациентов, направляемых по этому поводу в специализированные центры [1]. Наиболее частыми формами ПГА (до 90% всех случаев) являются двусторонняя гиперплазия надпочечников (идиопатический гиперальдостеронизм, ИГА) и односторонняя альдостерон-продуцирующая аденома (АПА). Значительно реже ПГА обусловлен односторонней гиперплазией надпочечника, альдостерон-продуцирующей карциномой, альдостерон-продуцирующей опухолью вненадпочечниковой локализации, а также наследственными формами семейного гиперальдостеронизма [2].

Известно, что артериальная гипертензия является предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [3]. Пациенты с ПГА имеют даже больший сердечно-сосудистый риск, чем пациенты с эссенциальной артериальной гипертензией при той же степени повышения АД вне зависимости от пола и возраста [4]. Среди пациентов с ПГА повышена распространенность инсулинорезистентности, сахарного диабета (СД), метаболического синдрома [5, 6], остеопороза [7], депрессии и тревожности [8] – состояний, скорее являющихся проявлением избытка глюко-, а не минералокортикоидов. Это приобретает особое значение в свете недавних исследований, показавших, что ПГА нередко ассоциируется с синдромом гиперкортицизма. С момента первого упоминания в литературе сочетанной секреции альдостерона и кортизола (1979 г.) число описанных случаев так называемого синдрома Конншинга увеличилось. Анализ данных последних лет позволяет заключить, что гиперкортицизм при ПГА весьма распространен и тесно связан с повышенным риском метаболических нарушений и сердечно-сосудистых осложнений [9]. Так, в исследовании G. Piaditis и соавт. [10] распространенность гиперкортицизма, ассоциированного с ПГА, среди 83 инциденталом, составила 12,1%. В исследовании K. Hiraishi и соавт. [11] у 8 из 38 пациентов с ПГА имел место субклинический синдром Кушинга, а при ретроспективном анализе 414 случаев подтвержденной АПА гиперпродукция кортизола была выявлена у 22 пациентов (5,31%) [12]. По данным W. Arlt и соавт. [9], при сочетанной секреции концентрация глюкокортикоидов при ПГА была близка к таковому у пациентов с субклиническим гиперкортицизмом, имеющих повышенный сердечно-сосудистый риск [13]. При обоих выявленных подтипов ПГА (односторонняя АПА и двусторонний ИГА) секреция глюкокортикоидов была значительно выше, чем в контрольной группе, включавшей здоровых лиц и пациентов с гормонально-неактивными образованиями надпочечников. Альдостерон- и кортизол-секретирующие опухоли могут быть как доброкачественными (альдостерон- и кортизол-продуцирующая аденома (А/КПА), так и злокачественными (альдостерон- и кортизол-продуцирующая аденокарцинома), различающимися размером, клеточным составом и гормональной активностью [14]. Таким образом, традиционное различие синдромов Кушинга и Конна не так очевидно, как считалось ранее.

Методология поиска первоисточников

Через базу данных MEDLINE с помощью PubMed был осуществлен поиск обзоров литературы и клинических случаев, опубликованных до 2018 г. включительно, посвященных сочетанной гиперсекреции альдостерона и кортизола, а также роли гибридных стероидов (18-оксокортизола и 18-гидроксикортизола) в диагностике надпочечниковых новообразований. Поиск осуществлялся с использованием инструмента PubMed Search Builder, куда были включены следующие сочетания терминов MeSH: «Hyperaldosteronism and Cushing syndrome»; «Cushing Syndrome and Aldosterone»; «Hyperaldosteronism and Hydrocortisone»; «Aldosterone and Hydrocortisone and Adenoma», «Aldosterone and Hydrocortisone and Adrenal Gland Neoplasms»; «18-oxocortisol»; «18-hydroxycortisol». При нахождении релевантных работ в них проводился дополнительный поиск через разделы «Источники» («References»), «Схожие статьи» («Similar articles») и «Цитируется в других статьях» («Cited by other articles»).

Характерные черты: бо́льшие риски, трудности диагностики

Повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений при ПГА несомненен. Увеличенная частота инсультов у пациентов с ПГА была выявлена как при спорадических, так и семейных формах [15] и отчасти объясняется прямым воздействием альдостерона, индуцирующим воспаление, фиброз и ремоделирование сосудистой стенки [16, 17]. В исследованиях in vivo показано, что активация минералокортикоидных рецепторов (МКР) приводит к ремоделированию церебральных сосудов и усугубляет последствия ишемии головного мозга [18]. На животных моделях доказано участие альдостерона и МКР в провоцировании желудочковых аритмий и фибрилляции предсердий [19, 20]. Роль альдостерона в патогенезе сердечной недостаточности подтверждается не только прямым влиянием на кардиомиоциты, но и протективным эффектом антагонистов МКР у пациентов со снижением функции желудочков сердца [21].

Результаты исследований связи гиперальдостеронизма и СД неоднозначны. Тем не менее G. Hanslik и соавт. [6] на основании анализа литературы и собственного исследования приходят к выводу о повышенном риске нарушения толерантности к глюкозе, СД и метаболического синдрома у пациентов с ПГА. Экспертный Комитет по Диагностике и Классификации Сахарного Диабета Американской Диабетической Ассоциации также относит ПГА к факторам риска и эндокринным причинам СД [22]. Среди механизмов нарушения метаболизма глюкозы при ПГА рассматриваются: усиление воспаления, оксидативного стресса, снижения массы β-клеток островков Лангерганса и их функциональной активности, вызываемое непосредственным воздействием альдостерона [23–25], его возможное влияние на чувствительность периферических тканей к инсулину, а также диабетогенный эффект гипокалиемии [26].

Пациенты с гиперкортицизмом также характеризуются гипертензией, повышенным риском развития кардиоваскулярных и метаболических нарушений, включая морбидное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, СД, остеопороз позвоночника и гиперкоагуляцию [27].

Альдостерон и кортизол обладают схожей аффинностью к МКР. В норме концентрация свободного кортизола в крови значимо превышает концентрацию альдостерона; поэтому значительная часть МКР связана кортизолом, но в физиологических условиях МКР не активируются благодаря специальным ингибиторным внутриклеточным системам, таким как 11β-гидроксистероиддегидрогеназа 2-го типа (11βHSD2). Однако кортизол все же способен активировать МКР [28, 29]. Так, блокада МКР снижает выраженность изменений сердечно-сосудистой системы даже у пациентов с низким и нормальным содержанием альдостерона и ренина [30, 31]. При высокой концентрации и определенных условиях кортизол может активировать МКР, экспрессируемые в сердечно-сосудистой системе [32], а высокая концентрация альдостерона и кортизола является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [30]. Присоединяясь к отрицательным эффектам гиперальдостеронизма, повышенная секреция кортизола может увеличивать риск метаболических и сердечно-сосудистых осложнений. Суммирование негативных воздействий избыточной секреции альдостерона и кортизола подтверждено K. Hiraishi и соавт. [11], выявившими, что пациенты с А/КПА имеют больший риск сердечно-сосудистых нарушений, включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, атеросклероз коронарных сосудов и инсультов, а также СД, чем пациенты с ПГА без гиперсекреции кортизола.

Другой проблемой больных с А/КПА является увеличение риска надпочечниковой недостаточности после удаления образования надпочечника. В обзоре исследований, опубликованных с 1980 по 2013 г., распространенность послеоперационной надпочечниковой недостаточности среди лиц, перенесших одностороннюю адреналэктомию по поводу кортикостеромы, составила 65,3% среди 248 пациентов с субклиническим гиперкортицизмом и 99,7% среди 377 пациентов с выраженным синдромом Кушинга. Восстановление нормальной секреции кортизола чаще отмечалось среди лиц с субклинической формой – 138 из 141 (97,9%), чем у пациентов с явным синдромом Кушинга – 351 из 376 (93,4%) [33]. В обзоре M. Späth и соавт. [14] проанализированы случаи АПА с субклиническим гиперкортицизмом после удаления надпочечника с опухолью. В двух случаях, когда автономная гиперсекреция кортизола не была диагностирована на дооперационном этапе, развился гипоадреналовый криз, в шести других, даже при диагностировании субклинического гиперкортицизма до адреналэктомии и назначении пероральной заместительной терапии глюкокортикоидами после ее выполнения, пациенты испытывали выраженные симптомы надпочечниковой недостаточности. Представленные данные свидетельствуют о том, что гиперпродукция кортизола у таких пациентов, вероятно, ассоциирована с повышенным риском надпочечниковой недостаточности после оперативного лечения. Все вышеперечисленное требует настороженности в отношении диагностики альдостерон- и кортизол-секретирующих опухолей. Необходимо более детальное их исследование.

Самой важной диагностической проблемой при А/КПА оказался риск ложной интерпретации результатов сравнительного селективного забора венозной крови из надпочечниковых вен (ССВЗК). Согласно Российским и Европейским клиническим рекомендациям по ПГА, дифференциальная диагностика форм ПГА с односторонней и двусторонней гиперпродукцией альдостерона является принципиальной для выбора лечебной тактики: при АПА лечением выбора является односторонняя адреналэктомия, тогда как пациенты с ИГА получают пожизненную терапию антагонистами МКР. ССВЗК признана «золотым стандартом» в латерализации гиперпродукции альдостерона [34, 35]. Однако классический протокол ССВЗК, опирающийся на концентрацию кортизола в венозной крови для подтверждения точности катетеризации, при наличии у пациента субклинического гиперкортицизма чреват риском ошибочной интерпретации результатов. Анализ результатов ССВЗК у пациентов с альдостерон- и кортизол-продуцирующей аденомой выявил риск неадекватной латерализации гиперпродукции альдостерона при расчетах соотношения альдостерон/кортизол. Поэтому протокол ССВЗК у пациентов с гиперкортицизмом или подозрением на него признан ненадежным [36]. Рассматривается возможность применения модифицированных вариантов ССВЗК у пациентов с А/КПА, среди которых были предложены оценка селективности по плазменной концентрации альдостерона как таковой без коррекции по значению концентрации кортизола [37] и оценка селективности по значению концентрации метилированных катехоламинов [38], а также к поиску иных средств дифференциальной диагностики одно- и двусторонних форм ПГА [39].

Возможные причины сочетанной секреции

При рассмотрении вероятных механизмов гиперпродукции кортизола при ПГА следует исходить из гистологических особенностей АПА. Известно, что завершающие этапы биосинтеза глюко- и минералокортикоидов в коре надпочечника человека катализируются двумя на 93% гомологичными по аминокислотной последовательности митохондриальными ферментами цитохрома P450: CYP11B1 (11β-гидроксилазой) и CYP11B2 (альдостеронсинтазой) соответственно [40]. В пучковой зоне 11-дезоксикортизол – стероидный предшественник, гидроксилированный по С17 на ранних этапах стероидогенеза ферментом CYP17A1 (17α-гидроксилазой), вновь гидроксилируется в позиции 11b с помощью CYP11B1, превращаясь в кортизол. В клубочковой зоне, где активность 17α-гидроксилазы подавлена, альдостеронсинтаза последовательно катализирует реакции 11β-гидроксилирования, 18-гидроксилирования и 18-окисления 11-дезоксикортикостерона. Последний этап приводит к превращению 18-гидроксикортикостерона (18OHB) в альдостерон (рис. 1, см.

Рис. 1. Пути стероидогенеза, ведущие к синтезу альдостерона, кортизола, а также гибридных стероидов: 18-оксокортизола и 18-гидроксикортизола. CYP11A1 – 20,22-десмолаза («Фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина»), HSD3B2 – 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2, CYP17A1 – 17α-гидроксилаза, CYP21A2 – 21-гидроксилаза, CYP11B1 – 11β-гидроксилаза, CYP11B2 – альдостеронсинтаза.
раздел «Дополнительная информация») [41]. В неизмененных надпочечниках продукция альдостерона возможна лишь в клубочковой зоне надпочечника, где локализованы клетки, несущие ген CYP11B2, кодирующий альдостеронсинтазу, тогда как экспрессия ферментов, необходимых для синтеза кортизола – 17α-гидроксилазы и 11β-гидроксилазы, кодируемых генами CYP17A1 и CYP11B1 соответственно, протекает в пучковой зоне [42, 43]. Ограничение экспрессии CYP17A1 и CYP11B1 пучковой зоной (в случае CYP17A1 также и сетчатой), а CYP11B2 – клубочковой приводит к функциональному разделению мест синтеза кортизола и альдостерона [44].

АПА, состоящие исключительно из клеток клубочковой зоны, редки и, как правило, состоят из различных типов клеток, преимущественно подобных клеткам пучковой зоны, а также менее многочисленных «гибридных» клеток, имеющих цитологические характеристики как клубочковой, так и пучковой зоны [45, 46]. Гистологическая неоднородность ткани АПА, содержащей клетки, экспрессирующие CYP17A1 и CYP11B1 [12], лежит в основе ее потенциальной способности к секреции кортизола, что согласуется с результатами исследований in vitro [47]. M. Späth и соавт. [14] выдвинули три гипотезы причин гиперпродукции кортизола при АПА. Во-первых, опухоль может иметь бо́льшую долю кортизол-продуцирующих клеток, чем «чистые аденомы», практически полностью состоящие из клеток клубочковой зоны. Подтверждением этой теории могли бы послужить данные о разном содержании 11β-гидроксилазы (CYP11B1) в ткани АПА в зависимости от степени гиперсекреции глюкокортикоидов. Однако результаты подобных исследований неоднозначны. Если L. Tang и соавт. [12] с помощью количественного ПЦР в реальном времени не выявили значимой разницы экспрессии 11β-гидроксилазы между А/КПА и «чистыми» альдостеромами, то W. Arlt и соавт. [9] с помощью количественного иммуногистохимического анализа нашли четкую связь между внутриопухолевой экспрессией фермента и суточной экскрецией глюкокортикостероидов.

Во-вторых, количество кортизол-продуцирующих клеток при сохранении их доли в общей массе ткани аденомы на том же уровне может стать клинически значимым из-за достаточно больших размеров образования [14]. Показано, что сочетание гиперкортицизма и ПГА наиболее часто встречается при образовании надпочечника, размеры которого превышают таковые среднестатистических альдостером. В исследовании 555 пациентов с ПГА и были выявлены 22 А/КПА и лишь 2 случая сочетанной секреции при односторонней узловой гиперплазии и аденомах обоих надпочечников [12]. Средний диаметр А/КПА составляет 26,2 мм, тогда как размер альдостером не превышает 15 мм [11, 48]. Эти данные согласуются с тем, что кортикостеромы, как правило, имеют бо́льшие размеры, чем альдостеромы, достигая в среднем 3,5 см в диаметре [37, 49].

В-третьих, объяснением может быть просто более тщательная оценка гормональной активности образований при их крупных размерах (более 2 см) [14]. Не исключено, что распространенность субклинического гиперкортицизма оказалась бы выше и при АПА меньших размеров, если бы его диагностика проводилась чаще.

Гибридные стероиды в диагностике первичного гиперальдостеронизма

Среди альтернативных лабораторных дифференциально-диагностических исследований при АПА и ИГА, особенно при опухолях с сочетанной секрецией, актуально определение концентрации «гибридных» стероидов (ГС). Такие соединения, как 18-гидроксикортизол (18OHF) и 18-оксокортизол (18охоF), привлекли внимание после того, как было показано, что при ПГА их экскреция с мочой увеличена. Термин «гибридные» отражает химические превращения, характерные как для клубочковой (18-гидроксилирование и 18-окисление), так и для пучковой зоны (17-гидроксилирование) коры надпочечников [41]. Оба метаболита выявляются в малом количестве у здоровых людей [50] и их концентрация значимо возрастает при семейных формах гиперальдостеронизма (СГА) 1-го и 3-го типов [51, 52]. 18oxoF обладает глюко- и минералокортикоидным действием, во много раз меньшим, чем альдостерон, тогда как 18OHF полностью лишен биологической активности [53, 54]. Образование гибридных стероидов катализируется ферментами завершающих этапов синтеза глюко- и минералокортикоидов. 11β-гидроксилаза (CYP11B1), находящаяся в пучковой зоне, обладает и 18-гидроксилазной активностью. У больных с полной инактивацией альдостеронсинтазы при сохранении высокой активности CYP11B1 обнаруживают высокую концентрацию 18-гидроксикортикостерона, несмотря на выраженный дефицит альдостерона [55]. Следовательно, 11β-гидроксилаза превращает кортизол в 18-гидроксикортизол, но не в 18-оксокортизол, тогда как альдостеронсинтаза (CYP11B2), находящаяся исключительно в клубочковой зоне, способна осуществлять оба превращения и с большей эффективностью [56–58]. Альдостеронсинтаза и 11β-гидроксилаза в небольших количествах присутствуют не только в надпочечниках, но и в других тканях (гладкие мышцы, эндотелий, головной мозг), но их роль в синтезе гибридных стероидов представляется весьма незначительной [59, 60]. Таким образом, кортизол может быть превращен в 18OHF как альдостеронсинтазой в клубочковой зоне, так и 11β-гидроксилазой в пучковой зоне. Поскольку экспрессия CYP17A ограничена пучковой зоной, именно она является основным местом продукции кортизола. Поэтому присутствие 18OHF у здоровых людей вполне объяснимо. Однако синтез 18oxoF требует дополнительного этапа – 18-окисления, который возможен только под воздействием альдостеронсинтазы, представленной исключительно в клубочковой зоне, где синтез кортизола не происходит. Поскольку кровоснабжение надпочечника имеет центрипетальный характер (от периферии к центру), и попадание кортизола из пучковой зоны в клубочковую маловероятно, синтез 18-оксокортизола в неизмененном надпочечнике остается необъясненным. E. Freel и соавт. [56] выявили положительную корреляцию между экскрецией гибридных стероидов с мочой и дозой гидрокортизона, применяемого у пациентов со снижением собственной секреции кортизола. Тем самым была доказана возможность синтеза 18OHF и 18oxoF из кортизола, циркулирующего в крови. Одна из теорий объясняет возможное воздействие альдостеронсинтазы на кортизол его перемещением в участках «проникновения» ткани клубочковой зоны в пучковую по ходу стенок мелких сосудов. Как бы то ни было, более сложный путь синтеза, требующий непременного участия ферментов из разных функциональных зон надпочечника, объясняет тот факт, что у здоровых людей экскреция 18OHF приблизительно в 10 раз выше экскреции 18oxoF [61].

Высокая концентрация гибридных стероидов типична для пациентов с семейной формой ПГА 1-го и 3-го типов [51, 52]. Семейный гиперальдостеронизм 1-го типа (СГА-1), также известный как глюкокортикоид-подавляемый, является редкой формой ПГА, наследуемой по аутосомно-доминантному типу. Заболевание обусловлено мутацией, в результате которой из двух генов (CYP11В1 и CYP11В2), кодирующих соответственно 11β-гидроксилазу и альдостеронсинтазу, образуется общий ген-химера [44]. Ген-химера содержит проксимальный участок CYP11В1 и дистальный CYP11В2. Продукт этого гена принимает участие в синтезе альдостерона, но активность гена контролируется АКТГ, а не ренин-ангиотензиновой системой. В результате альдостерон начинает продуцироваться пучковой зоной, где в норме синтезируются только глюкокортикоиды. Под действием химерного гена в пучковой зоне повышается синтез гибридных стероидов [62]. Больным проводится пожизненная терапия глюкокортикоидами c целью подавления АКТГ-зависимой продукции альдостерона [63]. Диагноз СГА-1 может быть подтвержден путем выявления химерного гена с помощью ПЦР [64].

В 2008 г. впервые был описан случай семейного гиперальдостеронизма 3-го типа (СГА-3), характеризующийся значительным повышением концентрации альдостерона, выраженной гипокалиемией, ранним началом артериальной гипертензии, резистентной к медикаментозной терапии, в том числе к калийсберегающим диуретикам (спиронолактон и амилорид), который требовал двусторонней адреналэктомии [52]. Другими отличительными чертами СГА-3 были выраженная двусторонняя гиперплазия надпочечников, повышение концентрации гибридных стероидов и в ответ на тест с дексаметазоном парадоксальное увеличение плазменной концентрации альдостерона, гибридных стероидов, отсутствие снижения концентрации кортизола, подъем АД. В основе заболевания лежит герминативная мутация гена KCNJ5, располагающегося на хромосоме 11q24 и кодирующего связанный с G-белком калиевый канал внутреннего выпрямления 4 (GIRK4 – от англ. G protein-activated inward rectifier potassium channel 4, или Kir 3.4). Мутация вызывает потерю ионной избирательности K+-канала и деполяризацию мембраны, что приводит к открытию потенциал-зависимых Ca2+-каналов, притоку ионов кальция внутрь клетки, усилению экспрессии CYP11B2 и повышению синтеза альдостерона [65].

Представления о ГС как о биохимических маркерах АПА основаны на том, что их концентрация в сыворотке и моче у лиц с альдостеромой выше, чем у пациентов с ПГА и двусторонней гиперплазией надпочечников [66]. Одна из теорий объясняет усиление синтеза ГС при АПА их внутринадпочечниковым расположением. В отличие от неизмененной клубочковой зоны, АПА расположена не с внешней стороны надпочечника, что позволяет ей получать кровь от окружающей ее пучковой зоны, имеющей высокую концентрацию кортизола, который под воздействием альдостеронсинтазы опухоли превращается в 18oxoF. С другой стороны, как отмечалось выше, в ткани АПА имеются клетки, фенотипически схожие с клетками пучковой зоны, способные коэкспрессировать гены CYP11B1, CYP11B2, CYP17A1, а значит способные к продукции кортизола [67, 68]. Предполагается, что ГС образуются в опухоли как из кортизола крови, так и локально в опухолевой ткани. Таким образом, потеря четкого разделения функциональных зон в опухоли надпочечника у пациентов с АПА приводит к тому, что кортизол может подвергаться воздействию альдостеронсинтазы и, как следствие, к усиленному синтезу C18-окисленных стероидов. Концентрация последних зависит от концентрации кортизола в крови и, что более важно, от особенностей клеток опухоли.

Высокоэффективная жидкостная хроматография – тандемная масс-спектрометрия (ВЭЖХ-МС/МС) — позволяет выявлять даже очень низкую концентрацию ГС в периферической плазме (нижняя граница для 18oxoF – 0,25 нг/дл) [69]. F. Satoh и соавт. [70] в 2015 г. впервые показали, что измерение концентрации 18oxoF в периферической крови с использованием ВЭЖХ-МС/МС позволяет дифференцировать АПА от ИГА. Пациенты с подтвержденным ПГА на основании результатов ССВЗК и МСКТ были предварительно разделены на больных с АПА (n=113), ИГА (n=121) и микро-АПА (n=27) (в последней подгруппе при МСКТ изменения в НП отсутствовали, но при ССВЗК определялась односторонняя гиперпродукция альдостерона) [70]. Во всех случаях АПА и микро-АПА диагноз был подтвержден после адреналэктомии на основании результатов измерения плазменной концентрации альдостерона и иммуногистохимического анализа стероидных ферментов в удаленных образованиях [42, 71]. По итогам исследования концентрация 18oxoF в плазме оказалась более надежным дифференциально-диагностическим критерием при АПА и ИГА, чем концентрация 18OHF. Это можно объяснить присутствием всех необходимых компонентов для синтеза последнего даже в ткани неизмененного надпочечника и, напротив, необходимостью ферментов из разных зон для продукции 18oxoF [70]. У пациентов с АПА концентрация 18oxoF выше 6,1 нг/дл и альдостерона плазмы выше 32,7 нг/дл был выявлен у 95 из 113 (84%) пациентов. Такие показатели не определялись ни в одном случае ИГА. В то же время в 43% случаев ИГА концентрация 18oxoF в плазме не достигала 1,2 нг/дл, наименьшего значения у пациентов с АПА. У 30 из 121 пациента с ИГА при КТ выявлялись образования одного из надпочечников, но они не обладали гормональной активностью. Следовательно, измерение концентрации 18oxoF у таких пациентов в учреждениях, где недоступно ССВЗК, может помочь избежать ненужной операции. Наиболее высокие значения концентрации 18oxoF и альдостерона в плазме у пациентов с микро-АПА были равны 4,8 и 24,5 нг/дл соответственно и оказались сопоставимы с таковыми при ИГА, в связи с чем авторы подчеркивают важность ССВЗК для дифференциальной диагностики этих форм заболевания у пациентов с концентрацией альдостерона <32,7 нг/дл и «промежуточным» значением концентрации 18oxoF. Основываясь на этих результатах, предлагается включать в схему диагностики ПГА измерение концентрации 18oxoF [70]. Тем не менее, отмечается, что концентрация 18OHF, обладая меньшей чувствительностью, характеризуется сопоставимо с 18oxoF высокой специфичностью и поэтому также может использоваться в дифференциальной диагностике АПА и ИГА [70]. Хотя измерения концентрации 18oxoF в плазме с помощью ВЭЖХ-МС/МС относительно дороги (примерно 150 долларов США за один образец), они обходятся гораздо дешевле ССВЗК (примерно 10 000 долларов США) [70].

Подтверждением повышенного синтеза ГС в АПА явилось обнаружение высокой концентрации 18oxoF в крови надпочечниковых вен. Y. Nakamura и соавт. [69] использовали отношение 18oxoF/кортизол вместо альдостерон/кортизол в ходе ССВЗК и показали, что концентрация гибридного стероида и его отношение к кортизолу выше в крови, оттекающей от надпочечника с АПА, чем от контралатерального интактного надпочечника, или у пациентов с ИГА. Хотя не было доказано, что расчет отношения 18oxoF/кортизол имеет преимущества перед расчетом отношения альдостерон/кортизол в диагностике односторонней гиперфункции надпочечника, сам факт повышения концентрации 18oxoF в крови, оттекающей со стороны АПА, является аргументом в пользу использования определения ГС в диагностике ПГА.

Таким образом, пациенты с АПА имеют более высокую концентрацию ГС, в особенности 18oxoF, чем пациенты с двусторонней гиперплазией надпочечников. Хотя возможный перекрест показателей между подтипами ПГА ограничивает значимость определения ГС для дифференциальной диагностики форм ПГА, такие определения могут существенно сузить показания к ССВЗК у пациентов, планирующих хирургическое удаление альдостеромы.

Особенности альдостером, обусловленных соматическими мутациями

Соматические мутации, лежащие в основе спорадических (несемейных) форм ПГА, выявлены по меньшей мере в 5 генах: KCNJ5 [65], ATP1A1, ATP2B3 [72], CACNA1D [73] и CTNNB1 [74]. По данным масштабного европейского исследования, распространенность мутаций в первых 4 генах среди пациентов с АПА составила 54%, из которых 38% пришлись на мутацию в KCNJ5 [75]. Недавний метаанализ показал, что общая распространенность мутаций KCNJ5 составляет 43% и неравномерно распределена между Европой, США, Австралией (до 35%) и Китаем, Японией (до 63%) [76]. В отличие от мутации в гене KCNJ5 мутации в ATP1A1, ATP2B3 и CACNA1D, стимулирующие продукцию альдостерона, обнаружены также в скоплениях альдостерон-продуцирующих клеток неизмененных надпочечников у доноров почки [77]. В ретроспективном исследовании 2016 г. было показано, что часть соматических мутаций при АПА могут с высокой точностью (в 92% случаев) быть определены по характерному «7-стероидному профилю» (метод ВЭЖХ-МС/МС): концентрация альдостерона, 21-дезоксикортизола, кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона, кортизола, а также 18-оксокортизола и 18-гидроксикортизола [78]. Для АПА с мутациями гена АТФазы или CACNA1D характерен клеточный состав клубочковой зоны [45, 79]. АПА с мутациями в KCNJ5 содержат клетки, подобные клеткам пучковой зоны и отличаются более высокой концентрацией ГС в плазме периферической венозной крови. Такие АПА обладают высоким уровнем экспрессии ферментов пучковой зоны – 11β-гидроксилазы [45] и 17α-гидроксилазы [80], что проявляется повышенной по сравнению с другими АПА продукцией кортизола, а значит и синтезируемых из него с помощью CYP11B2 гибридных стероидов [51]. Как уже отмечалось, на долю АПА, несущих мутации в KCNJ5, приходится около 40%, а в Восточной Азии распространенность таких АПА доходит до 73% [81]. Поэтому в данной популяции определение 18-оксокортизола значимо для диагностики подтипа гиперальдостеронизма [70].

Таким образом, повышение концентрации ГС выявляется не только при семейных формах гиперальдостеронизма и обусловлено особенностями стероидогенеза в клетках АПА. Гетерогенность клеток АПА, способных к коэкспрессии различных ферментов стероидогенеза, свидетельствует в пользу того, что повышение концентрации 18OHF и 18oxoF является отличительным признаком спорадических АПА, чаще при наличии в них определенных соматических мутаций, и определение ГС может стать дополнительным методом неинвазивной дифференциальной диагностики АПА с ИГА и гормонально-неактивными аденомами.

Гибридные стероиды в диагностике альдостерон- и кортизол-продуцирующих аденом

При исследовании соматических мутаций в А/КПА выявлялись мутации KCNJ5 и PRKACA (ген каталитической субъединицы протеинкиназы A) [82, 83]. Последняя характерна для кортикостером и является наиболее часто встречающейся мутацией, ответственной за повышение синтеза кортизола, распространенность которой в китайской популяции составляет около 40% [84]. У 22 пациентов с А/КПА было выявлено 17 образцов, содержащих мутацию KCNJ5 и ни одного случая других мутаций, приводящих к гиперальдостеронизму или гиперкортицизму [12]. Соматические мутации KCNJ5 нередки как в АПА, так и в аденомах с сочетанной секрецией, тогда как распространенность мутации PRKACA выявлена лишь в 1,6% случаев среди 122 пациентов с АПА. Следовательно, А/КПА имеет больше общего с альдостеромой, чем с кортикостеромой [9, 83]. Однако W. Arlt и соавт. [9] не нашли связи между степенью косекреции глюкокортикостероидов, формой ПГА и наличием мутаций в KCNJ5, на основании чего можно полагать, что гиперсекреция кортизола, обусловленная числом клеток, способных к его синтезу и их долей в общей массе ткани, не имеет четкой связи с той или иной определенной мутацией.

Интересно, что в исследовании H. Willenberg и соавт. [85] выраженное повышение концентрации 18OHF и 18OHB было выявлено в двух случаях А/КПА, в которых не был обнаружен гибридный ген CYP11B1/CYP11B2, а мутации альдостеронсинтазы и отягощенная наследственность были исключены. Поэтому предполагается, что повышение концентрации ГС характерно и для аденом с сочетанной секрецией. Отсюда следует, что при А/КПА не только искажаются результаты ССВЗК, но и снижается специфичность повышения концентрации ГС как признака семейных форм ПГА. Это делает генетическое ПЦР-исследование обязательным для постановки диагноза.

Вместе с тем подтверждение возможности использования ГС в качестве биохимических маркеров сочетания гиперальдостеронизма и гиперкортицизма способствует формированию «картины» подтипа ПГА и выбору соответствующей лечебной тактики без ССВЗК (см. таблицу).

Дифференциальная диагностика подтипов первичного гиперальдостеронизма (ПГА) с определением гибридных стероидов (предлагаемый алгоритм на основании анализа литературных данных)

Заключение

Следует еще раз подчеркнуть, что подтип опухолей, секретирующих как альдостерон, так и кортизол, составляет отдельную группу, обладающую определенными клиническо-диагностическими особенностями. Гиперкортицизм при ПГА тесно связан с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, метаболических нарушений и надпочечниковой недостаточности в исходе оперативного лечения, а также с риском ложной интерпретации результатов ССВЗК. Учитывая высокую распространенность и потенциальные риски, исключение гиперкортицизма рекомендуется во всех случаях ПГА перед ССВЗК и при планировании оперативного лечения. Гибридные стероиды могут использоваться в дифференциальной диагностике как нозологических форм ПГА, так и в качестве биохимических маркеров А/КПА. Как при наследственных, так и при спорадических формах АПА в основе гиперсекреции ГС лежит клеточная неоднородность, обусловливающая возможность синтеза кортизола, и нарушение структурно-функционального разграничения пучковой и клубочковой зон надпочечника. Оценка концентрации ГС при дифференциальной диагностике между ИГА и АПА может быть полезна в качестве дополнительного и/или альтернативного, неинвазивного и менее дорогого в сравнении с ССВЗК диагностического исследования, позволяющего принять решение в пользу консервативного или хирургического лечения. Выявление диагностически значимой в отношении А/КПА концентрации ГС способствует выбору лечебной тактики в тех случаях, когда ССВЗК затруднителен или не рекомендован. Для оценки эффективности уровня ГС в диагностике ПГА и его подтипа с сочетанной гиперсекрецией кортизола необходимо проведение проспективных мультицентровых исследований с учетом этнической принадлежности пациентов.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа осуществлена на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Сведения об авторах

*Шифман Борис Михайлович [Boris M. Shifman, MD, PhD student]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11 [address: 11 Dmitria Uljanova street, Moscow 117036, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1848-8978; eLibrary SPIN: 5898-2088; e-mail: boris-11@mail.ru

Платонова Надежда Михайловна, д.м.н. [Nadezhda M. Platonova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6388-1544; eLibrary SPIN: 4053-3033; e-mail: doc-platonova@inbox.ru

Молашенко Наталья Валерьевна, к.м.н. [Natalya V. Molashenko, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6265-1210; eLibrary SPIN: 5679-2808; e-mail: molashenko@mail.ru

Трошина Екатерина Анатольевна, д.м.н., профессор, член-корр. РАН [Ekaterina A. Troshina, MD, PhD, professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8520-8702; eLibrary SPIN: 8821-8990; e-mail: troshina@inbox.ru

Романова Наталья Юрьевна [Natalia Yu. Romanova, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9117-4908; eLibrary SPIN: 5288-2968; e-mail: oktreotid8@gmail.com

Колесникова Галина Сергеевна, д.б.н. [Galina S. Kolesnikova, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8698-0681; eLibrary SPIN: 7716-9680; e-mail: kolesnikova@endocrincentr.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail