На долю пролактин-секретирующих аденом приходится примерно 40% всех гормонально-активных новообразований гипофиза [1, 2]. Пролактиномы часто приводят к формированию гипогонадизма, нарушениям психоэмоциональной сферы и при значительных размерах — к симптомам объемного процесса в хиазмально-селлярной области. Заболеванию в первую очередь подвержены молодые женщины, у которых основной причиной обращения к врачу является бесплодие. Реже эти опухоли встречаются у мужчин и детей. В последнем случае пролактиномы чаще имеют большие размеры и характеризуются агрессивным ростом [3, 4].
Терапия агонистами дофаминовых рецепторов в большинстве случаев позволяет добиться нормализации уровня пролактина (ПРЛ) в сыворотке, уменьшения размеров опухоли и устранения сопровождающих гиперпролактинемию нарушений. Однако, несмотря на успехи медикаментозной терапии, приблизительно у 15—20% пациентов наблюдается резистентность к агонистам дофамина [5, 6]. Даже оперативное лечение в случае неэффективности медикаментозной терапии, оказывается эффективным только в 40—50% случаев, что связано с частым агрессивным ростом дофаминрезистентных опухолей, с распространением их в труднодоступные отделы мозга, а также с риском развития множественного дефицита гормонов гипофиза [7—9].
Частота резистентности к лечению агонистами дофамина у пациентов с пролактиномами, особенно среди женщин репродуктивного возраста, и отсутствие четких подходов к решению данной проблемы определяют необходимость ее дальнейшей разработки.
В литературе [10] имеются сведения о наличии в ткани пролактином эстрогеновых рецепторов, а также единичные работы по применению в лечении селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР) при пролактиномах. В связи с этим целесообразно изучить возможность применения и безопасность тамоксифена в таких случаях, а также разработать оптимальную схему приема тамоксифена у данной группы пациентов.
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность препарата тамоксифен у пациентов с пролактин-секретирующими опухолями гипофиза, резистентными к агонистам дофамина.
Материал и методы
Проведено открытое пилотное проспективное одноцентровое клиническое исследование. Протокол исследования, образец индивидуальной карты пациента, информация для пациента и форма информированного согласия пациента получили одобрение этического комитета ФГБУ ЭНЦ (протокол № 6 от 20.04.11). Набор пациентов проводился на базе отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ ЭНЦ. В исследование включались пациенты старше 18 лет с диагнозом пролактин-секретирующей опухоли гипофиза, подтвержденным данными гормонального исследования крови и МРТ головного мозга, резистентные к лечению агонистами дофамина.
Резистентность к терапии агонистами дофамина оценивалась как недостижение ремиссии заболевания (нормализация уровня ПРЛ сыворотки крови и/или уменьшение размера аденомы на 50%) у пациентов, получающих лечение агонистами дофамина в высоких дозах (≥3 мг каберголина в неделю) в течение ≥6 мес.
В исследование не включались пациенты с гиперпролактинемией неопухолевого генеза, с абсолютными показаниями к оперативному лечению, беременные и лактирующие женщины, пациенты с некомпенсированным центральным гипотиреозом и гипокортицизмом, пациенты, получающие заместительную гормональную терапию половыми стероидами по поводу гипогонадотропного гипогонадизма, пациенты с тяжелыми органическими и психическими заболеваниями, с тяжелыми заболеваниями печени и почек, с острыми или обострениями хронических инфекционных заболеваний и пациенты, одновременно участвующие в другом клиническом исследовании. Критериями исключения являлись также гиперчувствительность к тамоксифену, злоупотребление алкоголем, наркотическими или лекарственными препаратами в течение 6 мес до включения в исследование.
При первом визите тамоксифен назначался в дозе 20 мг/сут в дополнение к каберголину, доза которого не менялась. При отсутствии нормализации ПРЛ через 1 мес дозу тамоксифена увеличивали до 40 мг/сут. Данную комбинированную терапию пациентки получали в течение последующих 3 мес (табл. 1).
Эффективность терапии оценивалась по уровню ПРЛ в крови, (автоматизированная система Vitros 3600 («Johnson & Johnson», США) и изменению клинических проявлений гиперпролактинемии после применения тамоксифена.
Оценку симптомов заболевания (снижение либидо, частота и интенсивность головной боли, головокружение) проводили по балльной шкале (пациентки заполняли опросники: 0 баллов — симптом не наблюдался, 1 балл — легкая степень, 2 балла — умеренная степень, 3 балла — сильная степень, 4 балла — очень сильная степень).
Безопасность препарата оценивали по результатам определения биохимических показателей в крови [глюкоза, кальций общий, натрий, калий, хлориды, АЛТ, АСТ, креатинин, билирубин (анализатор Architect plus C 4000; «Abbott Diagnostics», США)], общего анализа крови (автоматический анализатор Sysmex XE-2100 D, «Sysmex», Япония), коагулограммы (ACL Elite Pro, Instrumental Laboratory), УЗИ органов малого таза (толщина эндометрия), а также на основании данных опросников, в которых пациентки отмечали следующие симптомы: приливы, тошнота, рвота, жажда, понос, запор. Выраженность и частоту побочных явлений при применении тамоксифена оценивали по балльной шкале — от 0 до 4 баллов.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2010, Statistica for Windows v.10.
Количественные данные приведены в виде медианы и квартилей Me (Q25; Q75). Для оценки изменения показателей в разное время, если число повторных измерений равнялось 2, применяли критерий знаков. Если число повторных измерений превышало 2, использовали критерий Фридмана. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
В исследование были включены 6 женщин в возрасте 23—38 лет. Все пациентки длительное время получали каберголин в дозе 1—7 мг/нед. Троим пациенткам ранее была проведена трансназальная аденомэктомия; одна из них была прооперирована 2 раза. Одной пациентке было проведено радиохирургическое лечение («Гамма-нож») в общей дозе 44 Гр (табл. 2).
На фоне комбинированной терапии каберголином и тамоксифеном значимое снижение уровня ПРЛ крови отмечено у всех пациенток (критерий Фридмана, χ2(4)=16,13; р=0,003) (рис. 1). Снижение уровня ПРЛ через 3 мес составляло 22—66% (рис. 2). Однако ни у одной пациентки нормализации ПРЛ отмечено не было. Нормальным уровнем ПРЛ в настоящем исследовании считался показатель в пределах 90,0—540,0 мЕд/л.
Из 6 участниц исследования у 5 был нарушен менструальный цикл (у одной — олигоменорея, у 4 — аменорея от 6 мес до 12 лет). У одной пациентки сохранялся регулярный менструальный цикл (табл. 3).
У 2 пациенток в ходе исследования восстановился менструальный цикл. У одной из них через 1,5 мес после отмены тамоксифена наступила беременность, которая завершилась самостоятельными родами в срок. После родов и завершения лактации вновь выявлен высокий уровень ПРЛ и назначена терапия агонистами дофамина. У второй пациентки после отмены тамоксифена вновь отмечено нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, в дальнейшем перешедшей в аменорею.
После отмены тамоксифена 2 пациенткам, у которых не восстановился ментруальный цикл, назначен дидрогестерон (дюфастон) для профилактики гиперплазии эндометрия.
У одной пациентки с сохраненной менструальной функцией диагностирована гиперплазия эндометрия, что послужило поводом для раздельного диагностического выскабливания (РДВ) и уменьшения дозы тамоксифена. Через 1 мес отмены тамоксифена у этой пациентки наступила беременность, завершившаяся рождением двойни.
Известно, что тамоксифен способен вызывать изменения в эндометрии, такие как гиперплазия, полип, рак [11], в связи с чем одной пациентке с беременностью в анамнезе, завершившейся родами, за 2 мес до начала приема тамоксифена была установлена внутриматочная система с левоноргестрелом [12].
Лакторея выявлена у 5 пациенток. В ходе исследования ни у одной пациентки не было отмечено изменения степени лактореи. При субъективной оценке зафиксировано повышение либидо [χ2(4)=10,98; р=0,03] (рис. 3).
Статистически значимых изменений в частоте и интенсивности головной боли и головокружения на фоне приема тамоксифена не выявлено.
Тамоксифен не вызывал отрицательных сдвигов в углеводном, жировом, фосфорно-кальциевом обмене, системе крови, функции почек и печени (табл. 4). Также не отмечено влияния тамоксифена на ИМТ. До начала комбинированной терапии средний ИМТ составил 20,6 кг/м2 (19,8; 22,8), после окончания приема тамоксифена — 21,85 кг/м2 (19,5; 22,4) (критерий знаков Z =–0,4; p=0,68).
На основании анализа данных опросников, заполняемых пациентами при каждом визите, отслеживались нежелательные явления. При статистическом анализе (ANOVA Фридмана) данных за появление побочных эффектов, таких как приливы, жажда, тошнота, рвота, нарушение стула, не получено.
Обсуждение
Несмотря на успехи лечения пролактином агонистами дофамина, хирургическими операциями и лучевой терапией, у части больных компенсации заболевания достичь не удается. В развитии и прогрессировании новообразований гипофиза могут играть роль эстрогены, которые in vitro и in vivo стимулируют секрецию ПРЛ и митогенные процессы в лактотрофах [13]. Пролиферативное влияние эстрогенов на пролактин-секретирующие клетки гипофиза подтверждается известной гиперплазией последнего во время беременности, а также развитием аденомы гипофиза у мужчин-транссексуалов, получавших высокие дозы эстрогенов [14, 15].
Эффекты эстрогенов реализуются через эстрогеновые рецепторы (ЭР), присутствующие во многих тканях, в том числе в гипофизе. G. Kaptain и соавт. [16] в 1999 г. выявили ЭР в пролактиномах у 21 (72%) из 29 женщин независимо от возраста, менструальной функции, размера и инвазивности опухоли, чувствительности к агонистам дофамина, дооперационного уровня ПРЛ крови. В рецидивирующих аденомах количество ЭР было значительно снижено. Кроме того, известно, что в тканях опухолей гипофиза различается экспрессия подвидов ЭР-α и β. М. Shupnik и соавт. [17] установили, что в пролактиномах, большинстве гонадотропином, неактивных аденомах гипофиза чаще выявляется экспрессия ЭР-α. Это согласуется с результатами многих авторов, использовавших различные другие методы выявления рецепторов ЭР, которые продемонстрировали преимущественную экспрессию ЭР-α в клетках лактотрофов [18—21]. В. Manoranjan и соавт. [22] при проведении иммуногистохимического исследования у 75 пациентов обнаружили одинаковую экспрессию обоих подтипов ЭР в ядрах клеток пролактином, гонадотропином, соматотропином и неактивных аденом гипофиза. Значительное преобладание повышенной экспрессии ЭР-α наблюдалось в макроаденомах по сравнению с микроаденомами и в неинвазивных аденомах по сравнению с инвазивными опухолями.
Таким образом, эстрогены являются мощными ростовыми факторами, и модификация их эффекта может служить терапевтической мишенью при ингибировании секреции ПРЛ и роста лактотрофов.
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) действуют как эстрогены в одних тканях-мишенях и оказывают антагонистический эффект в других. Тамоксифен обладает противоопухолевым действием, конкурентно ингибируя ЭР в опухолях органов-мишеней.
В литературе описано лишь 26 случаев применения тамоксифена при пролактиномах, и все они относятся к концу XX столетия. Наиболее крупное из них проведено W. Volker и соавт. [23] в 1982 г., которые обнаружили хороший аддитивный эффект тамоксифена (10—20 мг/сут) при лечении бромокриптином (2,5—10 мг/сут) у 6 из 10 пациенток с пролактиномами. У этих пациенток наблюдалось удовлетворительное снижение уровня ПРЛ в крови, исчезали аменорея и лакторея. У одной из них на фоне такого комбинированного лечения наступила беременность. У 4 женщин лечение не было эффективным, что не зависело от объема опухоли или клинических/биохимических особенностей заболевания.
Исследование W. Völker и соавт. [23] остается единственным, которое позволяет судить о частоте положительного эффекта тамоксифена у пациентов с пролактиномами. Остальные публикации представляют собой описание отдельных случаев. Эффективность тамоксифена, отмеченная W. Volker и соавт. [23] у 60% больных, демонстрирует перспективность применения этого препарата в комбинации с агонистами дофамина в случаях резистентных к агонистам дофамина ПРЛ-секретирующих аденом гипофиза.
В нашем исследовании впервые было показано, что тамоксифен в комбинации с каберголином эффективно снижает уровень ПРЛ в крови у пациентов с резистентными пролактиномами, тогда как в ранее проведенных исследованиях применяли тамоксифен в качестве монотерапии или в комбинации с другими агонистами дофамина.
В 60-х годах XX века тамоксифен был предложен в качестве контрацептива. В исследованиях на животных [24] он предотвращал имплантацию бластоцисты в стенку матки. В дальнейшем была выявлена способность тамоксифена стимулировать овуляцию. В гипоталамусе тамоксифен конкурирует с эстрадиолом за связывание с цитоплазматическими рецепторами и оказывает антиэстрогенный эффект, повышая секрецию гонадолиберина, который стимулирует выработку ЛГ и ФСГ.
При исследовании 60 женщин с синдромом поликистозных яичников и бесплодием показано, что тамоксифен может заменять кломифена цитрат у пациенток с резистентностью к последнему [25]. В 12 исследованиях разных авторов 354 женщины с ановуляторным бесплодием принимали тамоксифен в дозах от 5 до 80 мг в сутки в течение 4—7 дней, начиная с 2—5-го дня менструального цикла. Всего было зарегистрировано 105 беременностей, родился 61 ребенок; 14 (13%) беременностей закончились самопроизвольным выкидышем (табл. 5). Исходы остальных беременностей неизвестны [26]. Однако частота самопроизвольных абортов не превышала популяционную, которая составляет 12% в Англии и 15—20% в США [27].
В нашем исследовании у одной пациентки на 84-й день приема тамоксифена в 20-й день менструального цикла выявлен высокий уровень ЛГ (56 мЕд/л) в сочетании с высоким уровнем эстрогенов. При УЗИ на 35-й день менструального цикла выявлено «желтое тело» диаметром 1,7 см. Это было расценено нами как доказательство овуляторного цикла.
Для оценки безопасности длительного применения тамоксифена, в том числе в отношении объема аденомы, необходимы дальнейшие исследования. Учитывая снижение уровня ПРЛ, но отсутствие его нормализации, следует выяснить возможность и целесообразность увеличения дозы препарата. У пациентов с пролактиномами основной жалобой зачастую является бесплодие, поэтому представляет интерес более подробная оценка овуляции и динамики уровней гонадотропинов.
Заключение
Тамоксифен в комбинации с каберголином способствует снижению концентрации ПРЛ крови у пациентов с пролактин-секретирующими опухолями гипофиза, резистентными к агонистам дофамина. У ряда женщин с такими пролактиномами и гипоэстрогенемией прием тамоксифена в комбинации с каберголином может приводить к восстановлению менструального цикла.
дополнительная ИНФОРМАЦИЯ
Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведением данного исследования и публикацией настоящей статьи.
Препарат для настоящего исследование предоставлен компанией «ЭБЕВЕ ФАРМА».
Участие авторов:
Разработка протокола исследования, набор пациентов и ведение пациентов в исследовании, статистическая обработка данных, написание текста статьи — Федорова Н.С., Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А., Воротникова С.Ю..
Концепция исследования, редактирование текста статьи — Мельниченко Г.А..