Эндогенный гиперкортицизм, обусловленный нарушением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, гиперфункцией коры надпочечников или эктопической секрецией АКТГ, в детском возрасте встречается редко. Аденомы надпочечников занимают первое место среди причин синдрома Кушинга у детей с пиком манифестации в возрасте от 1 года до 4 лет [1, 2]. Манифестация синдрома Кушинга на первом году жизни встречается крайне редко. Хотя описаны единичные случаи врожденного гиперкортицизма вследствие АКТГ-секретирующих аденом гипофиза, односторонней гиперплазии или аденомы коры надпочечника и эктопической секреции АКТГ феохромоцитомой, причиной АКТГ-независимого гиперкортицизма у детей первого года жизни обычно является двусторонняя гиперплазия надпочечников на фоне синдрома МакКьюна—Олбрайта—Брайцева (СМОБ) [1, 3—9].
СМОБ — редкое заболевание, связанное с гиперфункцией стимулирующей альфа-субъединицы G-белка (Gas), вследствие соматических мутаций в гене GNAS, возникающих в периоде раннего эмбриогенеза [10, 11]. Клинические проявления заболевания включают в себя фиброзную дисплазию (ФД), эндокринную гиперфункцию различных желез (гонадотропиннезависимое преждевременное половое развитие, тиреотоксикоз, гиперсекреция СТГ, гипофосфатемический рахит на фоне повышения уровня FGF-23, гиперкортизолизм), пятна цвета «кофе с молоком» и возможную патологию неэндокринных органов (тахикардия, патология гепатобилиарного тракта и др.) [12—14]. Синдром Кушинга — одно из редких проявлений CМОБ, встречающееся в среднем в 7% случаев [6]. Синдром Кушинга может быть первым проявлением заболевания, так как АКТГ-гиперсекреция имеет врожденный характер, и симптомы гиперкортицизма проявляются уже при рождении ребенка [6, 14].
Описание случая
В Институт детской эндокринологии ЭНЦ МЗ РФ был направлен мальчик 4 месяцев с подозрением на АКТГ-секретирующую аденому коры надпочечников.
Ребенок рожден в неродственном браке от 2-й беременности 2-х родов в срок. При рождении показатели роста и веса соответствовали норме (рост 50 см, вес 3860 г). В возрасте одного месяца отметили появление пятен цвета «кофе с молоком», которых не было при рождении. На втором месяце жизни мальчик перенес правостороннюю верхнедолевую пневмонию. По данным медицинской документации, на тот момент отмечались повышенный уровень 17-ОН-прогестерона (34,4 нмоль/л) при уровне кортизола 550 нмоль/л и ЭХО-признаки двусторонней гиперплазии надпочечников. Однако ребенок был выписан после улучшения состояния без дополнительного обследования. Через две недели после выписки — повторная госпитализация в связи с фебрильной лихорадкой, явлениями энтероколита (многократный стул со слизью) и признаками инфекции мочевыводящих путей (микрогематурия, лейкоцитурия). Проведено несколько курсов антибиотикотерапии (цефепим, амикацин, ванкомицин, меронем, ампициллин), на фоне которой сохранялась субфебрильная лихорадка и воспалительные изменения показателей крови (нейтрофильный лейкоцитоз, повышение С-реактивного белка ++++, повышение прокальцитонина до 10 нг/мл при норме до 2 нг/мл). Во время нахождения в стационаре в течение 2,5 мес у ребенка неоднократно отмечались эпизоды тахикардии до 190 уд/мин, тахипное до 60/мин на фоне признаков дыхательной недостаточности (цианоз носогубного треугольника).
При МСКТ выявлены признаки диффузного увеличения надпочечников, а также очаги разрежения костной ткани таза и позвонков. При МРТ визуализировались признаки объемного образования левого надпочечника и гиперплазии правого надпочечника. Данные МРТ в сочетании с патологией костной ткани позволяли заподозрить аденокарциному надпочечника. Была выполнена лапароскопически пункция левого надпочечника, в результате которой, по данным гистологического исследования, диагностирована светлоклеточная аденома коры надпочечника. При лабораторном исследовании установлен АКТГ-независимый гиперкортицизм (табл. 1). С диагнозом АКТГ-независимый гиперкортицизм на фоне аденомы надпочечника был направлен в ЭНЦ.
При осмотре в ЭНЦ в возрасте 4 месяцев обращала на себя внимание выраженная задержка физического развития (рост 54,5 см, SDS роста: –4,666, вес 4,44 кг, SDS веса –3,624), матронизм, пятна цвета «кофе с молоком», быстрая утомляемость при кормлении, признаки дыхательной недостаточности (тахипное, бледность носогубного треугольника), отставание в психомоторном развитии (головку не держал, не переворачивался). У пациента сохранялись изменения клинических и биохимических показателей крови: нейтрофильный лейкоцитоз с повышением СОЭ до 38 мм/ч (в отсутствие данных за наличие очага воспаления и при нормальных показателях прокальцитонина и С-рб), тромбоцитоз (1086∙109 кл/л при норме до 339), железодефицитная анемия 1-й степени, повышение АЛТ и АСТ (177 и 136 ммоль/л при норме до 56 и 36 ммоль/л соответственно), ЩФ 844 Ед/л при норме до 518 Ед/л. Отмечалась тахикардия до 140 уд/мин в отсутствие ЭКГ-данных за гипертрофию левого желудочка. При повторном анализе гистологических препаратов (по результатам выполненной по месту жительства биопсии левого надпочечника) данных за объемные образования надпочечника не получено: в двух препаратах обнаружено три небольших фрагмента ткани надпочечника с морфологическими признаками узловой гиперплазии коркового слоя.
Пятна цвета «кофе с молоком» в сочетании с двусторонней гиперплазией надпочечников и МСКТ-признаками фиброзной дисплазии позволили установить диагноз: синдром МакКьюна—Олбрайта—Брайцева. От пробной терапии ингибиторами стероидогенеза решено было воздержаться в виду повышенного уровня трансаминаз и отсутствия уверенности в эффективности терапии. Учитывая двусторонний характер поражения надпочечников и большой риск рецидива в случае односторонней адреналэктомии, было выполнено двустороннее удаление надпочечников. Назначена заместительная терапия глюко- и минералокортикоидами. После оперативного лечения отмечалось улучшение состояния в виде нормализации клинических и биохимических показателей и ускорения темпов физического и психомоторного развития (рис. 1, 2, 3, 4). При осмотре в возрасте 1 года рост 63,7 см, SDS роста –3,62, вес 6,8 кг, SDS ИМТ –2,14. Ребенок начал ходить, произносить отдельные слова. При скрининге возможных компонентов заболевания, кроме признаков ФД (очаги разрежения костной ткани верхней трети бедренных костей), других проявлений СМОБ выявлено не было.
Обсуждение
Дифференциальная диагностика синдрома Кушинга в детском возрасте включает в себя решение нескольких вопросов: подтверждение эндогенного характера гиперкортицизма, определение уровня нарушения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и в случае АКТГ-независимого гиперкортицизма исследование надпочечников для оценки характера поражения — аденома или двусторонняя гиперплазия. Объемное образование надпочечника у ребенка может быть доброкачественным или злокачественным, либо отражать не аденому, а эктопическую АКТГ-секрецию феохромоцитомой [1, 5]. Синдром Кушинга на фоне двусторонней гиперплазии надпочечников в раннем детском возрасте чаще всего обусловлен CМОБ. [3, 4, 6, 9, 15—17] Помимо CМОБ, к двусторонней гиперплазии надпочечников может приводить активация регуляторной α-субъединицы протеинкиназы вследствие гетерозиготной мутации гена PRKAR1A (OMIM 610489); при этом часто отмечается сочетание с другими проявлениями Карни-комплекса [18, 19]. Очень редкими являются другие случаи двусторонней гиперплазии надпочечников у детей первых месяцев жизни: синдром Беквита—Видемана, циклический синдром Кушинга на фоне двусторонней гиперплазии надпочечников неясного генеза (были исключены патологии GNAS и PRKAR1A) [20, 21]. В нашем случае изначально было заподозрено злокачественное новообразование надпочечника в силу того, что гиперплазия была развита больше с одной стороны и МСКТ-признаки патологии костной ткани были расценены как метастазы. Первоначальное патоморфологическое заключение соответствовало диагнозу аденома надпочечника. Однако данные МСКТ и повторное контрольное исследование патоморфолога исключили этот диагноз. Имелись также пятна, характерные для СМОБ, что облегчало постановку диагноза. Очаги разряжения костной ткани типичны для СМОБ, являясь проявлением фиброзной дисплазии. Однако СМОБ следовало бы заподозрить, даже если бы пятна при первичном обследовании обнаружены не были; они могут появляться не сразу или вообще отсутствовать, тогда как другие компоненты синдрома могут проявляться в любом возрасте в течение, как правило, первой декады жизни [14]. Анализ опубликованных случаев синдрома Кушинга у детей в периоде раннего детства не выявил ни одного эпизода, связанного с доказанной пигментной нодулярной гиперплазией надпочечников; другие причины казуистически редки. Поэтому при наличии синдрома Кушинга на фоне двусторонней гиперплазии надпочечников у ребенка первых лет жизни следует в первую очередь заподозрить СМОБ.
Важной особенностью синдрома Кушинга при СМОБ является возможность спонтанного регресса, что требует выбора тактики лечения между адреналэктомией и назначением ингибиторов стероидогенеза [6]. Вначале считалось, что односторонняя адреналэктомия у детей с СМОБ не имеет смысла, так как всегда поражаются оба надпочечника. Однако описаны случаи регресса гиперкортицизма после удаления большего по размеру надпочечника [17]. Решение о тактике лечения принимается в каждом случае индивидуально, исходя из тяжести течения и наличия или отсутствия осложнений гиперкортицизма.
Гиперплазия надпочечников при СМОБ имеет врожденный характер, и время манифестации колеблется от внутриутробного периода до первых месяцев жизни. Ретроспективный анализ большой группы пациентов (n=30) с синдромом Кушинга у пациентов с СМОБ, проведенный R. Brown и соавт. в 2010 г., позволил оценить спектр клинических признаков гиперкортицизма при этом синдроме. Медиана возраста постановки диагноза составляла 3 мес, наиболее часто встречающимися признаками являлись матронизм, снижение темпов физического развития и низкий вес при рождении (66,7, 60 и 50% соответственно), задержка психомоторного развития (44,4%); реже встречаются патология печени (36,7%) и патология сердечно-сосудистой системы (26,7%) [6]. Тяжесть течения синдрома Кушинга при СМОБ колеблется от гиперкортизолемии без ярких клинических проявлений до врожденного гиперкортизолизма с осложнениями в виде иммунодефицита и сердечной недостаточности [6, 8, 22, 23]. При внутриутробной манифестации тяжесть, как правило, максимальна: ребенок рождается со сниженными показателями роста и веса, подвержен частым пневмониям, быстро развиваются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. В других случаях могут наблюдаться сниженные темпы роста в отсутствие иммунодефицитных состояний, когда заподозрить диагноз можно лишь на основании характерного распределения подкожно-жировой клетчатки [23]. В нашем случае первые проявления можно было заметить со второго месяца жизни: снижение темпов роста и веса, матронизм, инфекционные болезни, тяжело поддающиеся лечению и свидетельствующие о возможном иммунодефиците.
Возможность спонтанной регрессии гиперкортизолизма обусловлена тем, что источником гиперпродукции АКТГ является фетальная кора надпочечников, инволюция которой может сопровождаться исчезновением синдрома Кушинга [6]. Это позволяет ждать регресса, назначая ингибиторы стероидогенеза на период гиперкортизолизма. Однако такое лечение подходит не всем. Во-первых, оно может быть неэффективным и все равно требовать проведения адреналэктомии, поскольку ожидание эффекта медикаментозного лечения чревато развитием осложнений. Во-вторых, синдром Кушинга часто сопровождается осложнениями со стороны гепатобилиарной системы, что является противопоказанием для использования кетоконазола. В этом случае может быть применен другой ингибитор синтеза кортикостероидов — метирапон, на фоне приема которого можно подготовить пациентов в тяжелом состоянии к хирургическому лечению [8]. В нашем случае от такого лечения решено было отказаться, учитывая сложности приобретения метирапона на территории РФ и отсутствие необходимости отсрочки операции. Описаны случаи регресса после односторонней адреналэктомии, однако не было никакой возможности прогнозировать успешность этой тактики у нашего пациента. Течение синдрома Кушинга в данном случае было тяжелым — выраженная задержка физического и психомоторного развития, частые инфекционные заболевания, эпизоды дыхательной недостаточности, повышение печеночных трансаминаз. Учитывая возраст и тяжелое общее состояние, необходимо было провести радикальное лечение в кратчайшие сроки, а односторонняя адреналэктомия могла не привести к ремиссии гиперкортицизма, что было сопряжено с риском для жизни. Эти особенности течения и риск развития жизнеугрожающих осложнений гиперкортицизма привели к решению о двусторонней адреналэктомии. Была выполнена лапароскопическая двусторонняя адреналэктомия без осложнений с последующим назначением постоянной заместительная терапии глюко- и минералокортикоидами. В настоящее время период наблюдения составляет 1,5 года после адреналэктомии, кризов надпочечниковой недостаточности не было. Пациент проходит ежегодное обследование со скринингом возможных компонентов заболевания. На момент обследования в возрасте года у мальчика имелись распространенные пятна цвета «кофе с молоком» и рентгенологические признаки множественной фиброзной дисплазии костей.
Заключение
Синдром Кушинга на фоне двусторонней гиперплазии надпочечников, манифестировавший на первом году жизни, чаще всего обусловлен СМОБ. Заподозрить правильный диагноз можно при наличии пятен цвета «кофе с молоком», хотя их отсутствие не исключает диагноз. Осмотр необходимо проводить регулярно, так как пятна могут появляться в любое время после рождения в течение первых лет жизни пациента. Течение синдрома Кушинга у детей первого года имеет свои особенности. Наиболее частыми клиническими проявлениями являются: задержка физического и психомоторного развития, матронизм в отсутствие ожирения, развитие осложнений в виде иммунодефицита и патологии сердечно-сосудистой системы. Наличие фиброзной дисплазии костей может быть ошибочно принято за метастатическое поражение и привести к неверному диагнозу рака надпочечника.
Радикальным методом лечения синдрома Кушинга является двусторонняя адреналэктомия в силу двустороннего характера гиперплазии. Единичные случаи в мировой практике свидетельствуют о возможном успехе односторонней адреналэктомии бо́льшего по размеру надпочечника. Однако в этих случаях сохраняется риск необходимости повторного оперативного лечения. Возможность спонтанного регресса синдрома Кушинга при СМОБ позволяет использовать пробное лечение ингибиторами стероидогенеза. При выборе тактики лечения следует оценивать тяжесть течения синдрома Кушинга и наличие жизнеугрожающих состояний. Наблюдение за пациентами после лечения, помимо оценки компенсации по гипокортицизму, включает в себя регулярный скрининг всех компонентов СМОБ.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Согласие пациента. Получено письменное информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме от законного представителя пациента.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.