Обсуждение основного результата исследования

По данным мировых исследований, для пациентов с мутациями в гене PROP1 характерно значительное отставание в росте, связанное с тяжелым внутриутробным дефицитом СТГ и ТТГ. В нашем исследовании на момент диагностики СТГ-дефицита у всех пациентов отмечалась крайне выраженная степень низкорослости. Статистически значимых гендерных различий SDS роста получено не было. Эти результаты согласуются с данными российских и зарубежных коллег, однако стоит отметить, что возраст диагностики СТГ-дефицита был меньше, чем в предыдущих исследованиях.

Многократно показано, что для пациентов с мутациями в гене PROP1 характерен тотальный СТГ-дефицит. Однако в 1995 г. J. Parks и соавт. [9] впервые подняли вопрос о возможности парциального СТГ-дефицита у таких пациентов. Авторами был опубликован семейный случай МДГА, ассоциированного с дефектами гена PROP1, где у одного из трех детей с одинаковой мутацией отмечался парциальный СТГ-дефицит. Эта публикация является единственным и неоднозначным описанием парциального СТГ-дефицита у пациента с мутацией в гене PROP1.

В нашей работе [26] у всех пациентов был выявлен тотальный СТГ-дефицит. Эти результаты согласуются с последними опубликованными данными. В исследовании, проведенном F. Pernasetti и соавт. [11], у 10 членов одной семьи с мутацией 301_302delAG в гене PROP1 максимальный стимулированный уровень СТГ находился в пределах от 0,1 до 2,1 нг/мл. Возраст пациентов на момент диагностики СТГ-дефицита составлял от 8 до 67 лет, а SDS роста на момент проведения проб — от –5,2 до –10 SD. О.А. Чикулаева [20] обследовала 17 пациентов в возрасте от 3,5 года до 15 лет с мутациями данного гена. Средний возраст на момент диагностики СТГ-дефицита составил 8,61±4,46 года, SDS роста от –1,83 до –6,44. Максимальный выброс СТГ при стимуляционной пробе колебался от 0,1 до 4,2 нг/мл. Тотальный характер СТГ-дефицита при дефектах в гене PROP1 указывает на необходимость максимально ранней диагностики и своевременной терапии рГР, так как отсроченная диагностика и отсутствие терапии чреваты выраженным отставанием в росте. С другой стороны, чем тяжелее дефицит эндогенного гормона роста, тем эффективнее может быть терапия (инициированная в раннем возрасте): у детей с тотальным СТГ-дефицитом даже минимальное повышение уровня ИФР-1 приводит к значительному увеличению скорости роста, тогда как при относительно сохранной секреции СТГ увеличение концентрации ИФР-1 сопровождается менее заметными изменениями [13, 14].

Активно изучаются частота, распространенность и возраст возникновения других компонентов МДГА у пациентов с мутациями в гене PROP1. Так как белок, кодируемый PROP1, регулирует развитие соматотрофов, лактотрофов, тиреотрофов и гонадотрофов, при мутациях этого гена следует ожидать дефицита всех гормонов, продуцируемых этими типами клеток.

По данным литературы, у большинства пациентов с мутациями в гене PROP1 центральный гипотиреоз является первым проявлением гипопитуитаризма, а возраст начала терапии рГР зачастую совпадает с возрастом назначения тироксина [13, 19, 20]. В нашем исследовании ВГТ был либо первым проявлением заболевания, либо диагностировался одновременно с СТГ-дефицитом. У пациентов, не имевших ВГТ на момент диагностики заболевания, центральный гипотиреоз развился позднее и в итоге имел место у 100% обследованных.

Несмотря на то, что фактор PROP1 имеет важное значение для дифференцировки гонадотрофов в период внутриутробного развития, частота встречаемости ВГГ среди пациентов с мутациями в гене PROP1 варьирует в широком диапазоне. Помимо этого, степень дефицита гонадотропных гормонов может колебаться от полного отсутствия полового созревания до спонтанного развития пубертата [6]. Данные нашего исследования свидетельствуют о 100% развитии гипогонадизма при мутациях в гене PROP1. Стадия полового созревания на момент достижения пубертатных значений «костного возраста» и у мальчиков и у девочек соответствовала «Таннер 1». Признаков спонтанного начала пубертата не наблюдалось ни у одного пациента. После диагностики ВГГ всем пациентам была назначена заместительная терапия половыми стероидами. На момент окончания наблюдения ни один из пациентов не имел потомства.

Наиболее обсуждаемой является частота распространенности ВГК среди пациентов с мутациями в гене PROP1. В исследовании F. Pernasetti и соавт. [13] при проведении теста с инсулиновой гипогликемией низкие показатели кортизола выявлены у 5 из 6 пациентов старше 40 лет (43, 48, 51, 58 и 67 лет) и только у 1 из 4 пациентов в возрасте от 8 до 20 лет. Все пациенты имели гомозиготную мутацию 301_302delAG в гене PROP1. В 1999 г. были описаны 2 члена семьи из Доминиканской Республики с мутацией 301_302delAG (возраст пациентов 17 и 40 лет) [21], а также 5 пациентов с мутацией c.150delA (возраст пациентов 14—68 лет) [19], у которых отмечались нормальные уровни базального кортизола. Однако авторами не сообщалось о динамическом наблюдении данных пациентов.

В 1998 г. J. Parks и соавт. [22] сообщили, что только у одного из трех польских пациентов с мутацией 301_302delAG в гене PROP1 отмечался дефицит АКТГ, однако уровни АКТГ и возраст пациентов не сообщались. В исследовании A. Rosenbloom и соавт. [14] у 5 пациентов с мутацией R120C в возрасте 14—29 лет были обнаружены нормальные показатели базального и стимулированного кортизола (тест с инсулиновой гипогликемией) .

В нашем исследовании гипокортицизм развился менее чем у 50% обследованных. Однако предугадать вероятность его развития не представляется возможным. Поэтому, учитывая тяжелые и жизнеугрожающие проявления острой надпочечниковой недостаточности, рекомендуется регулярный контроль уровня кортизола для своевременного назначения заместительной терапии глюкокортикоидами.

Частота и степень гипопролактинемии у пациентов с мутациями в гене PROP1 также варьируют. При гистологическом, иммуногистохимическом исследовании и флуоресцентной гибридизации in situ в некоторых образцах гипофизов мышей Ames выявляется небольшое количество клеток, окрашивающихся антителами к пролактину [6]. Низкий уровень пролактина выявлен у всех пациентов, наблюдавшихся A. Rosenbloom: 0,8—3,5 нг/мл (норма 3,6—12,0), а в работе F. Pernasetti и соавт. уровень пролактина у пациентов не оценивался [13, 14].

По данным нашего исследования, у большинства пациентов не было выявлено снижение базального уровня пролактина, что тем не менее не исключает возможность наличия у них сниженной стимулированной секреции пролактина. В исследовании О.А. Чикулаевой все пациенты продемонстрировали «сниженную» реакцию пролактина на стимуляцию тиреолиберином, несмотря на нормальный базальный уровень пролактина. В отличие от жизненно важного скрининга гипокортицизма, важность оценки уровня пролактина в динамике дискутабельна, так как гипопролактинемия не влияет на качество жизни пациентов и не требует медикаментозного лечения.

Одним из важных предикторов эффективности терапии рГР является скорость роста в первый год лечения. В этот период скорость роста не только значительно выше, чем до лечения, но и опережает возрастную норму. По данным литературы, за первый год терапии рГР рост детей с СТГ-дефицитом увеличивается на 7,3±2,5 см [9, 15]. В нашем исследовании скорость роста в первый год лечения была сопоставима с аналогичными показателями у пациентов с идиопатическим МДГА. Медианы скорости роста в первый год лечения свидетельствуют о хорошем ответе на терапию рГР.

Оценка характера мутаций в гене PROP1 представляет особый интерес, так как наибольшая группа пациентов, у которых был проведен анализ мутаций в данном гене, включала 46 человек, из которых 24 являлись представителями семейных случаев МДГА [26]. Результаты нашего исследования можно считать значимыми для оценки истинной частоты встречаемости того или иного вида молекулярно-генетического дефекта, так как получены данные одной из самых больших когорт неродственных пациентов.

Первые попытки оценить распространенность локализаций мутаций в гене PROP1 были предприняты еще в 1998 г. В исследовании О.В. Фофановой и соавт. [27] среди 14 пациентов (28,57% мальчики, n=4) с МДГА мутации в гене PROP-1 были выявлены у 8 пациентов (57,14%). Гомозиготная мутация 301_302delAG встретилась у 3 пациентов (37,50%), гетерозиготная мутация 301_302delAG/149delGA — у 5 пациентов (62,50%) российской популяции.

Вторым крупным отечественным исследованием является работа О.А. Чикулаевой [20]. В ней изучена локализация мутаций в гене PROP1 у 17 российских пациентов: у 8 пациентов была выявлена гомозиготная мутация 301_302delAG; у 4 — компаунд гетерозигота c.150delA/c.301_302delAG; у 3 — c.301_302delAG/С294Т; у одного ребенка — c.150delA и еще у одного — С294Т/c.150delA.

Среди наших пациентов наиболее частыми типами мутаций являлись удаление двух пар оснований в кодоне 101 (301−302delAG) и удаление одной пары оснований в кодоне 50 (150delA), что согласуется с результатами предыдущих исследований [19, 24, 26]. Эти мутации вызывают сдвиг рамки считывания, что в свою очередь приводит к синтезу укороченного протеина (S109X) с нарушенной функцией [23, 24]. Так как наиболее часто у пациентов обнаруживаются изменения последовательности нуклеотидов в кодонах 101 и 50 (данные изменения встречаются в 97% случаев мутаций в гене PROP1 [19, 24, 26]), молекулярно-генетический анализ причин гипопитуитаризма должен включать первоначальный скрининг мутаций именно в этих кодонах гена PROP1.