Применение ингибиторов ERK-сигнального пути при раке щитовидной железы

Рак щитовидной железы является самым частным злокачественным заболеванием эндокринной системы, частота которого увеличивается во всем мире. В механизме развития рака щитовидной железы принимают участие генетические факторы, факторы окружающей среды, которые способствуют возникновению BRAF- и RAS-мутаций, что в свою очередь активирует ERK-сигнальный путь. В последнее время значительные успехи в лечении рака щитовидной железы были достигнуты благодаря разработке лекарственных препаратов, блокирующих киназы RAS-ERK-сигнального пути. Однако для большинства из них характерны выраженные побочные эффекты. С течением времени к ним развивается резистентность. Таким образом, необходим поиск альтернативных ингибиторов RAS-ERK-пути. Недавно было показано, что замедлить опухолевый рост можно путем ингибирования ERK димеризации. Так, DEL22379, ингибитор ERK димеризации, замедляет прогрессирование меланомы без влияния на ERK-фосфорилирование (Cancer Cell 28:17082б 2015). Цель исследования — изучение вклада ERK димеризации в прогрессирование рака щитовидной железы и ингибирование ERK димеризации с помощью DEL22379. В своей работе мы использовали модель in vitro клеток рака щитовидной железы, имеющих RAS- или BRAF-мутации, чтобы оценить жизнеспособность, миграцию и инвазию. Также мы использовали модель in vivo — ортотопических мышей с анапластическим раком. Нам удалось обнаружить, что в клетках с BRAF-мутацией образование ERK димера занимает больше времени, чем в клетках с RAS-мутацией или в группе контроля. При этом клетки с RAS-мутацией нечувствительны к DEL22379, тогда при добавлении этой молекулы к клеткам с BRAF-мутацией теряется способность образовывать ERK димеры, что приводит к потере инвазивного и метастатического потенциала. Предварительные результаты позволяют предположить, что применение DEL22379 ингибирует прогрессирование опухоли у ортотопических мышей. Таким образом, возможно, эту новую молекулу можно будет использовать при раке щитовидной железы, несущих BRAF- или RAS-мутации, что улучшит прогноз у пациентов.