Маказан Н.В.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр», Москва, Россия

Орлова Е.М.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Карева М.А.

Институт детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва

Поддубный И.В.

Московский государственный медико-стоматологический университет

Толстов К.Н.

Московский государственный медико-стоматологический университет

Полякова Г.А.

МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва

Богданова П.С.

Институт детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва

Петеркова В.А.

Эндокринологический научный центр, Москва

Дедов И.И.

Синдром Кушинга у новорожденного мальчика с синдромом МакКьюна-Олбрайта

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2016;62(3): 9-15

Просмотров : 224

Загрузок : 3

Как цитировать

Маказан Н. В., Орлова Е. М., Карева М. А., Поддубный И. В., Толстов К. Н., Полякова Г. А., Богданова П. С., Петеркова В. А., Дедов И. И. Синдром Кушинга у новорожденного мальчика с синдромом МакКьюна-Олбрайта. Проблемы эндокринологии. 2016;62(3):9-15. https://doi.org/10.14341/probl20166239-15

Авторы:

Маказан Н.В.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр», Москва, Россия

Все авторы (9)

Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева (СМОБ) - редкое врожденное заболевание, характеризующееся наличием фиброзно-кистозной дисплазии, пятен цвета «кофе с молоком», преждевременным половым развитием и гиперфункцией других эндокринных желез.

Полиоссальная фиброзная дисплазия была впервые описана русским врачом В.Р. Брайцевым [1] в 1927 г., а классическая триада признаков заболевания - D. McCune и H. Bruch [2], а также F. Albright [3] в 1937 г. В России данный синдром был впервые описан Д.Д. Соколовым и Б.М. Иоффе в 1955 г. [4]. Частота встречаемости этого синдрома не более 1: 100 000 [5]. СМОБ чаще наблюдается у девочек. По данным М. Collins и соавт. [6], в 41% из 140 случаев СМОБ имел место у мальчиков.

В основе заболевания лежат активирующие мутации в гене GNAS (OMIM 139320)[7]. GNAS - комплексный ген, одним из продуктов которого является стимулирующая альфа-субъединица G-белка (Gas), участвующая в передаче сигнала от ряда гормонов (соматолиберин, ЛГ и ФСГ, ТТГ, АКТГ, ПТГ, МСГ) в клетки-мишени путем активации образования цАМФ.[8] Gas экспрессируется повсеместно. Поскольку мутации в гене GNAS при СМОБ возникают постзиготно, для данного заболевания характерен мозаицизм: одни ткани содержат мутантный ген, другие - нормальный. Чем раньше в периоде эмбриогенеза возникает мутация, тем больше клеток будут содержать патологический G-белок и тем тяжелее будут клинические проявления.

Наиболее частым проявлением эндокринной гиперфункции является периферическая форма преждевременного полового развития. С меньшей частотой встречаются аденомы гипофиза (соматотропинома, пролактинома), патология щитовидной железы (зоб, неаутоиммунный тиреотоксикоз), а также АКТГ-независимый синдром Кушинга.

АКТГ-независимый гиперкортицизм встречается в 4-5% случаев СМОБ [6] и связан с двусторонней нодулярной пигментной гиперплазией надпочечников. Чаще всего признаки гиперкортицизма при СМОБ возникают в первые месяцы жизни и могут быть первыми проявлениями заболевания. Изолированный же синдром Кушинга у детей до года встречается крайне редко.

Учитывая редкость СМОБ, многообразие его клинических проявлений и одновременную гиперсекрецию нескольких гормонов, диагностика и лечение данного синдрома сопряжены со многими трудностями.

Клинический случай

Мальчик 3 лет был направлен в Институт детской эндокринологии ЭНЦ в связи с симптомами гипертрихоза, преждевременного пубархе, увеличением размеров яичек, матронизмом.

Ребенок родился на 40-й неделе с нормальным ростом (50 см) и массой тела (3300 г). Он был четвертым ребенком от неродственного брака. Гипертрихоз, лобковое оволосение и лунообразное лицо отмечались на первом году жизни (рис. 1). Темпы роста и психомоторного развития были замедленны с рождения.

Рис. 1. Лунообразное лицо с рождения.

При осмотре обращали на себя внимание следующие особенности: ожирение по «кушингоидному» типу (SDS ИМТ + 3,1), матронизм, гирсутизм, наличие большого пятна цвета «кофе с молоком» с неровными границами, распространяющегося на правое бедро и ягодицу (рис. 2), увеличение объема яичек до 4 и 5 мл, лобковое оволосение (стадия по Таннеру PII), выраженная задержка роста (рост 73 см, SDS роста - 5,25).

Рис. 2. Пятна цвета «кофе с молоком» в возрасте 3 (а) и 9 (б) лет.

Выявлен нарушенный суточный ритм кортизола (кортизол утром 515 нмоль/л, вечером 579 нмоль/л, АКТГ утром 12,5 пг/мл, вечером 14 пг/мл). На фоне большой пробы с дексаметазоном (8 мг в течение 2 дней) снижения уровня кортизола не отмечено (кортизол 688 нмоль/л). Таким образом, был установлен АКТГ-независимый гиперкортицизм, который объяснял характерный фенотип, тяжелую задержку роста, гирсутизм. При К.Т. надпочечников объемные образования не выявлялись, но наблюдались признаки двусторонней гиперплазии. Также были обнаружен повышенный уровень тестостерона и ДГЭА-С (тестостерон 4 нмоль/л, ДГЭА-С 21,1 мкмоль/л), что можно было объяснить повышенной функцией надпочечников. Увеличение размеров яичек свидетельствовало о преждевременном половом развитии или макроорхидизме. Результаты пробы с аналогом ГнРГ позволили исключить центральное преждевременное половое развитие (ППР): максимальный выброс ЛГ - 1,6 Ед/л, ФСГ - 3 Ед/л. Результаты лабораторного обследования представлены в табл. 1.

Таблица 1. Результаты лабораторного обследования пациента в возрасте 3 лет

Сочетание характерных кожных пятен, периферического ППР, АКТГ-независимого гиперкортицизма на фоне двусторонней гиперплазии надпочечников позволили установить диагноз СМОБ. Молекулярно-генетическое исследование выявило мутацию R201C в гене GNAS. Эта мутация является самой частой и выявляется у большинства пациентов с синдромом МОБ.

Для лечения гиперкортицизма вначале была назначена терапия ингибиторами стероидогенеза (оримитен), которую пациент получал в течение 12 мес. На фоне лечения отмечалось ускорение темпов роста (скорость роста за год - 6,1 см, SDS скорости роста - –0,95), прогрессирование костного возраста (на 2,5 года за 12 мес), увеличение объема правого тестикула. Однако лабораторная картина АКТГ-независимого гиперкортицизма сохранялась (табл. 2), в связи с чем была проведена лапароскопическая правосторонняя адреналэктомия. Гистологический диагноз подтвердил наличие характерной для СМОБ нодулярной пигментной гиперплазии надпочечников (рис. 3).

Таблица 2. Результаты лабораторного обследования пациента в 4 года (на фоне терапии блокаторами стероидогенеза в течение года)

Рис. 3. Нодулярная пигментная дисплазия надпочечников.

Через год после односторонней адреналэктомии (в возрасте 5 лет) сохранялся нарушенный ритм секреции кортизола и АКТГ, но в то же время отмечалось прогрессирование ППР: увеличение объема тестикул (D=6,0, S=15,0), ускорение темпов роста (скорость роста - 13 см/год, SDS скорости роста +6,02), прогрессирование костного возраста (на 3 года за 12 мес). При повторной пробе с аналогом ГнРГ (бусерелином) наблюдалось значительное повышение уровня ЛГ и ФСГ; диагностировано центральное ППР. Результаты лабораторного обследования представлены в табл. 3. Была проведена левосторонняя адреналэктомия с последующей заместительной терапией препаратами глюко- и минералокортикоидов, рекомендовано лечение аналогами ГнРГ.

Таблица 3. Результаты обследования пациента в 5 лет (через 1 год после односторонней адреналэктомии)

Лечение диферелином было начато лишь через 6 мес после второй адреналэктомии (5,5 года). За это время отмечалась прогрессия костного созревания на 4 года (костный возраст соответствовал 10 годам). Через 11 мес терапии диферелином в 6,5 года темпы роста снизились, костный возраст не прогрессировал и соответствовал 10 годам, объем тестикул уменьшился (D =4,0, S=10,0), уровень тестостерона (<0,2 нмоль/л), ЛГ (0,2 ед/л) и ФСГ (0,6 ед/л) были низкими, что свидетельствовало об эффективности терапии. Однако скорость роста оставалась высокой (рост - 105,9 см, SDS роста – 2,25, скорость роста – 8,1 см/год, SDS скорости роста +2,36), при этом уровень ИФР-I был в пределах нормы (табл. 4).

Таблица 4. Результаты обследования пациента в 6,5 лет (1 год после удаления левого надпочечника, 1 год на терапии диферелином, на заместительной терапии кортефом, кортинеффом)

При динамическом наблюдении через 3,5 года (в 9,8 года) сохранялись высокие темпы роста (рост - 130,3 см, SDS роста –0,87, скорость роста -7,62 см/год, SDS скорости роста +2,92 см/год) без прогрессии костного созревания (рис. 4). Были выявлены высокий уровень ИФР-1 - 455 нг/мл (норма 55-399), СТГ (9,1 нг/мл), отсутствие подавления секреции СТГ на пробе с нагрузкой глюкозой (минимальный уровень СТГ при исследовании 8,7 нг/мл), что соответствовало признакам гиперсекреции СТГ в гипофизе (табл. 5). Учитывая отсутствие МР-данных за микроаденому гипофиза, отсутствие данных за оптическую нейропатию, было решено временно воздержаться от назначения аналогов соматостатина.

Таблица 5. Результаты обследования пациента в 9,8 года

Рис. 4. Пациент в 9,8 года. Рост 130,3 см, SDS роста - 0,87, скорость роста - 7,62 см/год, SDS скорости роста - +2,92 см/год.

При первичном обследовании у мальчика отсутствовали видимые изменения костей, но с учетом очень высокой частоты фиброзно-кистозной дисплазии при СМОБ была проведена остеогаммасцинтиграфия и обнаружены множественные очаги фиброзно-кистозной дисплазии (в нижней трети левой плечевой кости, большого и малого вертелов проксимального эпифиза левой бедренной кости, средней трети левой бедренной кости). В последующем к 10 годам появилась видимая деформация костей лицевого черепа, плечевого пояса, нижних конечностей.

Обсуждение

Особенностями СМОБ являются мультисистемность и вариабельность клинических проявлений.

У нашего пациента наблюдались следующие компоненты заболевания: синдром Кушинга и пятна цвета «кофе с молоком» с рождения, макроорхидизм, полиоссальная фиброзно-кистозная дисплазия, гиперсекреция СТГ. Диагноз был поставлен на основании сочетания характерных клинических признаков.

Особенности пятен на коже мальчика соответствовали признакам СМОБ: пятна с неровными краями по одной стороне туловища, не пересекали среднюю линию. Характер эндокринной гиперфункции, имевшейся у ребенка на первом году жизни, сочетал комбинацию редко наблюдающегося неонатального АКТГ-независимого гиперкортицизма и макроорхидизма.

Гиперкортицизм был обусловлен гиперфункцией обоих надпочечников и отличался характерными для неонатального синдрома Кушинга проявлениями: матронизмом, низким весом и ростом при рождении, постнатальной задержкой роста. При К.Т. и УЗИ у мальчика определялась лишь умеренная гиперплазия надпочечников, объемные образования не визуализировались. Двусторонний характер поражения надпочечников объясняется тем, что клетки, содержащие мутантную аллель, находятся в обоих надпочечниках [9].

Лечение синдрома Кушинга, обусловленного СМОБ, имеет свои особенности. Возможности длительного применения ингибиторов стероидогенеза ограничены, так как у таких пациентов повышен риск развития патологии гепатобилиарной системы. В нашем случае лечение ингибиторами стероидогенеза проводилось в течение года, достигнуть полной клинико-лабораторной ремиссии не удалось. Следующим шагом в лечении была односторонняя адреналэктомия, что также не привело к достижению ремиссии. И лишь двусторонняя адреналэктомия была эффективна. Гистологически была обнаружена двусторонняя нодулярная пигментная гиперплазия надпочечников. Наш случай демонстрирует неэффективность применения блокаторов стероидогенеза и односторонней адреналэктомии при АКТГ-независимом гиперкортицизме, ассоциированном с двусторонней гиперплазией надпочечников при СМОБ. Учитывая двусторонний характер поражения, эффективным является удаление обоих надпочечников. Отсутствие визуализации объемных образований надпочечников не может служить причиной отказа от адреналэктомии. Учитывая возможность спонтанной ремиссии, в некоторых публикациях допускается возможность пробного использования ингибиторов стероидогенеза перед радикальным лечением [10] Однако не ясно, каким образом следует тогда вести пациента в дальнейшем, поскольку при отмене ингибиторов стероидогенеза очень вероятен рецидив гиперкортицизма. Данный вопрос требует дальнейшего анализа и обобщения мирового клинического опыта. С этой точки зрения описания отдельных случаев редкого синдрома приобретают особую важность.

Помимо синдрома Кушинга у мальчика при первичном обследовании были выявлены макроорхидизм и лобковое оволосение, соответствующее стадии 2 по шкале Таннера. У мальчиков при СМОБ может наблюдаться макроорхидизм в отсутствие других проявлений ППР, что объясняется распределением мутантных аллелей в основном в клетках Сертоли с меньшим содержанием или отсутствием таковых в клетках Лейдига. При этом отмечается увеличение объема тестикул, сопровождающееся повышенным уровнем ингибина B и АМГ без гиперпродукции половых стероидов и клинических признаков ППР (увеличение пениса, ускорение костного возраста) [11]. Кроме того, макроорхидизм при СМОБ ассоциирован с появлением микролитиаза тестикул [12]. У нашего пациента макроорхидизм не был изолированным, отмечался пубертатный уровень секреции тестостерона и ДГЭА-С. Однозначно судить о гонадном генезе гиперсекреции половых стероидов нельзя, так как причиной их повышения могла быть гиперфункция надпочечников. Точно установить источник повышенных половых стероидов не представляется возможным, так как центральный ППР развился у мальчика после удаления одного надпочечника, а повторное исследование половых стероидов было проведено уже после удаления второго надпочечника и на фоне терапии диферелином. Можно лишь утверждать, что у пациента имели место периферическая форма ППР (либо надпочечникового, либо гонадного генеза), на фоне которой отмечалось раннее растормаживание гипоталамо-гипофизарной системы, и развитие центральной формы ППР. Однозначных данных об эффективности терапии аналогами ГнРГ в случае вторичного генеза центрального ППР нет [13]. Отражением эффективности лечения у нашего пациента стало снижение темпов полового развития и подавление секреции половых стероидов. Возможно, столь положительный эффект терапии центрального ППР говорит об отсутствии автономной гиперфункции гонад, тогда как повышенный уровень тестостерона и ДГЭА-С в первые годы наблюдения (при отсутствии центрального ППР) отражали гиперфункцию надпочечников.

Избыток кортизола с одной стороны и половых стероидов с другой отразились на темпах роста и костного созревания ребенка.

До 3 лет у мальчика отмечалась выраженная задержка роста и костного возраста, несмотря на имевшийся избыток андрогенов. Назначение ингибиторов стероидогенеза, позволившее частично снизить уровень кортизола, способствовало ускорению костного возраста и темпов роста ребенка. В течение года после удаления одного надпочечника у мальчика развилось центральное ППР с выраженными клиническими признаками (увеличение объема тестикул, прогрессирование костного возраста и резкое ускорение роста). На фоне терапии аналогами ГнРГ у пациента отмечался регресс признаков полового развития, уровни андрогенов, ЛГ, ФСГ адекватно снизились, сохраняется удовлетворительный темп роста без прогрессии костного возраста. Учитывая возможное развитие соматотропиномы при СМОБ, мы исследовали уровень СТГ и ИФР-I и выявили гиперсекрецию СТГ. Это демонстрирует важность соблюдения протокола обследования пациентов с СМОБ - регулярного проведения скрининга всех возможных проявлений заболевания. Компоненты заболевания могут маскироваться другими составляющими: ускорение роста, например, может рассматриваться как проявление ППР, либо как реакция на снижение уровня кортизола после лечения гиперкортицизма.

Гиперфункция соматотрофов (сопровождающаяся в 80% случаях гиперпролактинемией) при СМОБ может длительно не отражаться на морфологическом состоянии гипофиза: МР-картина гипофиза остается интактной в течение нескольких лет (собственные наблюдения). Однако повышенная секреция СТГ негативно сказывается на выраженности фиброзно-кистозной дисплазии, усугубляя костные деформации (в частности, при наличии очагов в костях черепа, вызывая макроцефалию, усиление черепно-лицевых деформаций и оптическую нейропатию) [14]. Исходя из этих данных, пациентам с очагами фиброзно-кистозной дисплазии черепа и избытком СТГ назначают препараты соматостатина [15]. При их неэффективности некоторые авторы рекомендуют добавлять антагонисты рецептора гормона роста (пегвисомант) [16]. В нашем случае у пациента отсутствовали МР-данные за аденому гипофиза. Не регистрировались и неврологические и офтальмологические осложнения. Все это определило наблюдательную тактику ведения пациента. Решение вопроса о назначении препаратов соматостатина планируется при оценке состояния очагов фиброзно-кистозной дисплазии в динамике.

Следует отметить, что фиброзно-кистозная дисплазия, встречающаяся в 98% случаев СМОБ [6], имеет, как правило, распространенный характер. В нашем случае, очаги поражения, помимо черепа, наблюдались и в других костях скелета. Формирование патологической костной ткани проявляется деформациями костей и патологическими переломами. У нашего пациента видимые деформации появились к 10 годам жизни в виде изменения формы черепа, деформации костей плечевого пояса и нижних конечностей. Дальнейшая лечебная тактика будет зависеть от темпа и характера прогрессии костных изменений. При формировании очагов с высоким риском переломов возможно хирургическое лечение.

Пациент продолжает наблюдаться в Институте детской эндокринологии ФГБУ ЭНЦ.

Заключение

СМОБ - редкая тяжелая генетическая мультисистемная патология, требующая индивидуального подхода. В описанном нами случае одним из первых и наиболее клинически значимых компонентов СМОБ был синдром Кушинга, признаки которого наблюдались уже при рождении. АКТГ-независимый гиперкортицизм у детей до года встречается чрезвычайно редко. Неонатальный АКТГ-независимый гиперкортицизм при отсутствии опухоли надпочечника чаще всего является проявлением СМОБ. Причиной синдрома Кушинга при СМОБ является двусторонняя пигментная нодулярная гиперплазия надпочечников, поэтому единственный радикальный метод лечения - двусторонняя адреналэктомия.

Компоненты заболевания могут маскировать проявления друг друга, либо вообще в течение длительного времени не иметь ярких клинических проявлений. Пациенты с СМОБ должны наблюдаться в специализированных медицинских центрах, имеющих опыт работы с такими редкими заболеваниями, и проходить регулярное обследование для выявления всех возможных компонентов данного синдрома.

Персональная медицинская информация публикуется с личного письменного согласия законного представителя пациента.

Благодарности

Благодарим весь коллектив врачей, принявших активное участие в обследовании пациента.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail