Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Богова Е.А.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава РФ, Москва

Волеводз Н.Н.

Эндокринологический научный центр, Москва

Ильин А.В.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Петеркова В.А.

Эндокринологический научный центр, Москва

Гипергрелинемия при синдроме Прадера-Вилли

Авторы:

Богова Е.А., Волеводз Н.Н., Ильин А.В., Петеркова В.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2014;60(3): 30‑37

Просмотров: 374

Загрузок: 1

Как цитировать:

Богова Е.А., Волеводз Н.Н., Ильин А.В., Петеркова В.А. Гипергрелинемия при синдроме Прадера-Вилли. Проблемы эндокринологии. 2014;60(3):30‑37.
Bogova EA, Volevodz NN, Il'in AV, Peterkova VA. Hyperghrelinemia in the patients presenting with Prader-Willi syndrome. Problemy Endokrinologii. 2014;60(3):30‑37. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl201460330-37

?>

Синдром Прадера-Вилли (СПВ) - самая частая причина генетического ожирения [1, 2]. Заболевание обусловлено недостаточной экспрессией наследуемых отцовских генов длинного плеча 15 хромосомы (локусы 11-13) [3, 4]. Встречается синдром независимо от расовой или гендерной принадлежности, в среднем у 1 из 15-25 000 живых новорожденных [1, 2, 4].

Заболевание характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом и помимо ожирения включает фенотипические особенности (акромикрия, узкое височное расстояние лицевого черепа, миндалевидная форма глаз), задержку роста, психомоторного и умственного развития, гипогонадизм [3, 5].

Дети с СПВ в период новорожденности страдают выраженной мышечной гипотонией, снижением сосательного и глотательного рефлексов, плохо растут и развиваются, на втором году жизни они начинают прибавлять в массе тела с развитием ожирения и гиперфагии [5, 6]. Гиперфагия прогрессирует с возрастом, и к 5 годам приобретает тяжелый характер с развитием постоянного чувства голода [7-9]. Без строгого ограничения пищи ожирение становится морбидным с последующим развитием тяжелых осложнений. К настоящему времени причины такой гиперфагии неизвестны и изучаются различные патогенетические механизмы ее возникновения.

Грелин является единственным известным периферическим орексигенным пептидом, который стимулирует повышенное потребление пищи и снижает утилизацию жира как у животных, так и у людей [10-12]; секретируется в основном эндокринными клетками фундальных желез желудка [13, 14]. Уровни циркулирующего грелина повышаются незадолго до каждого приема пищи и снижаются после еды или введения глюкозы [15, 16].

Содержание грелина у взрослых пациентов с СПВ в 3-4 раза выше, чем у пациентов с ожирением [17, 18]. У детей с СПВ исследования малочисленны [19].

Цель - сравнительное исследование пре- и постпрандиальной секреции грелина у детей с СПВ, экзогенно-конституциональным ожирением и здоровых детей.

Материал и методы

Обследованы 42 пациента (14 мальчиков, 28 девочек) в возрасте от 1,5 до 15 лет, медиана 9,8 (6,5-11,8) года.

В 1-ю группу включены 17 детей (6 мальчиков, 11 девочек) с СПВ (SDSимт=3,6 (2,99-4,57) в возрасте 9,9 (6,5-13,9) года, во 2-ю группу - 15 пациентов (4 мальчика, 11 девочек) с конституционально-экзогенным ожирением (КЭО) в возрасте 9,8 (6,5-12,0) года (SDSимт=3,3 (2,76-3,62) и в 3-ю группу - 10 практически здоровых детей (4 мальчика, 6 девочек) с нормальной массой тела (SDSимт 0,75 (–0,69-1,27), в возрасте 9,7 (7,05-10,7) года (см. таблицу).

У всех пациентов с СПВ диагноз был подтвержден молекулярно-генетическими методом. При исследовании аллельспецифического метилирования промоторной области SNRPN методом метилспецифической ПЦР выявлено отсутствие неметилированного (отцовского) аллеля (рук. лаб. эпигенетики - д.б.н., проф. Д.В. Залетаев).

Обследование всех пациентов проводилось в Институте детской эндокринологии (рук. - член-корр. РАМН, проф. В.А. Петеркова) ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России (рук. - акад. РАН И.И. Дедов) и включало анализ жалоб и анамнестических данных, объективное обследование, антропометрию, лабораторные методы исследования.

Оценка физического развития

Рост пациентов измерялся с использованием механического ростомера Харпендена (Harpenden stadiometer, Holtain Ltd, Crymych, Dyfed, UK) с точностью до 0,1 см. Масса тела измерялась с помощью напольных электронных весов. Показатели роста оценивались в коэффициентах стандартного отклонения (SDS), согласно перцентильным таблицам стандартов роста, разработанным J. Tanner и R. Whitehouse (1976). Масса тела пациентов оценивалась в кг. Индекс массы тела (ИМТ), рассчитывался по формуле: ИМТ = Масса (кг)/рост (м)2.

SDSимт оценивался согласно J. Cole (2000). Диагностическим критерием ожирения считалось значение SDSимт ≥2 [20, 21]. Оценка стадии полового развития производилось согласно классификации

J. Tanner (1962). Объем тестикул (мл) измерялся с помощью орхидометра Prader.

Гормональные и биохимические исследования проводились в лаборатории клинической биохимии (рук. - А.В. Ильин) и в лаборатории гормонального анализа ФГБУ ЭНЦ (рук. - проф. Н.П. Гончаров).

Взятие венозной крови производилось не менее чем через 12 ч после последнего приема пищи. Иммунореактивный инсулин (ИРИ) и инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) определялись иммунохемолюминисцентным методом на анализаторах Cobas 6000 («Roche») и Liaison («Dia Sorin») соответственно. Содержание грелина определяли при помощи иммуноферментного анализа с помощью стандартного набора для определения грелина («Phoenix Pharmaceuticals», США) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Взятие крови для определения грелина производилось в специально охлажденные пробирки, содержащие ингибитор протеаз - апротинин, плазма хранилась при температуре –70 °С не более 1 мес.

Уровень грелина в плазме крови оценивали натощак, через 60 и 120 мин после приема пищи (завтрака) и глюкозы во время орального глюкозо-толерантного теста (ОГТТ). Пищевая ценность завтрака была одинаковой для каждого пациента (всего 370 ккал, из них 50% - углеводы, 30% - жиры, 20% - белки). ОГТТ проводился стандартно из расчета 1,75 мг/кг глюкозы (максимум 75 г сухого вещества), растворенной в 250 мл воды.

Для оценки инсулинорезистентности использовался индекс HOMA–IR (homeostasis model assessment), который определялся как Гл0×ИРИ0/ 22,5, где ИРИ0, Гл0 - инсулин и глюкоза в плазме натощак [22].

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью непараметрических критериев статистического анализа. Критический уровень значимости различий принимался равным 0,05. Результаты представлены в виде медиан и интерквартильных интервалов (25-75‰). Для обработки данных использована прикладная программа Statistica («StatSoft Inc», США, version 8.0).

Результаты и обсуждение

Пациенты всех трех групп были сопоставимы по возрасту и полу. Половое развитие всех детей соответствовало допубертатным значениям (Таннер 1). Клинико-лабораторная характеристика пациентов отражена в таблице.

Анализ параметров физического развития детей показал, что пациенты с СПВ (SDSроста=–0,02 (–1,29-–0,49) были значимо ниже пациентов с КЭО (SDSроста=+1,74 (1,06-2,65; p>0,01) и не отличались от здоровых детей (SDSроста=0,9 (–1,5-1,2; р<0,05).

Значения SDSимт у пациентов с СПВ - 3,6 (2,99-4,57) были значимо выше по сравнению со здоровыми детьми (SDSимт=0,75 (–0,69-1,27; р>0,01) и не отличались от показателей детей с КЭО - 3,3 (2,76-3,62; p<0,05).

Препрандиальное исследование

Базальная концентрация грелина была статистически значимо выше у детей с СПВ 1,0 (0,5-1,0) нг/мл по сравнению с КЭО - 0,23 (0,13-0,30) нг/мл (р>0,01) и здоровыми детьми - 0,23 (0,11-0,45) нг/мл (p>0,01) (см. таблицу).

Уровни ИФР-1 были значимо ниже у больных с СПВ - 84,5 (52,7-173,3) нг/мл по сравнению с пациентами с КЭО - 238,2 (221,9-323,8) нг/мл; p>0,01) и здоровыми детьми - 165,9 (142,2-232,15) нг/мл (p>0,05).

У пациентов с СПВ концентрация глюкозы крови натощак была ниже - 4,2 (3,9-4,5) ммоль/л, чем у больных с КЭО - 4,9 (4,1-5,2) ммоль/л (p>0,01) и не отличалась от здоровых детей - 4,0 (3,73-5,2) ммоль/л (p<0,05). Базальные значения ИРИ у пациентов с СПВ - 7,8 (4,2-14,1) мкЕд/мл также были значимо ниже, чем у больных с КЭО - 15,0 (10,0-24,7) мкЕд/мл (р>0,01) и не отличались от показателей здоровых детей - 5,4 (2,7-9,59) мкЕд/мл (р<0,05). У детей с СПВ отмечались более низкие значения индекса инсулинорезистентности HOMA-IR по сравнению с детьми с КЭО - 1,5 (1,04-2,64); 2,85 (2,47-4,15) мкЕд/мл соответственно (р>0,05). Индекс HOMA-IR у пациентов с СПВ и здоровых детей был аналогичен - 1,5 (1,04-2,64); 1,1 (0,43-2,3) мкЕд/мл cоответственно (р<0,05).

При анализе результатов препрандиального исследования грелина у детей младшей возрастной группы (≥5 лет жизни), состоящей из 5 пациентов с СПВ (2 мальчика, 3 девочки) и 5 с КЭО (3 мальчика, 2 девочки) в возрасте 4,0 (2,85-4,9) года и 4,39 (4,39-4,4) года (SDSимт=4,9 (3,75-5,99) и 4,5 (4,0-5,0) статистически значимых различий в содержании грелина выявлено не было - 0,26 (0,02-0,75); 0,24 (0,21-0,27) нг/мл (p<0,05) (рис. 1).

Рисунок 1. Базальное содержание грелина (нг/мл) у пациентов с СПВ и КЭО младшего возраста.
Однако у 2 из 5 детей с СПВ младшего возраста значения грелина в крови превышали максимальные показатели уровней грелина у детей с КЭО <0,5 нг/мл. Интересно отметить, что самые высокие показатели грелина (1 нг/мл) среди детей раннего возраста были отмечены у ребенка c CПВ в возрасте 5 лет с выраженой гиперфагией и морбидным ожирением (SDSимт=6).

Уровни ИФР-1 были значимо ниже у пациентов младшего возраста с СПВ - 54,65 (49,7-102,8) нг/мл, чем у детей с КЭО - 317,05 (272,3-361,8) нг/мл (p>0,05). Значения ИРИ не отличались между группами СПВ - 7,15 (3,4-8,4) мкЕд/мл и КЭО -10,0 (5,5-14,5) мкЕд/мл (р<0,05), тогда как содержание глюкозы было значимо ниже при СПВ по сравнению с детьми с КЭО - 3,41 (3,31-3,55); 4,1 (4,1-4,1) мкЕд/мл соответственно (p>0,01).

Постпрандиальное исследование

Исследование на фоне приема пищи показало, что значения грелина на 60 и 120 мин у пациентов с СПВ были статистически значимо выше по сравнению с КЭО - 0,75 (0,4-1,0); 0,18 (0,11-0,31) (p>0,01) и 0,5 (0,4-1,0); 0,14 (0,11-0,28) нг/мл соответственно (p>0,01) и здоровыми детьми - 0,75 (0,4-1,0); 0,17 (0,13-0,35) (р>0,01) и 0,5 (0,4-1,0); 0,16 (0,13-0,28) нг/мл соответственно (р>0,01) (рис. 2).

Рисунок 2. Пре- и постпрандиальная концентрация грелина (нг/мл) у больных с СПВ, КЭО и здоровых детей после приема завтрака.

При проведении ОГТТ содержание грелина было также выше у детей с СПВ по сравнению с КЭО как натощак - 1,0 (0,8-1,0); 0,35 (0,15-0,40) нг/мл (р>0,01), так и на 60 и 120 мин - 0,80 (0,60-1,0); 0,17 (0,12-0,33) (р>0,05) и 0,75 (0,59-0,90); 0,19 (0,11-0,27) нг/мл (р>0,05) (рис. 3).

Рисунок 3. Пре- и постпрандиальная концентрация грелина (нг/мл) у больных с СПВ и КЭО на фоне проведения ОГТТ.
Здоровым детям ОГТТ не проводился по этическим соображениям.

Не было выявлено статистически достоверных различий между содержанием грелина на 0, 60 и 120 мин на фоне стимуляции пищевой нагрузкой и ОГТТ у пациентов с СПВ - 1,0 (0,5-1,0); 0,75 (0,4-1,0); 0,5 (0,4-1,0) и 1,0 (0,8-1,0); 0,85 (0,6-1,0); 0,8 (0,62-0,9) нг/мл (p<0,05) и детей с КЭО - 0,23 (0,13-0,39); 0,23 (0,09-0,33); 0,26 (0,1-0,3) и 0,22 (0,13-0,4); 0,17 (0,12-0,33); 0,19 (0,1-0,27) нг/мл соответственно (p<0,05).

Грелин был впервые обнаружен как эндогенный лиганд рецептора GHS-R-1, стимулирующего секрецию гормона роста (ГР) [23]. Благодаря рецептор-опосредованному действию, грелин в ацилированном состоянии оказывает сильное ГР-рилизинговое действие [24]. Впоследствии было обнаружено, что ключевой ролью грелина является усиление пищевого поведения и поддержание положительного энергетического баланса [25]. Секретируется он в основном в желудочно-кишечном тракте, в меньшей степени - в поджелудочной железе, гипофизе, гонадах и гипоталамусе [26]. Проникая в аркуатные ядра гипоталамуса, он оказывает сильное орексигенное действие через стимуляцию экспрессии нейропептида У и агути-связывающего белка [12, 27], и подавление проопиомеланокортиновой нейрональной активности [28]. На секрецию грелина также оказывает влияние вегетативная нервная система особенно парасимпатическая [29].

Грелин влияет на функцию гонад, вовлечен в регуляцию углеводного и жирового обмена [30]. В адипоцитах оказывает антилиполитическое действие, стимулируя захват глюкозы и отложение жира [31].

Высокое содержание грелина отмечается при голодании, нервной анорексии, булимии, кахексии - состояниях, характеризующихся нарушением пищевого поведения и низким энергетическим статусом [32]. В то же время при повышении энергетического гомеостаза (развитии ожирения, гипергликемии, инсулинорезистентности) определяются низкие значения грелина [32].

Изучение этого орексигенного гормона при СПВ представляет большой интерес, так как причина патологического аппетита, а соответственно и этиопатогенетическая терапия синдрома до настоящего времени не известны. Для оценки секреции грелина и его влияния на аппетит, изучалось его пре- и постпрандиальное содержание как в ходе проведения ОГТТ, так и на пробе с пищевой нагрузкой. Интересным является исследование уровней грелина в различных возрастных группах пациентов с СПВ, так как развитию булимии и морбидного ожирения у них предшествует период задержки физического развития в раннем возрасте, а гиперфагия прогрессирует с возрастом. В нашей работе у детей с СПВ старше 5 лет была выявлена пре- и постпрандиальная гипергрелинемия, что соответствует возрасту развития выраженной гиперфагии и ожирения при этом синдроме [7, 11, 33]. Медиана значений грелина у детей младшего возраста с СПВ и с КЭО была аналогичной. Отсутствие различий в содержании грелина у детей младшего возраста с СПВ и КЭО описываются и другими исследователями [7, 9, 11, 34].

Базальные уровни грелина были значимо выше у детей старшего возраста с СПВ по сравнению с КЭО и здоровыми детьми. Аналогичные результаты получены многими исследователями [33, 35-37]. По мнению Y. Сhoe и соавт. [10], одной из причин препрандиальной гипергрелинемии при СПВ может являться гиперплазия клеток, секретирующих грелин, так как в теле и дне желудка у пациентов с СПВ содержание этих клеток в 2-3 выше по сравнению с контрольной группой (р>0,018) [37].

Постпрандиальные значения грелина как после приема смешанной пищи, так и глюкозы, несмотря на снижение на 60 и 120 мин, также оставались высокими по сравнению с контрольными группами (КЭО, здоровые дети). Возможно, в этом заключается причина того, что у этих больных не возникает чувства сытости после приема пищи [38].

Гипергрелинемия может быть частично объяснена менее выраженной инсулинорезистентностью и более низкой секрецией инсулина при СПВ [12, 39, 40], так как известно, что внутривенное введение инсулина приводит к снижению уровня грелина [41], а при низком содержании глюкозы и инсулина секреция грелина повышается [42].

В нашей работе было выявлено, что у пациентов с СПВ старше 5 лет отмечается тенденция к более низкой секреции инсулина и менее выраженной инсулинорезистентности, чем при КЭО. Состояние более сохранной чувствительности клеток к инсулину при СПВ может быть объяснено особенностями композиционного состава тела этих пациентов (преимущественно подкожное, нежели висцеральное отложение жира) [43, 44]. Считается, что степень чувствительность к инсулину, а не сам инсулин, оказывают более важное влияние на регуляцию содержания грелина [45]. Выявлено, что тощаковый уровень грелина отрицательно коррелируется с HOMA-IR [46], а GLP-1 - стимулятор инсулиновой секреции, приводит к cнижению секреции грелина у людей [47].

Не исключено, что гипергрелинемия, в свою очередь, может определять некоторые особенности регуляции углеводного обмена у этих пациентов [48]. A. Salehi [49] и Heppner и соавт. [50] показали, что грелин оказывает ингибирующее действие на секрецию инсулина. Было выявлено, что грелин снижает глюкозо-индуцированное высвобождение инсулина из островковых клеток поджелудочной железы, а в жировой и мышечной ткани потенцирует инсулин-стимулированный захват глюкозы, улучшая чувствительность клеток к инсулину.

Дефицит ГР и низкие уровни ИФР-1 у пациентов с СПВ по принципу обратной связи также могут способствовать стимуляции секреции грелина [51]. Наличие гипергрелинемии, низкого уровня гормона роста и ИФР-1 может быть следствием рецепторной (GHS-R1) резистентности к действию грелина, так как известно, что ГР-рилизинговое действие опосредовано GHS-R1. Гипергрелинемия была зафиксирована и при изолированном СТГ-дефиците, однако только при СПВ выявлено увеличение числа грелинсекретирующих клеток [10].

Вопрос о снижении уровня грелина с целью редукции гиперфагии и ожирения в настоящее время до сих пор остается открытым, к сожалению, фармакологическое снижение содержания грелина при помощи соматостатина у взрослых пациентов и подростков с СПВ не оказало влияния на аппетит и весовые параметры пациентов [52, 53]. Однако недавно было выявлено положительное влияние терапии аналогом GLP-1 на снижение массы тела и аппетита на фоне подавления секреции грелина при этом синдроме [54].

Выводы

При СПВ имеет место значимая гипергрелинемия, которая прогрессирует с возрастом, и, возможно, является одним из механизмов развития гиперфагии и ожирения. Уровень ИФР-1 у детей с СПВ значительно снижен по сравнению со здоровыми детьми и детьми с КЭО, что согласно принципу обратной связи также может стимулировать секрецию грелина. Уровень инсулина и индекс HOMA-IR при СПВ также ниже по сравнению с детьми с КЭО.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - Н.Н. Волеводз, Е.А. Богова

Сбор и обработка материала - Е.А. Богова,

Н.Н. Волеводз, А.В. Ильин

Статистическая обработка данных - Е.А. Богова

Написание текста - Е.А. Богова, Н.Н. Волеводз, В.А. Петеркова 

Редактирование - В.А. Петеркова, Н.Н. Волеводз

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail