The treatment of acromegaly with long-acting octreotide: the effective control of disease activity and decrease of the tumour volume

Dogadin S.A.; Dudina M.A.; Lobyntseva L.A.

doi:https://doi.org/

Акромегалия — тяжелое медленно прогрессирующее заболевание, наиболее частой причиной которого является гормонально-активная опухоль гипофиза, избыточно продуцирующая соматотропный гормон (СТГ) [1]. Длительная неконтролируемая гиперсекреция СТГ и инсулиноподобного ростового фактора I типа (ИРФ-I) приводит к стойкой инвалидизации и уменьшению продолжительности жизни вследствие сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, респираторной недостаточности, выраженных эндокринно-обменных нарушений, а также злокачественных новообразований [2]. Современные подходы к лечению акромегалии основаны на достижении безопасных уровней СТГ и ИРФ-I, уменьшении объема опухоли или так называемого «масс-эффекта», при сохранении других тропных функций аденогипофиза [3]. Поэтому лечение акромегалии должно быть максимально ранним и активным, иногда даже «агрессивным», с жестким гормональным контролем. Появление новых терапевтических технологий способствовало принципиальной смене целевых установок лечения акромегалии с необходимостью достижения клинико-лабораторной ремиссии как обязательного условия повышения продолжительности и качества жизни больных. Так, целевой установкой при лечении данного заболевания является снижение уровня СТГ натощак до 0,4 нг/мл, а также подавление СТГ в ходе орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) вплоть до неопределяемых уровней [4]. Согласно многоцентровым эпидемиологическим исследованиям [5, 6], именно вышеуказанный уровень СТГ оптимален как для профилактики, так и для обратного развития системных и обменных нарушений, оказывающих негативное влияние на выживаемость больных акромегалией.

В настоящее время медикаментозное лечение акромегалии длительно действующими аналогами соматостатина (АС) является не только терапией первой линии, но и успешно конкурирует с нейрохирургическим вмешательством. При высоком анестезиологическом риске, а также в случае макроаденомы с инвазией в кавернозный синус или твердую мозговую оболочку, при наличии которой шанс достичь послеоперационной ремиссии сводится практически к нулю, предпочтительным является предоперационное лечение АС [7]. Краткосрочное лечение АС значительно уменьшает отек мягких тканей и способствует обратному развитию таких симптомов, как макроглоссия, гипертрофия носоглотки и приступы апноэ, которые усугубляют риск интубационного пособия и нейрохирургического вмешательства. В то же время для достижения значимого антисекреторного и антипролиферативного эффекта требуется длительное, многолетнее использование препаратов данной группы. По современным представлениям, снижение СТГ до безопасного уровня и ИРФ-I на 50% и более от исходного, а также уменьшение объема опухоли на 30% и более в течение 1-го года лечения являются не только клинически значимыми критериями эффективности медикаментозного лечения, но и главными предикторами последующего успешного применения АС [8, 9].

Цель данного исследования — ретроспективная оценка влияния терапии октреотидом длительного действия на уровень СТГ/ИРФ-I и размер опухоли гипофиза у больных акромегалией.

Материал и методы

В исследование включены 48 больных активной акромегалией Красноярского краевого регистра (15 мужчин и 33 женщины), в возрасте от 30 до 77 лет с продолжительностью латентного периода (период от появления первых признаков акромегалии до постановки диагноза) от 1 года до 25 лет (в среднем 5,5 года) (табл. 1).

Все пациенты получали октреотид длительного действия (сандостатин ЛАР, «Новартис Фарма», Швейцария) в качестве первичной или адъювантной терапии, внутримышечно 1 раз в 28 дней непрерывно в течение 3 лет в стартовой дозе 20 мг. В группе больных с микроаденомой применение АС как терапии первой линии проводилось 3 (33,3%) пациентам, в качестве адъювантной терапии — 6 (66,6%), из них 4 (44,4%) после лучевого воздействия (2) и трансназальной аденомэктомии (2). Среди больных с макроаденомой монотерапию октреотидом длительного действия получали 30 (76,9%) пациентов, дополнительная терапия АС после нерадикального удаления опухоли проводилась 8 (20,5%) больным и 1 пациент имел в анамнезе предшествующую гамма-терапию с отсутствием ремиссии заболевания в течение 1 года от момента облучения. При контроле адекватности воздействия назначенной дозы на секрецию СТГ и ИРФ-I, осуществляемый с 3-месячными интервалами, доза препарата была увеличена до 40 мг в течение 1 года от начала лечения 13 больным, причем 92,8% из них с макроаденомой гипофиза (рис. 1).

Рисунок 1. Изменение дозы октреотида ЛАР у больных акромегалией в процессе лечения (n=48).

Диагностика активной стадии акромегалии основывалась на следующих критериях, предложенных согласительной комиссией международного гипофизарного общества и Европейской нейроэндокринологической ассоциации (2005) [9]: уровень СТГ в сыворотке натощак > 0,4 нг/мл, содержание ИРФ-I выше возрастной и половой нормы, а также отсутствие снижения уровня СТГ до менее 1 нг/мл при проведении ОГТТ с 75 г глюкозы. Содержание СТГ и ИРФ-I в сыворотке определяли методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов СТГ — ELISA (DBC, Канада) и ИРФ-I-ELISA (IDS, США) в гормональной лаборатории эндокринологического центра краевой клинической больницы. Забор крови проводился натощак, а также на 30, 60 и 120 мин после приема 75 г глюкозы. Эффективность лечения оценивалась путем сравнения гормональных показателей и размеров опухоли исходно и через 12, 24 и 36 мес лечения октреотидом длительного действия. Успешным считалось достижение лабораторной ремиссии заболевания (уровень базального СТГ менее 0,4 нг/мл и ИРФ-I в пределах соответствующих возрасту и полу референсных значений). Неполная лабораторная ремиссия диагностировалась при снижение базального СТГ от 0,5 до 1,0 нг/мл и ИРФ-I более чем на 50% от исходного. Базальный уровень СТГ в пределах 1,0—5,0 нг/мл и уменьшение ИРФ-I менее чем на 50% от исходного расценивали как частичный ответ, а концентрация СТГ более 5,0 нг/мл натощак и снижение ИРФ-I менее чем на 50% — как недостаточный ответ на лечение октреотидом ЛАР [10]. Состояние опухоли гипофиза оценивали по данным МРТ с рентгеноконтрастным усилением йогексолом (омнипаком, «Никомед», Ирландия); при этом учитывали характер распространения и максимальный размер соматотропиномы в сагиттальной, фронтальной и аксиальной плоскостях. При максимальном линейном размере опухоли 1 см и менее диагностировали микроаденому, а более 1 см — макроаденому. Объем опухоли гипофиза определялся по формуле G. Di Chiro и K. Nelson [11]. Для оценки антипролиферативного действия АС сравнивали объем соматотропиномы исходно и через 12 мес лечения, в последующем при сопоставлении данных МРТ-контроля через 12 и 24 мес, затем через 24 и 36 мес лечения. Клинически значимым считалось уменьшение объема опухоли на 30% и более.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica 7.0 («StatSoft Inc.», США). Проверка количественных данных на нормальность распределения проводилась с помощью теста Шапиро—Уилкса. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала между 25-м и 75-м процентилями (Me [С₂₅—С₇₅]), а также в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений от среднего (М±SD) в случае количественных признаков. Сопоставление признаков на разных этапах динамического наблюдения проводилось с использованием непараметрического дисперсионного анализа по Фридмену. При сравнении двух связанных групп использовался критерий Вилкоксона. Для оценки значимости различий частот в зависимых группах использовался критерий χ² МакНемара. Критический уровень достоверности нулевой гипотезы был принят равным 0,05.

Результаты и обсуждение

Важными показателями эффективности длительной терапии АС являются число больных с полной ремиссией заболевания и клинически значимым снижением гормональных показателей, а также срок наступления медикаментозной ремиссии. Следует отметить, что в нашем исследовании положительная лабораторная динамика была отмечена уже после первого года лечения АС и значительно прогрессировала по мере продолжения терапии, сопровождаясь достоверным снижением гормональных показателей. Доля больных с целевыми уровнями СТГ и ИРФ-I увеличивалась с продолжительностью лечения (табл. 2).

Так, через 24 и 36 мес применения препарата количество больных с лабораторной ремиссией заболевания увеличилось до 20,8 и 37,5% соответственно, причем у 2 (11,1%) больных с микроаденомой лабораторная ремиссия отмечена уже через 1 год от начала лечения. В этой же группе антисекреторный эффект АС проявлялся не только в течение 1-го года лечения, но и далее по мере увеличения времени от момента первой инъекции препарата. Исследование показало, что ¹/₃ пациентов с недостаточным лабораторным ответом на терапию АС имели макроаденому гипофиза и получали сравнительно высокую дозу октреотида длительного действия (40 мг) последние два года лечения. Вместе с тем при 3-летнем лечении АС лабораторная ремиссия была достигнута у всех больных с микроаденомой и у 9 (23%) — с макроаденомой. Через 36 мес лечения количество больных с недостаточным снижением гормональных показателей составило ноль за счет увеличения процента пациентов с неполной медикаментозной ремиссией, но положительным лабораторным ответом на лечение АС. Следует отметить, что в свете строгих современных требований к лечению акромегалии даже такой положительный ответ на лечение АС, как достижение низко-нормального уровня СТГ (0,5—1,0 нг/мл) и снижение ИРФ-I ≥50% от исходного, расценивается как частичный, поскольку не приводит к полной ремиссии заболевания [12]. Более детальный анализ обследуемых групп показал, что у 8 (26,6%) больных с неполным лабораторным ответом на лечение АС концентрация базального СТГ составила менее 2,5 нг/мл, что, по данным ряда авторов [4, 5, 13], гарантирует снижение риска смертности больных акромегалией до таковой в общей популяции.

Наиболее интересной представлялась оценка эффективности октреотида длительного действия в зависимости от размера опухоли гипофиза. Было выявлено, что при сходной продолжительности лечения число больных, достигших ремиссии заболевания, было выше в группе пациентов с максимальным линейным размером опухолевой ткани 1 см и менее, что может указывать на большую чувствительность к терапии АС больных с микроаденомой гипофиза (табл. 3).

При выяснении эффективности октреотида длительного действия в сочетании с другими методами лечения оказалось, что у больных с макроаденомой монотерапия АС привела к достижению ремиссии заболевания лишь в 10% случаев, а применение октреотида длительного действия в послеоперационном периоде и после лучевого воздействия оказалось эффективным у 62,5 и 100% больных соответственно. При микроаденомах октреотид длительного действия был эффективен как в качестве первичной терапии, так и в дополнении к другим методам лечения. Согласно нашим данным, длительная терапия АС приводит к значительному уменьшению размеров опухоли гипофиза (рис. 2, 3).

Рисунок 2. Динамика уменьшения объема микроаденом на фоне лечения октреотидом ЛАР (n=9).

Рисунок 3. Динамика уменьшения объема макроаденом на фоне лечения октреотидом ЛАР (n=39).

По результатам контрольной МРТ головного мозга, клинически значимое уменьшение объема опухолевой ткани имели все пациенты с микроаденомой, причем у большинства из них степень уменьшения объема аденомы колебалась от 93,7 до 97,8%. Как свидетельствуют динамические определения объема опухоли, такой же эффект наблюдается и у больных с макроаденомой: длительная терапия АС способствовала уменьшению объема опухоли на 30—97%. Через 24 мес применения препарата у всех больных этой группы было достигнуто клинически значимое уменьшение размеров опухоли (p<0,01), но дальнейшее уменьшение ее размеров выявлено только у 32 (82%) больных. Применение АС при макроаденомах в последний год лечения достоверно увеличивало число больных с клинически значимым уменьшением объема опухоли (p<0,001). У 7 (17,9%) больных с макроаденомой гипофиза не происходило уменьшение объема опухоли в течение последнего года применения препарата; ее линейные размеры оставались прежними. Необходимо отметить, что у больных с СТГ-продуцирующей макроаденомой гипофиза антипролиферативный эффект октреотида длительного действия развивается медленнее, чем у больных с микроаденомой. Это может быть связано с количеством и подтипом соматостатиновых рецепторов, экспрессируемых в соматотропиномах, а также с мутацией этих рецепторов в процессе лечения АС [14, 15]. Однако в случае лечения такого тяжелого заболевания, как акромегалия, даже незначительная положительная динамика в виде уменьшения гормональных показателей и объема опухолевой ткани при применении АС является существенной для дальнейшего более радикального, нейрохирургического лечения.

Таким образом, длительное лечение акромегалии депонированной формой октреотида в качестве первичной и адъювантной терапии эффективно снижает уровень СТГ и ИРФ-I, а также способствует клинически значимому уменьшению объема опухоли, особенно у больных с микроаденомой гипофиза.

Выводы

1. В результате 3-летнего применения октреотида длительного действия безопасный уровень СТГ и полная нормализация концентрации ИРФ-I достигнуты у всех пациентов с микроаденомой и у 23% больных с макроаденомой гипофиза.

2. У 76,9% пациентов с макроаденомой гипофиза зафиксировано снижение базального СТГ до 1—5 нг/мл (в том числе СТГ <2,5 нг/мл у 26,6% больных) и уменьшение ИРФ-I на 50% и более от исходного уровня.

3. Уменьшение объема опухоли на 30% и более от исходной величины в процессе 3-летнего лечения АС наблюдалось у 100 и 82% больных с микро- и макроаденомой соответственно.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.А. Догадин

Сбор и обработка материала — М.А. Дудина, Л.А. Лобынцева

Статистическая обработка данных — М.А. Дудина

Написание текста — М.А. Дудина, Л.А. Лобынцева

Редактирование — С.А. Догадин

Резюме / Abstract:

Материал и методы

Результаты и обсуждение

Выводы