Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Шестакова Е.А.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр", Москва

Галстян Г.Р.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр", Москва

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: сравнительный анализ представителей группы

Авторы:

Шестакова Е.А., Галстян Г.Р.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2012;58(1): 61‑66

Просмотров: 11711

Загрузок: 240

Как цитировать:

Шестакова Е.А., Галстян Г.Р. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: сравнительный анализ представителей группы. Проблемы эндокринологии. 2012;58(1):61‑66.
Shestakova EA, Galstian GR. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: Comparative analysis of members of the group. Problemy Endokrinologii. 2012;58(1):61‑66. (In Russ.).

?>

Препараты, основанные на действии инкретинов и предназначенные для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2), появились в клинической практике в 2005 г. Центральное место среди инкретинов занимает глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) — интестинальный гормон, играющий важную роль в поддержании нормального углеводного обмена. К благоприятным эффектам ГПП-1 относится улучшение функции β-клеток, включая глюкозозависимую секрецию инсулина и подавление выработки глюкагона, а также ряд внепанкреатических свойств, таких как замедление опорожнения желудка и подавление аппетита [1].

Однако, находясь в кровеносном русле, ГПП-1 оказывает свои эффекты недолго вследствие быстрого разрушения и выведения из организма. Фермент, который отвечает за деградацию ГПП-1 и потерю его инсулинотропного действия, — сериновая протеаза дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4). Понимание роли ДПП-4 в метаболизме ГПП-1 дало основание для создания ингибиторов данного фермента с целью увеличения времени действия эндогенного ГПП-1 [2]. Результаты доклинических исследований, демонстрирующих сохранение концентрации ГПП-1 под влиянием ингибиторов ДПП-4 [3], позже были подтверждены среди пациентов с СД2, у которых прием ингибиторов ДПП-4 снижал уровень гликемии [4].

Представители класса ингибиторов ДПП-4 (глиптинов) прочно укоренились на рынке сахароснижающих препаратов. К ним относятся ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин (зарегистрирован в Японии), линаглиптин (зарегистрирован в США и Европе). В данной статье представлена сравнительная характеристика трех ингибиторов ДПП-4, зарегистрированных в РФ: ситаглиптин (Янувия), вилдаглиптин (Галвус), саксаглиптин (Онглиза).

Химическая формула

Все ингибиторы ДПП-4 обратимо связываются с активным центром фермента. Ситаглиптин образует с ДПП-4 нековалентную связь, тогда как вилдаглиптин и саксаглиптин связываются с активным центром фермента с помощью ковалентной связи (рис. 1).

Рисунок 1. Химическая структура ингибиторов ДПП-4.
Ковалентная связь приводит к формированию стойкого комплекса фермент-ингибитор, характеризующегося низкой скоростью диссоциации, что позволяет ингибитору сохранять активность даже после выведения препарата [5—7]. Это объясняет, почему вилдаглиптин и саксаглиптин оказывают свой эффект в течение более длительного времени, чем можно было предположить на основании периода полувыведения.

Фармакодинамика ингибиторов ДПП-4

В терапевтических дозах все глиптины приводят к длительному снижению активности фермента в течение суток. Степень ингибирования ДПП-4 достигает более 90% через 15 мин после приема препарата и сохраняется на уровне 70—90% в течение последующих 24 ч [8—10], что приводит к значимому увеличению концентрации ГПП-1 (в 1,5—4 раза). Данные получены для ситаглиптина в суточной дозе 100 мг, саксаглиптина 5 мг и вилдаглиптина 100 мг (50 мг 2 раза в сутки).

Как известно, ДПП-4 является членом семейства дипептидилпептидаз, две из которых (ДПП-8 и ДПП-9), по данным некоторых исследований [11, 12], отвечают за Т-клеточную активацию и пролиферацию. При исследованиях in vitro наибольшую селективность в отношении ДПП-4 продемонстрировал ситаглиптин [13, 14], тогда как вилда- и саксаглиптин обладают умеренной селективностью [15, 16]. Высокая селективность ситаглиптина предполагает минимизацию возможных побочных эффектов, однако, учитывая внутриклеточную локализацию ДПП-8 и -9, значимость высокой селективности in vivo остается неясной. Глиптины не являются субстратами, индукторами или ингибиторами ферментов CYР450 за исключением саксаглиптина, активный метаболит которого образуется при помощи фермента цитохром Р3А4/5 [13, 17, 18].

Фармакокинетика ингибиторов ДПП-4

Ингибиторы ДПП-4 существуют в пероральной форме. Максимальная концентрация препаратов достигается менее чем через 4 ч. Ситаглиптин и вилдаглиптин обладают высокой биодоступностью (~85—87%), несколько ниже у саксаглиптина (~67%) [19—21]. Ингибиторы ДПП-4 обратимо и в небольшой степени связываются с белками плазмы (38% для ситаглиптина, 10% для вилдаглиптина, несущественно для саксаглиптина), что обусловливают преимущественно почечный путь их выведения. Основное свое действие ситаглиптин оказывает в неизмененном виде, вилдаглиптин метаболизируется до неактивного метаболита, саксаглиптин до активного [17—19, 22]. В связи с этим назначение саксаглиптина совместно с ингибиторами CYP3А4/5, такими как кетоконазол или кларитромицин, рекомендовано уменьшение дозы саксаглиптина до 2,5 мг в сутки [23]. Выводятся глиптины в основном с мочой, что подразумевает необходимость уменьшения дозы препаратов при снижении СКФ.

Основные параметры метаболизма ингибиторов ДПП-4 представлены в табл. 1.

Использование при почечной и печеночной недостаточности

Учитывая, что выведение ингибиторов ДПП-4 преимущественно происходит через почки, то при развитии почечной недостаточности требуется проведение коррекции дозы этих препаратов. Ингибиторы ДПП-4 разрешены к применению в терапевтической дозе при умеренном снижении СКФ (50—80 мл/мин/1,73 м2), при СКФ ниже 50 мл/мин/1,73 м2 доза препаратов должна быть уменьшена на 50% и более [17, 18, 24].

Большинство исследований показало, что коррекции дозы ситаглиптина и вилдаглиптина при развитии печеночной недостаточности не требуется. Тем не менее требуется осторожность при назначении препаратов данной группы у лиц с повышением печеночных трансаминаз более трех норм и ежеквартальное мониторирование ферментов в течение первого года использования ингибиторов ДПП-4.

Сахарснижающий эффект в монотерапии

Сахарснижающая активность ингибиторов ДПП-4 изучалась в крупных, рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях, которые продемонстрировали статистически значимое снижение HbA на фоне приема глиптинов.

В 12-недельном исследовании, посвященном оценке сахароснижающего эффекта ситаглиптина, применение препарата в дозе 100 мг 1 раз в день приводило к снижению HbA в среднем на 0,6% по сравнению с плацебо (р<0,001) [25, 26]. При этом наблюдаемое различие было тем больше, чем выше был исходный показатель HbA: при исходном уровне HbA менее 7% снижение его составило –0,4%, у пациентов с начальным HbA 7—8,5% показатель снизился на –0,6%; наконец, при HbA 8,5—10% снижение его достигало –0,8%.

В 24-недельном исследовании различные дозировки вилдаглиптина (50 мг 1 раз в cутки/50 мг 2 раза в сутки/100 мг 1 раз в сутки) назначались пациентам, ранее не получавшим терапию [27]. Снижение HbA составило 0,7—0,9±0,1% на фоне лечения вилдаглиптином по сравнению с плацебо (р<0,001). Назначение вилдаглиптина пациентам с более высоким значением HbA также ассоциировалось с более выраженным снижением данного показателя.

Использование саксаглиптина среди пациентов, ранее не получавших ПССП, ассоциировалось со снижением HbA на 0,7—0,9% в зависимости от дозировки (2,5/5/10//20/40 мг) при этом наибольшая эффективность была получена в дозе 5 мг 1 раз в сутки. В группе плацебо снижение HbA составило 0,27% [28].

Сахарснижающий эффект с комбинации с другими ПССП

Добавление 100 мг ситаглиптина к терапии метформином у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии (HbA ≥7% и ≤10%) привело к значимому снижению HbA (приблизительно –0,7% по сравнению с плацебо, р<0,001) [29]. Добавление ситаглиптина к глимепириду и/или метформину у пациентов с HbA≥7,5 и ≤10,5% привело к снижению HbA в среднем на 0,74% по сравнению с плацебо (р<0,001): в подгруппе глимепирид+метформин добавление ситаглиптина привело к снижению HbA на 0,89%, в подгруппе, принимавшей только глимепирид, — на 0,57% [30].

Комбинация вилдаглиптина с метформином у пациентов с неадекватным контролем гликемии достоверно приводила к снижению уровня HbA: у пациентов, ранее принимавших метформин, добавление вилдаглиптина в дозе 50 мг в сутки вызывало снижение HbA на 0,7%, в дозе 50 мг 2 раза в сутки — на 1,1% [31]. В исследовании, посвященном использованию комбинации вилдаглиптина с глимепиридом, HbA снизился с исходных 8,3 до 6,8% через 12 мес после начала терапии [32].

Вилдаглиптин и ситаглиптин разрешены к применению в комбинации с инсулином. В дозе 50 мг 2 раза в сутки добавление вилдаглиптина к исходной терапии инсулином НПХ достоверно снижало HbA на 0,5% в общей популяции; среди пациентов старше 65 лет снижение HbA достигало –0,7% по сравнению с плацебо (–0,1%) [33]. В исследовании не были зарегистрированы случаи тяжелых гипогликемий.

Сравнительных исследований препаратов из группы ингибиторов ДПП-4 немного, одно из них проводилось в отношении комбинации сита- и саксаглиптина с метформином среди пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии (HbA 6,5—10% на фоне приема 1,5—3 г метформина в сутки) [34]: добавление 5 мг саксаглиптина и 100 мг ситаглиптина привело к снижению HbA в среднем на 0,5 и 0,6% соответственно.

Прямое сравнение двух наиболее изученных представителей класса ингибиторов ДПП-4 — ситаглиптина и вилдаглиптина было проведено с участием пациентов с СД2 с неудовлетворительным контролем на метформине. Добавление к терапии вилдаглиптина или ситаглиптина в течение 3 мес терапии обеспечило в среднем снижение HbA на –0,9% по сравнению с плацебо (R. Marfella R и соавт.) [35]. Кроме того, была продемонстрирована схожесть динамики основных гликемических параметров (HbA, глюкозы плазмы натощак и постпрандиально) на фоне лечения обоими препаратами, однако выявило различия в амплитуде колебания гликемии, активности ГПП-1 и степени подавления глюкагона. Вилдаглиптин способствовал более выраженному подъему уровня ГПП-1 между приемами пищи, сильнее подавлял секрецию глюкагона и значительно снижал амплитуду колебания гликемии [36] (рис. 2).

Рисунок 2. Уровень ГПП-1 в плазме на фоне приема вилдаглиптина и ситаглиптина в течение 3 мес.
Меньшее влияние ситаглиптина на концентрацию ГПП-1 и глюкагона в промежутках между приемами пищи, вероятно, обусловлено высокой скоростью его диссоциации с активным центром фермента (10 с в отличие от 55 мин для вилдаглиптина). Вместе с этим краткосрочность исследования, небольшая группа включенных в исследование пациентов не позволяют сделать окончательные выводы о том, могут ли данные различия играть существенную роль с точки зрения клинической значимости.

Влияние на функцию β- и α-клеток

В клинических исследованиях всех представленных ингибиторов ДПП-4 отмечено улучшение показателей HOMA-β и соотношения инсулина к проинсулину, которые косвенно отражают функцию β-клеток [37]. Назначение вилдаглиптина пациентам с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) также улучшало показатели островковой функции [38]; однако показаний по применению вилдаглиптина у пациентов с НТГ с целью профилактики развития СД2 пока нет.

Помимо влияния на β-клетку, ингибиторы ДПП-4 продемонстрировали способность улучшать чувствительность к глюкозе и α-клеток [37]. У пациентов с СД 2 типа наблюдается дисфункция α-клеток, что приводит к повышенной секреции глюкагона и соответствующему увеличению продукции глюкозы печенью после приема пищи [39]. Увеличение концентрации инкретинов путем назначения ситаглиптина, вилдаглиптина и саксаглиптина приводило к уменьшению резистентности α-клеток к глюкозе и снижению высокой концентрации глюкагона.

Побочные действия

В целом группа ингибиторов ДПП-4 имеет благоприятный профиль переносимости и безопасности по сравнению с другими классами ПССП [40]. В отличие от производных сульфонилмочевины и тиазолидиндионов ингибиторы ДПП-4 не вызывают увеличение массы тела, что приобретает особенную значимость в условиях большого числа пациентов с избыточной массой тела и ожирением. Прием глиптинов не сопровождается развитием отеков. Метформин, агонисты ГПП-1 и ингибиторы α-глюкозидазы вызывают желудочно-кишечные расстройства, тогда как ингибиторы ДПП-4 хорошо переносятся больными. Одним из главных преимуществ нового класса ПССП является отсутствие риска гипогликемий. Это свойство исходит из самого принципа действия инкретинов — глюкозозависимый механизм стимуляции секреции инсулина бета-клетками и подавления секреции глюкагона альфа-клетками. Низкий риск гипогликемий – важная особенность ингибиторов ДПП-4, которая дает преимущество этому классу по сравнению с производными сульфонилмочевины.

Фермент ДПП-4 принимает участие в регуляции некоторых медиаторов воспаления, поэтому теоретически можно ожидать некоторое повышение риска инфекций верхних дыхательных путей, что пока не получило подтверждения в реальной клинической практике. Как уже обсуждалось ранее, на фоне терапии вилдаглиптином возможно повышение печеночных ферментов, поэтому необходим их контроль в течение 1-го года лечения.

С момента внедрения ситаглиптина в практику стали появляться сообщения о случаях острого панкреатита у пациентов, его принимавших. В июле 2011 г. в журнале «Gastroenterology» была опубликована статья, посвященная оценке риска развития панкреатита, а также рака поджелудочной и щитовидной железы у пациентов, получавших инкретинстимулирующую терапию [41]. Авторы анализировали безопасность ингибитора ДПП-4 ситаглиптина и миметика ГПП-1 эксенатида, по данным постмаркетинговых исследований, о нежелательных явлениях, которые были посланы для оценки в FDA (Федеральное агентство по лекарственным и пищевым продуктам США). В качестве группы контроля использовались традиционные ПССП (росиглитазон, натеглинид, репаглинид, глипизид). В результате проведенного анализа авторы заключили, что применение эксенатида и ситаглиптина увеличивает риск развития панкреатита, рака поджелудочной железы; применение эксенатида (но не ситаглиптина) увеличивает риск развития рака щитовидной железы. Спорным остается вопрос о правильности методологии данного исследования, так как база данных FDA по нежелательным явлениям не может применяться для качественных подсчетов и анализа. Также сомнительна правильность выбора препаратов для контрольной группы. Имеющийся на настоящий момент анализ данных 19 контролируемых исследований с участием 10246 пациентов с СД2, получавших ситаглиптин в течение 2 лет, не выявил увеличения риска панкреатита [42]. Требуется дальнейшее изучение потенциальной связи между приемом инкретинстимулирующей терапии у пациентов с СД2 и развитием панкреатита или рака любой локализации.

Комбинированные препараты

Ингибиторы ДПП-4 имеют доказанную активность в отношении контроля гликемии, не вызывают тяжелых побочных эффектов и не истощают резервы поджелудочной железы. Такие свойства нового класса ПССП помогают наиболее эффективно использовать его у пациентов с впервые выявленным СД2. Традиционным препаратом стартовой терапии для пациентов СД2 является метформин. Идея о сочетании двух препаратов с наиболее безопасным профилем действия воплотилась в создании комбинированных форм вилдаглиптина/ситаглиптина с метформином (ГалусМет и ЯнуМет). С учетом фармакодинамики метформина оба препарата назначаются 2 раза в день, что позволяет поддержать стабильное ингибирование ДПП-4 на протяжении всех суток. Сочетание ингибитора ДПП-4 и метформина обеспечивает дополнительный сахарснижающий эффект по сравнению с монотерапией каждым из препаратов и не усиливает побочных эффектов метформина со стороны желудочно-кишечного тракта. Такая комбинация направлена на достижение целевых значений гликированного гемглобина у большего числа пациентов с СД2 и, возможно, способна отсрочить назначение производных сульфонилмочевины и старт инсулинотерапии.

Заключение

Ингибиторы ДПП-4 с момента своего появления в 2005 г. успели занять прочное место в ряду препаратов для лечения СД2. Низкий риск гипогликемий, отсутствие влияния на массу тела и отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта выгодно отличают этот класс от других ПССП. Различия среди глиптинов касаются их химического строения, способности ингибировать ДПП-4, длительности их действия, метаболизма и элиминации. Вместе с этим данные, имеющиеся на сегодняшний день, свидетельствуют об их идентичности с точки зрения сахарснижающей активности, безопасности и переносимости. Глиптины могут быть назначены пациентам с впервые выявленным СД2, при плохой переносимости или противопоказаниях к назначению бигуанидов, а также в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами. Вилдаглиптин и ситаглиптин имеют показания для назначения с препаратами инсулина, что открывает новые возможности комбинированной терапии у пациентов с длительным течением заболевания. Отличительной особенностью их использования является фиксированная дозировка, отсутствие необходимости ее титрования, а также низкий риск гипогликемических эпизодов и отсутствие риска развития тяжелых эпизодов гипогликемии. Исследования по влиянию ингибиторов ДПП-4 на возможность предотвращения утраты функции β-клеток носят обнадеживающий характер. Тем не менее необходимы длительные наблюдения для подтверждения этих данных и значимости их для клинической практики.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail