Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Юкина М.Ю.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Гончаров Н.П.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Бельцевич Д.Г.

Эндокринологический научный центр, Москва

Трошина Е.А.

Эндокринологический научный центр, Москва

Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа

Авторы:

Юкина М.Ю., Гончаров Н.П., Бельцевич Д.Г., Трошина Е.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2011;57(6): 21‑26

Просмотров : 1314

Загрузок: 30

Как цитировать:

Юкина М.Ю., Гончаров Н.П., Бельцевич Д.Г., Трошина Е.А. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа. Проблемы эндокринологии. 2011;57(6):21‑26.
Iukina MIu, Goncharov NP, Bel'tsevich DG, Troshina EA. Multiple type 2 endocrine neoplasia (case report). Problemy Endokrinologii. 2011;57(6):21‑26. (In Russ.).

Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа (МЭН 2) — синдром с аутосомно-доминантным характером наследования и с предполагаемой распространенностью 1: 30 000 населения. МЭН 2 обусловлена герминативными мутациями гена RET, который расположен на хромосоме 10q11.2 и включает 21 экзон. RET (REarranged during Transfection) был открыт в 1985 г. как протоонкоген, способный активироваться после генетической перестановки [1]. Его продуктом является тирозинкиназа рецепторного типа отвечающая за рост, дифференцировку и выживание клетки. Мутация гена RET в эмбриональных клетках приводит к экспрессии патологически измененного сверхактивного RET-протеина в нейроэндокринных тканях, что влечет за собой бесконтрольную клеточную пролиферацию [2—8]. Более чем в половине случаев причиной синдрома является герминативная мутация RET, которая возникает только в отцовском аллеле [9—11].

Синдром МЭН 2 включает типы 2А (синдром Сиппла) и 2В (синдром Горлина); выделяют также семейную форму МРЩЖ (медуллярный рак щитовидной железы — МРЩЖ) [12, 13]. Эти формы отличаются друг от друга распространенностью, возрастом манифестации заболевания, типом мутации, ассоциацией с другими заболеваниями, агрессивностью МРЩЖ и прогнозом [2, 3] (см. таблицу).

Синдром МЭН 2A более распространен (90% пациентов с МЭН 2) [14—18], тогда как синдром МЭН 2B (5—10% всех случаев) — более агрессивный вариант.

МЭН 2 имеет высокую пенетрантность (90—100%) относительно MРЩЖ (кальцитонинпродуцирующей опухоли из парафолликулярных клеток щитовидной железы) [19, 20]. На долю МРЩЖ приходится 2—8% всех раков щитовидной железы [21—23]. Лучший маркер опухоли — кальцитонин [24, 25]. Уровень кальцитонина как базальный, так и стимулируемый пентагастрином или глюконатом кальция при МРЩЖ почти всегда повышен [26—28]. МРЩЖ — самая частая причина смерти больных с МЭН 2 [29]. Агрессивность МРЩЖ уменьшается в следующем порядке: МЭН 2В > МЭН 2А > семейный вариант МРЩЖ [30]. При МЭН 2B клинические проявления МРЩЖ манифестируют уже на первом году жизни, при МЭН 2А — в возрасте от 2 до 25 лет в зависимости от мутации [31, 32]. Наследственный МРЩЖ обычно бывает двусторонним и мультифокальным [33]. МРЩЖ является быстрометастазирующей опухолью с тенденцией к медленному росту [34]. Метастазы определяются в лимфоузлах средостения, центральных и боковых лимфоузлах шеи или имеют более отдаленную локализацию: в легкие, печень, кости [35]. Выживаемость зависит от распространения опухоли: 10-летняя выживаемость 95% для пациентов с опухолью, не выходящей за пределы щитовидной железы, и 40% для пациентов с отдаленными метастазами [12]. МРЩЖ относительно устойчив к лучевой терапии и стандартной химиотерапии [36, 37]. Хирургическое лечение остается единственным лечением для пациентов с МРЩЖ [38]. Недавние молекулярно-биологические исследования выявили определенные генетические изменения, связанные с МРЩЖ и привели к модификациям диагностических и терапевтических алгоритмов [39]. Так, профилактическая тиреоидэктомия оказалась эффективной лечебно-профилактической мерой при наследственном МРЩЖ у молодых пациентов [35].

Феохромоцитома манифестирует приблизительно у 50% пациентов с МЭН 2A или 2B. Феохромоцитома у пациентов с МЭН 2 всегда локализована в надпочечниках [40] и в 30% случаев уже при первичном диагнозе присутствует с обеих сторон [41]. У 50% пациентов с односторонней феохромоцитомой в течение 10 лет выявляется феохромоцитома контралатерального надпочечника [42]. Для диагностики используют измерение метанефрина и норметанефрина в плазме или суточной моче, КТ или МРТ надпочечников [43]. При выявлении феохромоцитомы хирургическое лечение проводится после соответствующей предоперационной подготовки.

ПГПТ отмечается у 20—30% больных с МЭН 2А [44]. Большинство случаев протекают бессимптомно, хотя могут выявляться гиперкальциурия и мочекаменная болезнь. При МЭН 2А отмечается более мягкое течение ПГПТ, чем при МЭН 1. Средний возраст выявления заболевания — 38 лет [45, 46]. Обследование на ПГПТ включает определение уровня кальция и паратиреоидного гормона в сыворотке. При определении показаний и тактики хирургического лечения (резекция увеличенных желез, субтотальная паратиреоидэктомия, тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией) необходимо учитывать множественное поражение околощитовидных желез и высокую вероятность рецидива ПГПТ [43].

Герминальная мутация RET в 10—40% обусловливает болезнь Гиршпрунга, причем чаще — семейные ее формы [47, 48]. Болезнь Гиршпрунга (врожденное отсутствие иннервации тонкого кишечника) приводит к кишечной непроходимости в раннем детстве [49].

Кожный амилоидоз по типу красного плоского лишая или кожный зуд в верхней части спины может указывать на наличие мутации в 634 кодоне RET. При гистологической верификации у данных пациентов рекомендуется генетическое исследование. При наличии лихеноидного амилоидоза кожи показано симптоматическое лечение, направленное на уменьшение кожного зуда [43].

Фенотипические признаки синдрома МЭН 2В включают костно-мышечные нарушения: марфаноподобную внешность, ганглионейромы губ, переднелатеральной поверхности языка и конъюнктивы, полую стопу, воронкообразную грудную клетку, слабость проксимальных мышц, миелинизацию роговичного нерва, ганглионейроматоз и мальформацию мочевого пузыря, интестинальный ганглионейроматоз [31,50—55].

В рамках обсуждаемой темы, представляем клиническое наблюдение семьи с синдромом МЭН 2А (см. рисунок).

Рисунок 1. Родословная семьи Н/Г.

Пациентка Н., 1958 г. рождения; из семейного анамнеза известно, что ее сестра умерла в 30-летнем возрасте от острого нарушения мозгового кровообращения во время родов (анамнез ее дочери описан ниже). Впервые обратилась за медицинской помощью в 1978 г. (после родов, анамнез сына описан ниже) с жалобами на повышение АД (максимально до 260/130 мм рт.ст.), сопровождающееся повышенным потоотделением, чувством жара, дрожью в руках, учащенным сердцебиением, болями в области сердца, (симптомы купировались самопроизвольно). В 1979 г. проведена двусторонняя резекция надпочечников с феохромоцитомой; в 1980, 1988 и 1995 гг. — операции по поводу рецидива феохромоцитомы правого надпочечника, в 1987 г. — адреналэктомия с феохромоцитомой слева. Назначена заместительная терапия надпочечниковой недостаточности. В 1996 г. проведено молекулярно-генетическое исследование; выявлена гетерозиготная мутация в 11-м экзоне RET-протоонкогена TGC→CGC Cys634Arg. В 1997 г. произведена экстрафасциальная тиреоидэктомия по поводу МРЩЖ (T1N1вM0). Назначен левотироксин, препараты кальция. При УЗИ и КТ надпочечников данных за рецидив феохромоцитомы не выявлено. В 2001 г. на основании положительной пробы с глюконатом кальция (кальцитонин >100 пг/мл) произведено удаление клетчатки и лимфоузлов левого и правого боковых треугольников шеи. С 2006 г. начала вновь отмечать подъемы АД (максимально до 160/90 мм рт.ст.), повышение гликемии до 8 ммоль/л. При УЗИ в проекции правого надпочечника определяется гипоэхогенное образование диаметром 1,9 см. Уровень норметанефрина в моче — 537 мкг/сут (норма 30—440 мкг/сут), метанефрина — 371 мкг/сут (норма 20—345 мкг/сут). Учитывая спаечный процесс после неоднократных оперативных вмешательств в области проекции объемного образования в надпочечнике, небольшой размер опухоли и отсутствие риска ее метастазирования при данном синдроме, решено придерживаться выжидательной тактики. Назначен доксазозин (4 мг/сут). С августа 2008 г. повышение АД максимально до 260/130 мм рт.ст. При МРТ забрюшинного пространства надпочечники не визуализируются (удалены); в проекции правого надпочечника объемное образование округлой формы с четкими несколько неровными контурами, размерами до 2,3×2,5 см. Назначен доксазозин (6 мг утром и 6 мг вечером). Уровень метанефрина в моче — 490 мкг/сут, норметанефрина — 670 мкг/сут. В ноябре 2008 г. выполнена правосторонняя поперечная боковая лапаротомия. При ревизии за нижним краем правой доли печени, располагаясь по задней поверхности нижней полой вены в сращениях, связанных с предыдущими операциями, обнаружена опухоль около 2,5 см в диаметре. Опухоль удалена. Гистологическое заключение: феохромоцитома без прорастания капсулы и сосудов. В послеоперационном периоде возникло кровотечение диффузного характера из рубцовой ткани, что привело к развитию ДВС-синдрома. Явления полиорганной недостаточности постепенно нарастали и пациентка скончалась.

Пациент Н., 1978 г. рождения, сын пациентки Н. В 1999 г. выявлена мутация в кодоне Cys634Arg (TGC>CGC) 11-го экзона протоонкогена RET (у сына пациента Н. мутация не выявлена). Проведена тиреоидэктомия. Гистологическое заключение: микрофокусы медуллярной аденокарциномы. Назначен левотироксин, препараты кальция. В 2003 г. выполнена правосторонняя адреналэктомия по поводу феохромоцитомы правого надпочечника. В декабре 2008 г. на фоне тяжелой физической нагрузки возник приступ длительностью около 15 мин, сопровождавшийся слабостью, сердцебиением, дрожью в руках; АД 90/60 мм рт.ст., приступ купировался самостоятельно. В марте 2009 г. уровень метанефрина — 789 мкг/сут, норметанефрина — 352 мкг/сут. МСКТ брюшной полости и забрюшинного пространства: из типично расположенного левого надпочечника исходит овоидной формы образование неоднородной структуры с участками кистозной трансформации и некроза в центре, размерами 3,54×3,57×4,82 см. В апреле 2009 г. была произведена лапароскопическая левосторонняя адреналэктомия с опухолью. Послеоперационный период протекал без осложнений. Гистологическое исследование послеоперационного материала: феохромоцитома надпочечника альвеолярного строения. Назначена заместительная терапия надпочечниковой недостаточности.

Пациентка Г., 1988 г. рождения, дочь сестры пациентки Н. В 1996 г., учитывая семейный анамнез, проведено молекулярно-генетическое исследование, результаты которого подтвердили наличие гетерозиготной мутации в 11-м экзоне RET-протоонкогена TGC→CGC Cys634Arg. В 11-летнем возрасте выполнена превентивная тиреоидэктомия (без удаления околощитовидных желез). При гистологическом исследовании удаленной ткани признаков С-клеточной гиперплазии не обнаружено. Назначен левотироксин. В августе 2008 г. обратилась с жалобами на повышение АД в ночное время (максимально до 180/100 мм рт.ст.), сопровождающееся чувством жара, головной болью, перебоями в сердце, чувством страха, потливостью, головокружением, дрожью в руках. Симптомы самостоятельно купировались через 15—30 мин. Уровень метанефрина в моче — 2366 мкг/сут, норметанефрина — 1616 мкг/сут. При МРТ в области правого надпочечника определяется неоднородно изогипоинтенсивное по Т1 и гиперинтенсивное по Т2 объемное образование неправильной овоидной формы с четкими контурами без перифокального отека размером 2,7×1,9×2,0 см; в проекции левого надпочечника визуализируется кистозное образование с гипоинтенсивной капсулой, четкими контурами, гиперинтенсивным по Т2 содержимым, округлой формы без перифокальной реакции до 4,7 см в диаметре. В предоперационном периоде получала доксазозин 4 мг/сут. Произведена лапароскопическая двусторонняя адреналэктомия с опухолями. Послеоперационный период протекал без осложнений. Гистологическое заключение: феохромоцитомы надпочечников. Назначена заместительная терапия хронической надпочечниковой недостаточности.

Данное наблюдение является хорошим примером неэффективности органосохраняющих операций при генетически-детерминированной феохромоцитоме. Генетическая составляющая синдрома, предполагающего прогрессирование первично-множественного процесса, не позволяет сомневаться в необходимости очень осторожного решения относительно органосохраняющих операций. Семейный анамнез и время манифестации заболевания, агрессивность течения, сопряженная с определенными вариантами мутации RET-протоонкогена, возраст и комплаентность пациента могут определять тактику лечения. Хирургическое вмешательство с сохранением коркового вещества надпочечника может считаться показанным лишь при наличии только одного надпочечника, а при двусторонней феохромоцитоме — в случаях «неагрессивных» мутаций с клинической манифестацией в позднем возрасте. Важно максимально информировать пациента о необходимости пожизненной заместительной терапии и ее недостатках (в случае тотальной адреналэктомии), а также о вероятности рецидива феохромоцитомы при органосохраняющих операциях и высокого интра- и послеоперационного риска повторных вмешательств.

Приведенные описания позволяют внести коррективы в интерпретацию результатов определения уровня метилированных катехоламинов у пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой. Обычно 2- или 4-кратное превышение верхней границы нормы или уровень норметанефрина в моче более 1500 мкг/сут и метанефрина более 600 мкг/сут с большой долей вероятности предполагает наличие феохромоцитомы. При таких значениях биохимических показателей вероятность феохромоцитомы у пациента настолько высока, что проведение дополнительных лабораторных исследований не требуется. Следующая задача — определение местонахождения опухоли [56]. При меньшем увеличении экскреции катехоламинов, не достигающей диагностического уровня (в пределах «серой зоны»), проводят дополнительные исследования: повторное определение метанефрина и норметанефрина с исключением влияния лекарственных препаратов, тест с клонидином или определение уровня хромогранина А. Тактика обследования пациентов из группы риска (с известным наследственным синдромом) несколько иная. Известно, что при наличии опухоли могут иметь место отрицательные биохимические результаты (26—29%) или повышение показателей в пределах «серой зоны»[57, 58]. Наиболее вероятными причинами является небольшой размер опухоли и ее невысокая метаболическая активность на ранней стадии [58]. Таким образом, у пациентки Н. повышение уровней метанефрина и норметанефрина, остающихся в пределах «серой зоны», было правильно интерпретировано как манифестация феохромоцитомы. Учет ее генетического анамнеза позволил исключить необходимость дополнительных уточняющих исследований.

Выводы

1. Хирургическое вмешательство с сохранением коркового вещества надпочечника может рассматриваться при наличии только одного надпочечника, а при двусторонней феохромоцитоме — в случаях получения данных о «неагрессивных» мутациях с манифестацией в позднем возрасте.

2. Повышенный уровень метилированных катехоламинов в пределах «серой зоны» при известном генетическом синдроме можно рассматривать как показатель манифестации феохромоцитомы. В отличие от спорадических феохромоцитом, в данном случае возможна инициация топографического поиска без проведения дополнительных исследований.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail