Дифференциальная диагностика инциденталом надпочечников

Собирательный термин «инциденталома» надпочечника включает разнообразную по морфологии группу опухолей более 1 см в диаметре, случайно выявленных при радиологическом обследовании. Выявленное образование может оказаться как гормонально неактивным, так и активно производящим различные гормоны, может исходить из различных зон надпочечника или иметь неспецифичную органную принадлежность, может быть как злокачественным, так и доброкачественным. По данным сводной аутопсийной статистики [1, 6], распространенность случайно выявленных опухолей надпочечника колеблется от 1 до 32%, составляя в среднем 6%. По данным КТ, «случайные» образования надпочечника выявляются приблизительно у 4% обследованных пациентов [2]. В возрасте до 30 лет инциденталома встречается приблизительно у 0,2% обследованных, но в группе пациентов старше 70 лет ее частота возрастает до 7%.

Актуальны два основных вопроса: 1) доказательный диагноз в отношении гормональной активности опухоли и 2) определение злокачественного потенциала опухоли. В отношении первичной гормональной диагностики опухолей надпочечников клинические рекомендации имеют достаточную доказательную базу [3—5]. При оценке же злокачественного потенциала опухоли основным критерием показаний к операции является размер новообразования. Данные о семиотике лучевых методов исследования достаточно обширны, однако их интерпретация в отношении возможной злокачественности опухоли надпочечника крайне противоречива. Основное внимание при диагностике адренокортикального рака (АКР) сконцентрировано на количественных показателях трехфазного КТ, однако агрессивность (1 раз в 6 мес) динамического КТ-наблюдения ставит вопрос об индуцированных онкологических заболеваниях [3]. Тотальная пункционная биопсия опухолей надпочечников не продемонстрировала улучшения дифференциальной диагностики инциденталом. Напротив, она привела к росту осложнений, а также ложноположительным и ложноотрицательным заключениям.

Чувствительность современных радиологических методов в отношении выявления опухолей надпочечников близка к абсолютной. Однако отсутствие специфичных критериев злокачественности привело к тому, что основным фактором в решении вопроса о необходимости операции у больных с отсутствием гормональной активности является размер опухоли.

Мы сформулировали следующие вопросы:

1. Какова специфичность описательных характеристик КТ, МРТ, УЗИ в дифференциальной диагностике АКР и аденом надпочечника?

2. Каково диагностическое значение (cut-off) нативной КТ-плотности, меньше которого практически отсутствует вероятность АКР?

3. Какие дополнительные преимущества имеет трехфазное КТ перед однофазным?

4. Какова вероятность феохромоцитомы при инциденталоме с низкой нативной КТ-плотностью?

5. Каковы показания к пункции опухоли надпочечника?

6. Является ли безопасным динамическое наблюдение больных с гормонально неактивными опухолями с низкой нативной КТ-плотностью?

Для ретроспективного анализа корреляции между морфологическим вариантом опухоли и дооперационными радиологическими данными использовались истории болезни 177 больных, оперированных в ЭНЦ с 2006 по 2010 г. Мужчины составили 32,2% (n=57), женщины — 67,8% (n=120).

У всех больных определяли:

— утренние уровни кортизола в плазме на фоне подавляющего теста с 1 мг дексаметазона (автоматизированная система Vitros);

— содержание метанефрина, норметанефрина в суточной моче методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих наборов фирмы IBL (Германия);

— уровень альдостерона, активность ренина плазмы («Immunotech», РИА), соотношение альдостерон/активность ренина плазмы. Данные показатели определяли только при наличии у пациента артериальной гипертонии (АГ).

Морфологические варианты удаленных опухолей представлены в табл. 1.

Статистический анализ был выполнен с помощью программы Statistica, StatSoft, США, версия 6.0. Количественные признаки, имеющие приближенно нормальное распределение, описывались в виде M±SD. Количественные признаки, не имеющие приближенно нормального распределения, а также количественные признаки малых выборок независимо от вида распределения описывались медианой и интерквантильным размахом Me(X¼;X¾). За критический уровень значимости принималось значение p=0,05.

Оценка чувствительности и специфичности УЗИ, КТ, МРТ, пункционной биопсии в дифференциальном диагнозе опухолей надпочечников

При выполнении УЗИ, КТ, МРТ выявлялись все опухоли надпочечников (в том числе двусторонние) независимо от размера. Таким образом, чувствительность всех методов лучевой диагностики в отношении выявления опухолей надпочечников достигает 100%. Мы не установили каких-либо различий между ультразвуковыми критериями АКР, феохромоцитом и аденом надпочечников больших размеров. Все указанные опухоли имели гипоэхогенную структуру. Среди феохромоцитом отмечались полициклические опухоли, имеющие вследствие этого бугристый контур; в то же время среди 12 больных с АКР в 6 наблюдениях контуры опухоли были четкими, структура однородная. Специфичность УЗИ при АКР — 50%; при миелолипомах и кистах надпочечников — 100%.

При МРТ у феохромоцитомы и АКР была отмечена наиболее высокая интенсивность сигнала (по сравнению с паренхимой печени) на Т2-взвешенных изображениях. Однако у 7 из 24 больных с аденомами надпочечников при изменениях печени (жировой гепатоз, гепатит) был также отмечен гиперинтенсивный Т2-сигнал. Основным недостатком МРТ (без применения chemical shift imagine) является невозможность количественной оценки плотностных характеристик. При МРТ лишь в 1 наблюдении из 6 было высказано предположение о кистозной природе образования, в 5 наблюдениях поставлен диагноз опухоли солидного строения. При миелолипоме (n=6), по данным МРТ, всем пациентам был поставлен неспецифический диагноз (опухоль надпочечника).

Таким образом, УЗИ и рутинная МРТ надпочечников эффективны при выявлении опухоли и целесообразны для динамического контроля за размерами опухоли. Дифференциальный диагноз АКР и аденом надпочечников больших размеров на основании УЗИ и МРТ нецелесообразен. УЗИ высокоспецифично при дифференциальном диагнозе опухолей надпочечника с кистами и миелолипомами.

При оценке данных КТ описательные характеристики опухоли, как и при УЗИ и МРТ, не являются определяющими в дифференциальном диагнозе инциденталом. Тем не менее четко прослеживается возможность разделения опухолей по признаку нативной плотности. Отмечается высокая нативная плотность у АКР (37,4±5,8 ед. Н), феохромоцитомы (31,4±3,7 ед. Н), ганглионейромы (36,6±5 ед. Н) и метастазов (43,6±9 ед. Н). С другой стороны, отмечается низкая плотность у аденом надпочечника (0,4±10,7 ед. Н) независимо от отсутствия или наличия гормональной активности, миелолипом (–48±27,7 ед. Н) и кист (6±8,2 ед. Н). Различия между указанными группами высокой и низкой нативной КТ-плотности статистически значимы (р<0,01).

Показатели плотностных КТ характеристик приведены в табл. 2 и 3.

В дифференциальном диагнозе между гормонально-неактивными аденомами и АКР показатели высокой нативной КТ-плотности продемонстрировали абсолютную чувствительность (ни один АКР не был пропущен); специфичность составила 95% (3 из 59 больных с аденомами 4, 5 и 6 см в диаметре продемонстрировали нативную КТ-плотность более 25 ед. Н и были прооперированы).

В табл. 3 указаны параметры, демонстрирующие, что при АКР, метастазах и феохромоцитоме в сравнении с аденомами и миелолипомами отмечается большее амплитудное повышение плотности при контрастировании и задержка контраста в отсроченную фазу. Однако именно у 3 из 59 больных с аденомами, у которых была отмечена относительно высокая нативная КТ-плотность, наблюдалось амплитудное повышение контрастной плотности и замедленное вымывание контраста. Таким образом, роль трехфазного КТ в нашем исследовании сомнительна; применение метода не дало никаких преимуществ по сравнению с определением нативной плотности при дифференциальной диагностике аденомы от АКР. В тех наблюдениях, где отмечена низкая нативная плотность, применение контрастирования не привело к дополнительной настороженности в отношении АКР, однако в нескольких наблюдениях дало возможность поставить диагноз кисты (из-за отсутствия колебаний КТ-плотности на разных фазах). Тем не менее 4-кратное увеличение лучевой нагрузки для постановки диагноза кисты нецелесообразно при возможности патогномоничного диагноза кисты с помощью УЗИ.

Ранее для оценки злокачественного потенциала опухоли наиболее часто использовался такой критерий, как размер опухоли. Считается, что показанием к адреналэктомии является размер опухоли 4—5 см; при размере более 6 см риск АКР возрастает до 25%. В табл. 4

Таким образом, использование в качестве критерия лишь размер опухоли более 4 см в оценке вероятного АКР привело к необоснованным оперативным вмешательствам у ¹/₃ пациентов с аденомами. Диагностический комплекс «размер опухоли и нативная КТ-плотность» повышает специфичность дифференциального диагноза аденомы и АКР.

На основании плотностных КТ-характеристик дифференциальный диагноз между АКР и феохромоцитомой невозможен. Однако при достижении феохромоцитомой размеров более 3 см во всех наблюдениях уровень метилированных производных катехоламинов был достоверно повышен. Таким образом, рассматривая диагностический комплекс «нативная КТ-плотности + фракционированные метанефрины», нужно констатировать его абсолютную чувствительность в отношении феохромоцитомы (ни одна феохромоцитома не была пропущена). Cпецифичность составила 94% за счет 3 больных с ганглионейромами, которые имели высокую нативную КТ-плотность и значительно повышенный уровень норметанефрина.

При феохромоцитоме суточная экскреция фракционированных метанефринов (метанефрина и норметанефрина) была значительно повышена, что свидетельствовало об опухолевой секреции катехоламинов. Медиана уровня фракционированных метанефринов при различных вариантах опухолей надпочечников представлена в табл. 5.

Чувствительность метода определения фракционированных метанефринов (метилированных производных катехоламинов — МПК) в отношении феохромоцитомы составила 100%, специфичность — 86,8%. Повышение уровня норметанефрина отмечено у 12 из 114 пациентов с опухолями надпочечников нехромаффинного генеза (у 1 больной с АКР, у 2 с миелолипомами, у 9 с аденомами коры надпочечника). Средний уровень норметанефрина в этих наблюдениях составил 512±132 мкг/сут (норма до 430 мкг/сут), что значительно отличалось от таковой у пациентов с феохромоцитомой. У 3 пациентов с ганглионейромами надпочечника отмечено повышение уровня норметанефрина до значительных цифр (1871±129 нмоль/сут). У этих больных опухоли 4, 8 и 12 см в диаметре имели высокую нативную КТ-плотность, что не противоречило диагнозу феохромоцитомы.

У 56 пациентов с аденомами и низкой нативной плотностью по КТ независимо от наличия или отсутствия АГ диагноз феохромоцитомы не подтвердился. В то же время у 49 пациентов с феохромоцитомой нативная КТ-плотность тканевого компонента опухоли была не менее 25 ед. Н. Из этого следует, что при опухолях надпочечника солидного строения с низкой нативной КТ-плотностью вероятность феохромоцитомы крайне мала, и поэтому определение метилированных производных катехоламинов нецелесообразно. Для повышения специфичности метода определения фракционированных метанефринов при опухолях надпочечников используют пробу с клонидином, сцинтиграфию с МИБГ, исследование хромогранина А. По результатам нашей работы можно сделать вывод, что при низкой нативной КТ-плотности опухоли надпочечника солидного строения повышение уровня фракционированных метанефринов можно считать ложноположительным результатом. Таким образом, показатель нативной КТ-плотности необходимо учитывать при трактовке результатов уровня фракционированных метанефринов.

Предоперационная биопсия. Пункция опухоли надпочечников была произведена у 22 больных. Во всех случаях АКР, в которых проводилась пункция, размер опухоли был более 10 см. Только у 2 больных на фоне некротического детрита выявлены клетки злокачественной опухоли, у 2 — подозрение на феохромобластому, у 1 двукратно получен неинформативный материал. Таким образом, правильный диагноз АКР при предоперационном цитологическом исследовании установлен в 2 из 5 наблюдений (чувствительность 40%); ни в одном случае это исследование не повлияло на лечебную тактику.

У 8 пациентов с феохромоцитомой пунктированные опухоли имели размер от 6 до 12 см. В 5 из 8 наблюдений уровень фракционированных метанефринов был значительно выше референсных значений, не вызывая сомнений в диагнозе феохромоцитомы, у 3 на момент пункции определение метанефринов не проводили. Результаты цитологического исследования у больных с феохромоцитомой были следующими: в 2 наблюдениях — АКР, в 3 — опухоль хромаффинной ткани, в 3 — результат исследования неинформативен. У 1 больной в результате пункции развился пневмоторакс, у 1 (при отсутствии предоперационной подготовки) интраоперационно развилась «неуправляемая гемодинамика». Таким образом, правильный диагноз феохромоцитомы при предоперационном цитологическом исследовании установлен в 3 из 8 наблюдений (чувствительность 37,5%).

У 9 больных пункционная биопсия проводилась в связи с наличием в анамнезе рака вненадпочечниковой локализации. У 6 пациентов из 9 выявлены метастазы в надпочечники (у 3 — рак почки, у 2 — рак предстательной железы, у 1 — рак желудка). В 3 наблюдениях пункции были неинформативными; у 1 больной гистологически подтверждена светлоклеточная аденома надпочечников; у 2 больных на основании длительного наблюдения и низкой нативной КТ-плотности не было достаточных оснований подозревать метастазы рака иной локализации. Пункционная биопсия позволила у всех больных выявить метастазы опухолей иной локализации в надпочечник. Чувствительность пункционной биопсии при подозрении на метастазы составила 100%.

Таким образом, метод пункционной биопсии опухолей надпочечников имеет высокую чувствительность при дифференциальной диагностике метастатического поражения надпочечников. В остальных случаях (когда нет анамнестических данных о раке иного органа) чувствительность и специфичность метода неудовлетворительны, результаты цитологического исследования не влияют на лечебную тактику.

Результаты динамического наблюдения гормонально-неактивных опухолей с низким злокачественным потенциалом

Проанализированы данные 136 пациентов, которые были направлены на консультацию в ЭНЦ по поводу инциденталомы в 2009—2010 гг. В данной подгруппе было 25% мужчин (n=19) и 75% женщин (n=57). Средний возраст составил 59±17 лет. В результате проведенного гормонального и дополнительного топического обследования у 60 (44,1%) пациентов установлены показания к операции, исходя из доказанной гормональной активности или высокого злокачественного потенциала опухоли. Среди оперированных больных 26 (43,3%) мужчин и 34 (56,3%) женщины.

У 76 (55,9%) из 136 больных показаний к операции не установлено. При стандартном обследовании доказаны отсутствие гормональной активности и низкий злокачественный потенциал опухоли (на основании нативной КТ-плотности менее 20 ед. Н. или жидкостной структуры опухоли по данным УЗИ). Возраст больных колебался от 21 года до 83 лет (в среднем 59±17 лет).

Срок наблюдения за больными колебался от 8 до 120 мес (медиана срока наблюдения 24,9±19 лет). В течение последних 2 лет больным проводилось УЗИ или КТ для контроля за размером образования. Периодичность обследования составляла 6—12 мес. Ежегодно проводилось повторное гормональное исследование в указанном объеме. За время наблюдения ни у одного пациента не выявлено «быстрого» (более 0,5 см за 6 мес) роста опухоли, которое могло свидетельствовать о злокачественном характере образования. Ни у одного больного не выявлено феохромоцитомы и гиперальдостеронизма. У 1 пациентки выявлен субклинический гиперкортицизм. Таким образом, в выделенной по указанным критериям группе больных за время динамического наблюдения диагностических ошибок отмечено не было.

1. Дифференциальный диагноз АКР и аденом надпочечников на основании УЗИ и рутинного МРТ нецелесообразен. УЗИ и МРТ показаны для динамического контроля размеров опухоли. УЗИ имеет высокую специфичность в диагностике кист и миелолипом.

2. При высокой нативной КТ-плотности опухоли надпочечника более 20 ед. H — динамическое наблюдение нецелесообразно.

3. Динамическое наблюдение при опухолях надпочечников показано при отсутствии гормональной активности (по результатам стандартизированного гормонального обследования) и при нативной КТ-плотности менее 20 ед. H, а также при кистозной структуре опухоли по данным УЗИ.

4. При низкой КТ-плотности опухоли надпочечника солидного строения вероятность феохромоцитомы крайне мала. Показатель нативной КТ-плотности необходимо учитывать при трактовке результатов уровня фракционированных метанефринов. При опухолях надпочечников солидного строения с низкой КТ-плотностью диагностический поиск феохромоцитомы нецелесообразен.

5. Метод пункционной биопсии опухолей надпочечников имеет высокую чувствительность при дифференциальном диагнозе метастатического поражения надпочечников. В остальных случаях цитологическое исследование не показано.

6. Определение уровня фракционированных метанефринов обладает высокой чувствительностью и специфичностью в дифференциальном диагнозе АКР и феохромоцитомы при опухолях с высокой нативной плотностью (>20 ед. H).

7. Предложен алгоритм диагностики инциденталом надпочечника (см. рисунок).

Работа выполнена в рамках проекта «Оптимизация методов диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей» Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009—2013 гг.