Адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция коры надпочечников, — это группа врожденных моногенных аутосомно-рецессивных заболеваний. Первое описание пациента с данным синдромом относится к середине XIX века. В 1865 г. итальянский анатом Luigi De Crecchio описал пациента мужского пола, который умер при явлениях «адинамии и рвоты», при вскрытии у него были обнаружены внутренние женские половые органы (L. de Crecchio: Sopra un caso di apparenze virili in una donna. Napoli, Morgagni, 1865, 7: 151.) [1]. Уже в конце XIX века была выявлена взаимосвязь женского псевдогермафродитизма с гиперплазией надпочечников. В начале XX века появились сообщения о связи преждевременного полового развития у мальчиков с гиперплазией, или объемными образованиями надпочечников. Сочетание в одной семье девочек с гермафродитизмом и мальчиков с преждевременным половым развитием позволило ряду авторов предположить единую врожденную причину данных состояний (J. Fibiger: Beiträge zur Kenntniss des weiblichen Scheinzwittertums. Virchows Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie, und für klinische Medizin, Berlin, 1905, 181: 1-51. R. Debré, G. Sémélaigne: Hypertrophie considerable des capsules surrénales chez un nourrison mort a 10 mois sans avoir augmenté de poids depuis sa naissance. Bull Soc Pediat, Paris, 1925, 23: 270—271) [2]. В 1912 г. A. Gallais впервые ввел термин адреногенитальный синдром [3].

В отечественной литературе О.В. Верещинский в 1924 г. впервые обобщил 12 случаев надпочечно-полового синдрома [4]. В работах 1920—1930-х гг. одного из основателей советской педиатрии В.И. Молчанова и выдающегося патолога И.В. Давыдовского имеются попытки объяснить причину адреногенитального синдрома [5]. В 1946 г. один из основателей эндокринологии в России директор Всесоюзного института экспериментальной эндокринологии (в последующем ЭНЦ) Н.А. Шерешевский выделил мышечный тип супрарено-генитального синдрома, который в современной классификации соответствует вирильной форме дефицита 21-гидроксилазы [6].

Единственным способом лечения как девочек с явлениями вирилизма, так и мальчиков с преждевременным половым развитием при адреногенитальном синдроме был хирургический. Удаление одного надпочечника давало частичный и временный эффект, в то время как двусторонняя адреналэктомия была невозможна из-за отсутствия на тот момент заместительной терапии [6].

Развитие биохимии и фармакологии положило начало новому этапу в изучении адреногенитального синдрома. Синтез и клиническое применение кортикостероидных препаратов, за которое P. Hench и E. Kendall в 1949 г. получили Нобелевскую премию, позволило эндокринологам не только установить этиологию и патогенез адреногенитального синдрома, но и проводить патогенетическую терапию данного заболевания. F. Bartter и L. Wilkins первыми связали адреногенитальный синдром с дефицитом ферментов, обеспечивающих синтез кортизола [7, 8]. Начиная c 1950-х годов, сформулировано современное определение врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) как группы заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. Снижение биосинтеза кортизола, согласно классическому принципу обратной связи, приводит к повышению секреции АКТГ и, как следствие, развитию гиперплазии коры надпочечников и накоплению метаболитов, предшествующих дефектному этапу стероидогенеза. При дефиците 21-гидроксилазы не нарушен синтез надпочечниковых андрогенов, что и обусловливает клиническую картину заболевания: внутриутробную вирилизацию плодов женского пола, проявляющуюся гермафродитным строением наружных гениталий. После рождения избыток андрогенов приводит к дальнейшей вирилизации у девочек и ложному преждевременному изосексуальному половому развитию у мальчиков. Наблюдается ускорение роста, преждевременное половое оволосение. Быстрое закрытие зон роста приводит к выраженной конечной низкорослости. Дефицит минералокортикоидов, встречающийся в 75% случаев, проявляется синдромом потери соли и без лечения приводит к гибели пациентов в неонатальный период.

С 1951 г. в лечении ВДКН с хорошим эффектом применяют кортикостероидные препараты. Глюкокортикоиды позволяют не только заместить дефицит кортизола, имеющийся при данном заболевании, но и снизить уровень АКТГ, тем самым нормализуется повышенный уровень андрогенов, вызванный избыточной стимуляцией надпочечников [8, 9]. Синтез стероидов с минералокортикоидной активностью позволил проводить также заместительную терапию при дефиците альдостерона, что обеспечило выживаемость пациентов с сольтеряющей формой заболевания.

Развитие биохимии в 1950—1960-х гг. обеспечило новую ступень в эволюции наших представлений об адреногенитальном синдроме. Использование метода хроматографии, предложенного еще в начале XX века, успешно развивалось в 1950-х г. и нашло широкое применение для разделения стероидных соединений, выделенных из крови пациентов с ВДКН. В Институте экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР (в последующем ЭНЦ) под руководством директора акад. Н.А. Юдаева было создано целое подразделение, занимающееся биохимией стероидных соединений, были разработаны методы определения стероидных гормонов и их метаболитов [10]. На основании лабораторных исследований совместно с врачами-клиницистами были определены особенности секреции стероидных гормонов при различных эндокринных заболеваниях.

Количественное определение в крови пациентов различных стероидных соединений в совокупности с клиническими данными позволило описать новые варианты ферментативных дефектов, приводящих к ВДКН. Так, в 1956 г. W. Eberlein и A. Bongiovanni [11] связали описанную ранее гипертоническую форму адреногенитального синдрома с дефицитом 11b-гидроксилазы. При данной форме ВДКН отмечается избыток андрогенов, клинически проявляющийся так же, как и при дефиците 21-гидроксилазы, и избыток 11-дезоксикортикостерона, обладающего минералокортикоидной активностью и вызывающий низкорениновую артериальную гипертензию.

В 1957 г. A. Prader и R. Siebenmann [12] описали семью с липоидной гиперплазией надпочечников, самой тяжелой формой ВДКН, при которой тотальный дефицит всех стероидных гормонов приводит к развитию сольтеряющего синдрома, ложного мужского гермафродитизма и первичного гипогонадизма как у мужчин, так и у женщин. В 1960 г. A. Bongiovanni описал пациентов с дефицитом 3b-гидроксистероиддегидрогеназы. При данной форме ВДКН помимо сольтеряющего синдрома имеет место нарушение строения наружных гениталий как при кариотипе 46ХХ, так и при 46XY. Это связано с повышенным уровнем дигидроэпиандростерона, являющегося слабым андрогеном [13].

И, наконец, в 1966 г. E. Biglieri [14] описал пациента с последней (по числу ферментов, участвующих в синтезе кортизола) формой ВДКН — дефицитом 17a-гидроксилазы, при которой имеется дефицит андрогенов и избыток минералокортикоидов. У пациентов отмечается ложный мужской гермафродитизм, первичный гипогонадизм и низкорениновая артериальная гипертензия с гипокалиемией.

В СССР на базе Института экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР (в последующем ЭНЦ) в 1961 г. была организована детская эндокринологическая клиника под руководством проф. М.А. Жуковского. В детской клинике активно проводилась клиническая и научная работа по адреногенитальному синдрому [2, 15, 17, 18]. В 1969 г. состоялся III Всесоюзный съезд детских врачей, на котором были озвучены актуальные вопросы детской эндокринологии [16, 19]. По результатам этого съезда, детская эндокринология была выделена в отдельную специальность. Уже в июне 1970 г. в Иваново была проведена I Всесоюзная конференция педиатров-эндокринологов, на которой обсуждались наиболее актуальные проблемы диагностики и лечения эндокринных заболеваний у детей, несколько докладов были посвящены врожденной дисфункции коры надпочечников [20].

В 1977 г. впервые стал доступен простой и надежный метод скрининга 21-гидроксилазной недостаточности, основанный на исследовании 17-гидроксипрогестерона радиоиммунным методом [21]. Первый пилотный проект неонатального скрининга был осуществлен на Аляске в популяции эскимосов, отличающейся высокой частотой данной патологии. По результатам данного проекта, частота 21-гидроксилазной недостаточности среди эскимосов Аляски составила 1:280 новорожденных и в настоящее время остается самой высокой частотой данной патологии в мире [22]. Внедрение неонатального скрининга позволило устанавливать диагноз и начинать лечение пациента до начала развития сольтеряющего криза, что значительно снизило летальность при данном заболевании. Кроме того, с помощью скрининга стала возможной диагностика вирильной формы заболевания у мальчиков в неонатальный период, что существенно улучшает ростовой прогноз этих пациентов. И, наконец, у девочек с выраженной вирилизацией гениталий при рождении благодаря процедуре скрининга не возникает ошибок с выбором половой принадлежности. К 1991 г. неонатальный скрининг на адреногенитальный синдром проводился в 13 странах мира [23]. В России процедура скрининга внедрена с 2006 г. Внедрение проекта осуществлялось ФГУ Эндокринологическим научным центром (директор — акад. И.И. Дедов), как головным эндокринологическим учреждением Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Широкое внедрение неонатального скрининга открыло новые возможности изучения эпидемиологии ВДКН. К середине XX века в США впервые была оценена распространенность адреногенитального синдрома как 1 случай на 67 000 новорожденных [24]. При этом подавляющее большинство пациентов имело вирильную или неклассическую форму дефицита 21-гидроксилазы, поскольку без лечения пациенты с сольтеряющей формой умирали до постановки диагноза. В настоящее время частота встречаемости только классических форм дефицита 21-гидроксилазы, рассчитанная на основании данных неонатального скрининга в мировой популяции, составляет 1 случай на 14 199 новорожденных [23]. При этом около 75% случаев приходится на сольтеряющую форму и 25% на простую вирильную. Распространенность же неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы еще выше, в европейской популяции достигает 1 случая на 1000.

В 1980-е гг. началась новая эра в изучении адреногенитального синдрома, связанная с успехами молекулярной генетики. Были клонированы гены, кодирующие ферменты стероидогенеза, и разработана методика молекулярной диагностики для всех форм ВДКН [25—28]. Неожиданностью оказалось отсутствие мутаций в гене CYP11A1 у пациентов с липоидной гиперплазией надпочечников. Дальнейшие исследования доказали, что в большинстве случаев к липоидной гиперплазии надпочечников приводит дефект STAR-протеина, обеспечивающего транспорт холестерина на внутреннюю мембрану митохондрий, где он становится доступен для воздействия фермента 11a-гидроксилазы [29].

Разработка молекулярно-генетических методов обследования пациентов позволила проводить пренатальную диагностику адреногенитального синдрома. Вскоре французскими и американскими учеными была предложена пренатальная терапия дексаметазоном, целью которой было предотвратить внутриутробную вирилизацию плодов женского пола при дефиците 21-гидроксилазы и 11b-гидроксилазы [30, 31]. Дексаметазон не подвергается воздействию фермента 11b-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа в плаценте, следовательно, поступает к плоду, по механизму отрицательной обратной связи снижает уровень АКТГ, препятствуя тем самым избыточной секреции надпочечниковых андрогенов, и предотвращает вирилизацию наружных гениталий у плода женского пола.

В 2004 г. группой Британских ученых открыта еще одна новая форма ВДКН — дефицит оксидоредуктазы, вызванная дефектом гена POR [32]. Пациенты с клинической картиной сочетанного дефицита P450C17 и P450C21 были описаны еще в 1985 г., но в генах этих ферментов у них не обнаруживались мутации, и механизм развития таких проявлений никто не мог объяснить до 2004 г. Цитохром-Р450-оксидоредуктаза обеспечивает электронами все микросомальные ферменты Р450, включая CYP51A1, CYP17A1, CYP21A2, и CYP19A1, поэтому клиническая картина отражает сочетанный дефицит этих ферментов. Относительная недостаточность 21-гидроксилазы (CYP21A2) приводит к внутриутробной вирилизации плодов с кариотипом 46ХХ; дефицит 17a-гидроксилазы (CYP17A1) может приводить к недостаточной маскулинизации плодов с кариотипом 46XY и к развитию андрогеновой недостаточности в пубертатный период; недостаточность CYP51A1 может приводить к формированию костных аномалий, таких как краниосиностоз, синостоз лучевой и локтевой костей и множественные контрактуры; недостаточность ароматазы (CYP19A1) может вызывать гипогонадизм у женщин, а недостаточность плацентарной ароматазы приводит к вирилизации матери во время беременности. Описание дефицита оксидоредуктазы доказывает, что рано ставить точку в описании механизмов развития нарушений стероидогенеза в надпочечниках.

В последнее десятилетие основные усилия врачей были направлены на оптимизацию терапии адреногенитального синдрома, длительное катамнестическое наблюдение выявило осложнения и недостатки стандартных схем терапии. В дополнение к глюкокортикоидной терапии было предложено использование препаратов гормона роста в сочетании с пролонгированными аналогами люлиберина с целью улучшения ростового прогноза пациентов [33]. В стадии клинической апробации находятся новые глюкокортикоидные препараты с измененными фармакодинамическими характеристиками [34].

Приведенные данные описывают эволюцию наших представлений о механизмах возникновения ВДКН и методах лечения пациентов с этой патологией надпочечников. В прошлом редкое, трудно распознаваемое заболевание стало объектом популяционного скрининга во многих странах, в том числе и в России. Конечно, в ближайшем будущем предстоит решить много организационных задач, связанных с проведением скрининга, обеспечением квалифицированной помощью пациентов, проживающих в отдаленных от крупных центров регионах страны. Наше ближайшее «завтра» с помощью современной организации здравоохранения и высокой квалификации эндокринологов должно избавить общество от ошибочного или пропущенного диагноза ВДКН у новорожденных, обеспечить этим пациентам полноценное физическое и психологическое развитие и возможность репродукции.

Но помимо этих административных и экономических задач, несомненно имеющих государственное значение для России, остается много вопросов, которые предстоит решать ученым и врачам всего мира. Следует отметить, что по-прежнему определенная категория пациентов не соответствует в полной мере критериям диагностики ныне известных вариантов дефектов стероидогенеза в надпочечниках. Подтверждением тому является открытие дефекта оксидоредуктазы. И эта новая форма, которая недавно была выделена в группе ВДКН, вероятно, не является последней. Врачи-клиницисты, описывая и публикуя необычные наблюдения, постепенно формируют гипотезы о новых, еще не изученных ферментах и коферментах стероидогенеза, которые могут приводить к аналогичным нарушениям. Вопросы о схемах лечения, адаптации пациентов к мужскому или женскому полу в разных возрастных группах, вопросы репродукции, дородовой диагностики и лечения — все эти темы по-прежнему являются предметом жарких споров, а новые исследования приводят новые аргументы.

Если говорить о будущем, может быть уже о «послезавтрашнем» дне, нельзя обойти стороной тему, которая будоражит умы ученых и врачей уже не первое десятилетие — «генная терапия». Генетика — наука настоящего и будущего, на которую возлагают надежды в лечении многих заболеваний. Первая публикация, посвященная генотерапии наследственных болезней, вышла в 1972 г. в журнале Science («Gene therapy for human genetic disease?») [35]. В 1990 г. в Национальном институте здоровья США этот метод был впервые применен для лечения врожденного иммунодефицита у людей (наблюдался временный эффект). Но с тех пор метод так и не стал общедоступным и широко применяемым, поскольку его применение связано с множеством технических и этических сложностей. Дефекты генов ферментов стероидогенеза пока не стали объектом генотерапии, однако уже очень широко внедрен метод дородовой и предимплантационной диагностики ВДКН, который позволяет существенно повысить вероятность рождения здорового ребенка с помощью методов экстракорпорального оплодотворения [36].

ВДКН — одно из многих наследственных заболеваний, которое уже не относится к разряду «редких». Всеми признано огромное социальное значение этой проблемы в здравоохранении. Значительные успехи мировой науки дают нам возможность сделать людей с этой патологией нормальными членами общества, способными к обучению, труду и деторождению. В России диагностика и лечения ВДКН осуществляется на современном уровне, имеется большой опыт в крупнейших эндокринологических центрах страны, внедрен скрининг новорожденных. Ближайшая первостепенная задача эндокринологического сообщества России — обеспечить современной квалифицированной помощью всех пациентов. Велика роль и научных исследований в этой области в России как клинических, так и экспериментальных, которые внесут свой вклад в мировую эндокринологию.