Акромегалия — хроническое заболевание, возникающее вследствие длительной гиперсекреции гормона роста (ГР), причиной которого примерно в 98% случаев является опухоль гипофиза. Симптомокомплекс заболевания является результатом, во-первых, непосредственного стимулирующего действия ГР на многие ткани и, во-вторых, контринсулярного и метаболического действия ГР, реализующегося через повышение синтеза и секреции инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1). У пациентов наблюдаются увеличение размеров костей скелета, артропатии, изменение кожных покровов, нарушение нервно-мышечной проводимости, метаболические нарушения (сахарный диабет и др.), сердечно-сосудистые заболевания (артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, акромегалическая кардиомиопатия и пр.), нарушения функции эндокринных органов, ночные апноэ и дыхательная дисфункция; кроме того, повышается риск развития полипов и рака толстого кишечника [1, 2]. Следствием значительного распространения массы опухоли гипофиза могут быть головные боли и компрессия перекреста зрительных нервов, приводящая к нарушению зрения и выпадению других тропных гипофизарных функций. Если общепопуляционный стандартизированный уровень смертности принять за 1.0, то, по данным мета-анализа 16 исследований, средневзвешенный стандартизированный уровень смертности пациентов с акромегалией составляет 1,72 (95% доверительный интервал 1,62—1,83) [3]. В последние годы у больных акромегалией отмечено повышение продолжительности жизни, вероятно, благодаря применению современных методов лечения и более четкому определению критериев ремиссии заболевания, однако даже в последних исследованиях у пациентов с акромегалией отмечено повышение риска общей смертности на 32% по сравнению с общепопуляционными показателями [4].

Ранняя диагностика заболевания и своевременное назначение адекватного лечения имеет принципиальное значение для предотвращения нежелательных эффектов длительного воздействия на организм хронического избытка ГР и ИФР-1. Согласно многим исследованиям [4], самочувствие, качество и продолжительность жизни пациентов с акромегалией нормализуется, если средняя концентрация ГР не превышает 2,5 нг/мл и концентрации ИРФ-1 соответствуют референсным значениям для данного пола и возраста; поэтому достижение именно этих биохимических показателей является первой целью лечения акромегалии. Средняя концентрация ГР<2,5 нг/мл прямо коррелирует с индуцированным глюкозой подавлением ГР менее 1 нг/мл [5]. Оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) обычно используется для диагностики акромегалии, а также для оценки эффективности хирургического лечения, в то время как определение средней концентрации ГР рекомендовано использовать для оценки эффективности длительного медикаментозного лечения, так как на фоне применения аналогов соматостатина результаты ОГТТ не отражают биохимическую ремиссию заболевания [6]. Поскольку содержание ГР подвержено значительным колебаниям в течение суток, более оптимально подсчитывать «среднюю» концентрацию ГР из нескольких (не менее 3) определений гормона, сделанных с 15—30-минутным интервалом [7]. Второй целью лечения акромегалии является уменьшение и/или стабилизация размеров опухоли гипофиза, оцениваемых с помощью МРТ.

Современные подходы к лечению акромегалии включают нейрохирургический, медикаментозный и лучевой методы. Несмотря на то что нейрохирургическое вмешательство считается лечением первой линии, даже в специализированных центрах частота ремиссии акромегалии после оперативного лечения составляет в целом не более 68%. В большом исследовании P. Nomikos и соавт.[8] при анализе результатов трансназальной аденомэктомии у 688 пациентов с акромегалией было отмечено содержание ГР в ходе ОГТТ<1 нг/мл только у 75,3% больных с микроаденомами и у 51,4% — с макроаденомами. Кроме того, у ряда пациентов имеются противопоказания к нейрохирургической операции. Эффект от применения лучевого воздействия развивается через длительный период времени, исчисляемый несколькими годами, к тому же есть много нерешенных вопросов в отношении безопасности применения различных видов облучения, поэтому востребованность медикаментозного лечения при акромегалии очень высока.

Соматостатин — циклический тетрадекапептидный гипоталамический гормон, оказывает выраженное ингибирующее действие на продукцию ГР гипофизом и обладает антипролиферативным влиянием в отношении соматотрофов [9]. Свое действие соматостатин осуществляет через семейство G-протеинсвязывающих мембранных рецепторов, содержащих 7 трансмембранных доменов; в настоящее время изучены и клонированы 5 подтипов соматостатиновых рецепторов (somatostatin receptor — SSTR) в разных органах и тканях человека, называющиеся SSTR 1—5 соответственно [10]. При связывании соматостатина со своими рецепторами подавляется активность аденилатциклазы и замедляется транспорт по кальциевым каналам, что приводит к подавлению секреции ГР; одновременно происходит активация фосфотирозинфосфатазы и митогенактивированной протеинкиназы, которые индуцируют в соматотрофах антимитотические эффекты [11].

Первым аналогом соматостатина, вошедшим в клиническую практику с 1985 г., стал октреотид [12]. Он содержит не соответствующий природной структуре соматостатина аминокислотный остаток D-Trp, поэтому расщепление пептида осуществляется медленнее (период полужизни натурального соматостатина — 2 мин, октреотида — 2 ч). В 1993 г. был создан новый аналог соматостатина длительного действия — ланреотид. Он представляет собой циклический октапептид, в структуре которого 2 аминокислоты заменены на D-Trp и D-βNal, что дает молекуле медленное ферментативное расщепление и высокую избирательность действия по отношению к соматостатиновым рецепторам. У здоровых лиц после введения ланреотида максимальные концентрации активного вещества достигаются через 30 мин и период полужизни достигает 90 мин [13]. Эти два аналога соматостатина оказывают свое действие через SSTR 2 и 5, которые присутствуют на большинстве соматотропином [14]. Наличие SSTR 2 на клетках соматотропиномы является условием клинической эффективности лечения аналогами соматостатина [15].

Октреотид вводится подкожно каждые 8 ч, начальная доза обычно составляет 100 мкг, максимальная суточная доза может достигать 500 мкг 3 раза в день. Адекватный контроль над секрецией ГР и ИФР-1 осуществляется примерно у половины от общего числа пациентов с акромегалией [16]. Неудобство частых ежедневных подкожных инъекций октреотида стимулировало дальнейшие разработки препаратов депо, таких как октреотид длительного действия (Long Acting Release — LAR; в РФ зарегистрирован под названием “Сандостатин LAR”), ланреотид пролонгированного высвобождения (Prolonged Release — PR), ланреотид в форме геля, длительного действия (Аутожель).

Для создания ланреотида пролонгированного высвобождения (в РФ зарегистрирован под названием «Соматулин PR») действующее вещество было помещено на поверхности и внутри биодеградирующих микросфер из полиоктида-полигликолида, и постепенное высвобождение ланреотида из микросфер по мере их биологического распада увеличило время действия препарата с нескольких часов до 15—16 сут [17]. Существует только одна дозировка препарата — 30 мг, и первоначально инъекции назначались внутримышечно 1 раз в 14 сут. При недостаточной эффективности контроля над секрецией ГР и ИФР-1 и соответственно необходимости увеличения терапевтической концентрации ланреотида в крови инъекции выполнялись через меньший промежуток времени: 1 раз в 10 или 7 сут. Сокращение интервалов между введениями препарата с 14 до 10—7 сут требуется примерно половине пациентов (от 35 до 70% пациентов).

В дальнейшем для большего увеличения длительности высвобождения активного действующего вещества была разработана новая форма ланреотида — ланреотид Аутожель (Л-Аутожель), которая представляет собой форму геля, состоящего из активного действующего вещества и воды без дополнительных ингредиентов. Л-Аутожель представлен тремя различными дозами: 60, 90 и 120 мг, при интервале введения 1 раз в 28 сут приблизительно соответствуют ланреотиду PR 30 мг, вводимому каждые 14 сут (60 мг), 10 сут (90 мг) или 7 сут (120 мг).

В пилотных исследованиях с участием добровольцев, после подкожного введения 60 мг Л-Аутожеля максимальная концентрация действующего вещества отмечалась через 1—2 сут, период полужизни составил 25,5 сут, а терапевтическая концентрация препарата (>1 нг/мл) сохранялась в крови через 56 сут у 22 из 24 участников исследования [18]. Поэтому введение этой формы препарата возможно 1 раз в 4 нед или даже реже.

У пациентов с акромегалией максимальные концентрации в крови после первой инъекции Л-Аутожеля также были зафиксированы через 6—8 ч; после 4 инъекций с периодичностью 1 раз в 4 нед в зависимости от дозы введенного препарата максимальные концентрации составили 3,83, 5,69 и 7,69 нг/мл для 60, 90 и 120 мг соответственно; минимальные концентрации препарата перед следующей инъекцией были только в 2—4 раза ниже максимальных [15].

Каждая инъекция Л-Аутожеля производится глубоко подкожно из готового к использованию шприца 1 раз в 28, 42 или 56 сут. Объем одной инъекции составляет от 0,2 до 0,4 см³ (в соответствии с дозировками от 60 до 120 мг), что значительно меньше 2—2,5 см³ объема пролонгированных препаратов для глубокого внутримышечного введения, содержащих биодеградирующие микросферы. Доза титруется как обычно, по результатам определения ГР и ИФР-1 через 3 мес лечения в зависимости от индивидуального ответа пациента [19].

Преимуществом Л-Аутожеля являются простота введения и отсутствие необходимости смешивать действующее вещество и растворитель перед инъекцией, что дает возможность пациенту или его родственникам осуществлять инъекции, не посещая медицинские учреждения и не прибегая к регулярной помощи медработников. Специально проведенное исследование показало, что при введении Л-Аутожеля самими пациентами и/или их родственниками не отмечалось снижения эффективности лечения и после завершения исследования пациенты предпочли в дальнейшем самостоятельно вводить препарат [20].

Эффекты краткосрочного (до 12 мес) и длительного (до 3 лет) лечения Л-Аутожелем были тщательно изучены P. Caron и соавт. [21] в открытом исследовании, в которое были включены 107 больных акромегалией, лечение Л-Аутожелем (60, 90 или 120 мг каждые 28 сут) в течение 3 мес было не менее эффективным, как и предыдущая терапия ланреотидом PR каждые 14, 10 или 7 сут. Содержание ГР<2,5 нг/мл было достигнуто у 56% (Л-Аутожель) и 48% (ланреотид PR) пациентов, а нормализация ИФР-1 — у 45 и 47% больных соответственно. По результатам дальнейшего 3-летнего наблюдения за 14 пациентами с акромегалией, получавшими Л-Аутожель, нормализация концентрации ИФР-1 и снижение ГР≤2,5 нг/мл были достигнуты у 6 (46%) больных [22].

По данным другого исследования [23], лечение в течение 6 мес Л-Аутожелем 120 мг (инъекция 1 раз каждые 56, 42 или 28 сут) 98 больных из Испании и Португалии было несколько более эффективно, чем предшествующее лечение ланреотидом PR. Снижение уровня ГР<2,5 нг/мл наблюдалось у 57% больных, получавших Л-Аутожель, и у 49% больных — ланреотид PR, нормализация содержания ИФР-1 отмечалась у 62 и 59% пациентов соответственно. В конце исследования достижение целевых значений как ГР, так и ИФР-1 было отмечено у 40% пациентов после 3—5 инъекций Л-Аутожеля. B. Gutt и соавт. [24], наблюдавшие 11 пациентов (10 из которых после транссфеноидальной аденомэктомии) сначала в течение 1,4 года на фоне терапии ланреотидом PR, а затем 4 года на фоне терапии Л-Аутожелем, также отметили аналогичные показатели ГР при обоих видах лечения (медиана 1,3 нг/мл), однако более выраженное снижение содержания ИФР-1 было достигнуто на фоне Л-Аутожеля: нормализация показателей у 6 пациентов против 3, получавших ланреотид PR.

В многоцентровом проспективном исследовании R. Attanasio и соавт. [25] были прослежены эффекты Л-Аутожеля после 12-месячного лечения 27 пациентов с акромегалией. Медикаментозное лечение назначалось как первичная терапия (n=19) и как дополнительное лечение после нейрохирургической операции (n=8). Первоначально всем была назначена доза 90 мг, и через 2 инъекции, по данным гормонального обследования, доза была оттитрована индивидуально. (При снижении ГР<1 нг/мл и нормальных показателях ИФР-1 дозу уменьшали на 30 мг (в случае 60 мг — оставляли прежней); при 1<ГР≤2,5 нг/мл и нормальных показателях ИФР-1 дозу оставляли прежней; при ГР>2,5 нг/мл или повышенных показателях ИФР-1 дозу увеличивали на 30 мг.) В конце исследования доза Л-Аутожеля у 11 пациентов составила 90 мг, у 12 — 120 мг и у 1 с особо тяжелым течением заболевания — 180 мг. Уровни ГР и ИФР-1 снизились по сравнению с исходными в среднем на 70 и 53% соответственно. Целевые значения ГР были достигнуты у 11 (42%) пациентов, нормальные показатели ИФР-1 — у 14 (54%) и оба значения — у 10 (38%). У 6 пациентов отмечался дискордантный ответ: у 5 нормализовалось содержание ИФР-1, при этом сохранялось повышенное содержание ГР, у 1 — наоборот. Клинически состояние пациентов существенно улучшилось, и число баллов, оценивающих тяжесть акромегалии, снизилось с 4 до 1,5 (p<0,001). Динамика объема опухоли была прослежена у 22 пациентов: у 16 (73%) было отмечено уменьшение объема опухоли (2 микроаденомы, 11 макроаденом, и 3 остатка опухолевой ткани после нейрохирургического лечения) в среднем на 44% от исходного объема.

В 2010 г. опубликованы результаты рандомизированного мультицентрового (30 центров 8 стран, включая США, страны Европы и Гонконг) исследования по оценке эффективности и безопасности Л-Аутожеля, проведенного группой ведущих ученых в области изучения акромегалии под руководством S. Melmed [26]. Общая длительность данного исследования, разделенного на несколько этапов, составила 52 нед (13 инъекций Л-Аутожеля 1 раз в 4 нед), из 108 вошедших в исследование пациентов 99 полностью прошли его. После предварительного отбора и рандомизации пациентов в качестве первой инъекции пациенты получили Л-Аутожель в дозе 60, 90, 120 мг или плацебо (двойной слепой, плацебо-контролируемый этап); через 4 нед после первой инъекции концентрации ГР снизились более чем на 50% от исходного уровня у 63% пациентов, получавших Л-Аутожель, по сравнению с 0% у получавших плацебо). Затем пациенты из группы плацебо были переведены на лечение Л-Аутожелем, и все больные получали фиксированные дозы 60, 90, 120 мг (еще 3 инъекции, одинарный слепой этап). К окончанию этого этапа снижение концентрации ГР более чем на 50% от исходного уровня было отмечено у 72%, при этом у 49% пациентов содержание ГР было ≤2,5 нг/мл и у 54% пациентов отмечалась нормализация содержания ИФР-1. Затем следовал открытый этап, в ходе которого каждые 3 мес пациентам титровали дозу в зависимости от биохимических показателей. К концу исследования (52-я неделя лечения) 21 пациент 1 раз в 28 сут получали 60 мг, 13 — 90 мг и 65 — 120 мг Л-Аутожеля; биохимические параметры улучшились: снижение концентрации ГР более чем на 50% от исходного уровня было отмечено уже у 82% пациентов, содержание ГР ≤2,5 нг/мл — у 54%, нормализация содержания ИФР-1 — у 59% и оба целевых параметра — у 43%. У пациентов, которые до включения в исследование получали аналоги соматостатина или агонисты дофамина, отмечался лучший терапевтический эффект по сравнению с теми, у кого лечение было отменено за 3 мес до включения в исследование или кто не получал медикаментозного лечения вообще: в этих подгруппах показатели ГР ≤2,5 нг/мл отмечались у 69, 38,5 и 33% пациентов соответственно, нормальные показатели ИФР-1 — у 71, 49 и 40%.

В большинстве исследований Л-Аутожель назначали пациентам, уже получавшим аналоги соматостатина и показавшим чувствительность к ним и/или получавшим другие виды лечения. В этой связи интерес представляет открытое проспективное исследование A. Colao и соавт. [27], в котором оценивались гормональные показатели (ГР и ИФР-1) и объем опухоли у 26 пациентов с de novo акромегалией, получавших первичное лечение Л-Аутожелем в течение 12 мес. Начальная доза препарата составила 120 мг, через 3 мес лечения при показателях ГР в пределах 1—2,5 нг/мл интервал между инъекциями увеличивался до 6 или 8 нед; конечная схема лечения составила 120 мг каждые 4 нед у 9 (34,6%) пациентов, 120 мг каждые 6 нед у 8 (30,8%) и 120 мг каждые 8 нед у 9 (34,6%). Через 12 мес лечения целевые значения ГР и ИФР-1 были достигнуты у 14 (53,8%) пациентов; уменьшение объема опухоли более чем на 25% от исходного было отмечено у 20 (76,9%), причем у 12 из них была биохимическая ремиссия заболевания. Это исследование демонстрирует эффективность Л-Аутожеля в качестве первой линии лечения и подтверждает его способность не только снижать секреторную активность опухоли, но и оказывать выраженный антипролиферативный эффект даже в тех случаях, когда не достигнута полная ремиссия акромегалии.

Эффективность лечения Л-Аутожелем была также показана в 6 клинических наблюдениях за пациентами с неоперабельными соматотропиномами [28]. Пациенты получали препарат в дозах 120 мг каждые 4 нед, 120 мг каждые 3 нед или 180 мг каждые 3 нед в течение 12—24 мес. Несмотря на высокие дозы, лечение переносилось хорошо, у 5 пациентов было отмечено снижение биохимических показателей более чем на 50% от исходного уровня, у 3 из них были достигнуты целевые критерии ремиссии акромегалии; у 1 пациента лечение аналогами соматостатина было неэффективным, однако последующее назначение пегвисоманта также не дало положительного результата. У всех 5 пациентов, отвечавших на лечение Л-Аутожелем, наблюдалось уменьшение размеров опухоли гипофиза.

Описан случай полного исчезновения макроаденомы гипофиза у 61-летней пациентки с акромегалией на фоне лечения Л-Аутожелем (120 мг каждые 4 нед) [29]. Через 3 мес лечения у нее были достигнуты целевые биохимические показатели ремиссии акромегалии, и промежуток между инъекциями был увеличен с 28 до 56 сут; через 6 мес лечения отмечалось уменьшение объема опухоли на 90% от исходного, при этом поддерживались требуемые концентрации ГР и ИФР-1; через 12 мес лечения опухоль не визуализировалась. Лечение Л-Аутожелем было отменено, и в течение 24 мес последующего наблюдения у пациентки без лечения сохранялась биохимическая ремиссия акромегалии и не было признаков возобновления роста опухоли гипофиза. Этот редкий, но обнадеживающий клинический пример свидетельствует о потенциальных возможностях лечения аналогами соматостатина.

До сих пор слепых рандомизированных исследований по сравнению эффективности октреотида LAR и Л-Аутожеля не проводилось. Однако опубликованы данные нескольких исследований, в которых пациентов, адекватно отвечающих на лечение октреотидом LAR, переключали на лечение Л-Аутожелем.

В исследовании S. Ashwell и соавт. [30] 12 больным с акромегалией, получавшим октреотид LAR (20 мг 1 раз в 4 нед не менее 4 мес), с уровнем ГР в ходе лечения не более 10 нг/мл был назначен Л-Аутожель в дозе 90 мг 1 раз в 4 нед, 3 инъекции; 10 пациентов закончили исследование. Через 3 мес доза была оттитрована в зависимости от показателей ГР: уменьшена до 60 мг у 2 пациентов, увеличена до 120 мг у 3 пациентов, оставшиеся 5 пациентов продолжили получать 90 мг. По итогам исследования статистически значимых изменений в содержании ГР и ИФР-1 отмечено не было; целевые значения ГР и ИФР-1 регистрировали у 6 пациентов, получавших октреотид LAR и у 8 — Л-Аутожель.

S. van Thiel и соавт. [31] не отметили статистически значимых изменений в гормональных показателях у 7 пациентов, ранее хорошо отвечавших на лечение в течение 1 года октреотидом LAR и затем получавших в течение 1 года Л-Аутожель.

В открытом рандомизированном перекрестном исследовании M. Andries и соавт. [32] 10 пациентам сначала были назначены или октреотид LAR, или Л-Аутожель в течение 6 мес, затем без перерыва пациентам меняли препараты на 6 мес в эмпирически подобранных дозировках: 10 мг октреотида LAR=60 мг Л-Аутожеля, 20 мг=90 мг и 30 мг=120 мг соответственно. У 5 пациентов отмечалось достижение целевого уровня ГР (поскольку использовались сверхчувствительные иммунохемилюминесцентные наборы для определения концентрации ГР, критерием компенсации акромегалии в данном исследовании было принято снижение ГР <0,4 нг/мл), у 4 пациентов нормализовались показатели ИФР-1 на фоне и того, и другого вида лечения. Кроме того, нормальное содержание ИФР-1 отмечалось еще у 2 пациентов только на фоне терапии Л-Аутожелем и у 1 пациента только на фоне лечения октреотидом LAR, у 3 пациентов сохранялись повышенные концентрации ИФР-1 на всех видах терапии. В целом у 6 из 10 пациентов отмечалась сходная чувствительность к обоим препаратам, однако у 3 из 10 пациентов были различия в терапевтической эффективности. У высокочувствительных к октреотиду пациентов отмечался аналогичный эффект и на фоне лечения Л-Аутожелем, однако у больных, частично отвечающих на аналоги соматостатина, большее снижение концентрации ГР наблюдалось на высоких дозах октреотида LAR. После завершения исследования 4 пациента предпочли продолжить лечение Л-Аутожелем и 6 — октреотидом LAR.

В подробном открытом многоцентровом исследовании, проведенном в Бельгии, 25 пациентам с акромегалией (23 макроаденомы, 2 микроаденомы) была изменена терапия октреотидом LAR (13 пациентов получали 20 мг, 11 — 30 мг и 1 — 40 мг каждые 4 нед) на Л-Аутожель (сначала пациенты получали 90 мг 1 раз в 4 нед в течение 3 мес, затем доза титровалась индивидуально от 60 до 120 мг и лечение продолжалось еще 3 мес) [33]. В результате индивидуального подбора дозы из 13 пациентов, ранее получавших 20 мг октреотида LAR, 3 стали получать 60 мг Л-Аутожеля, 4 — 90 мг и 6 — 120 мг; все пациенты, получавшие 30—40 мг октреотида LAR, нуждались в дозе 120 мг Л-Аутожеля. Концентрации ГР на октреотиде LAR (при включении в исследование) и на Л-Аутожеле (в конце исследования) составили 1,9 [0,1—6,5]^[*] и 2,6 [0,2—9,4]* нг/мл, доля пациентов с содержанием ГР <2,5 нг/мл — 64 и 52% соответственно, с нормальными показателями ИФР-1 — 52 и 52%. Не было также отмечено статистически значимых различий в показателях гликемии, HbA1c, АД, однако было отмечено клиническое улучшение при терапии Л-Аутожелем по 4-балльной шкале оценки симптомов акромегалии: 4,8±3,4 (октреотид LAR) против 2,8±2,5 (Л-Аутожель).

C. Ronchi и соавт. [34] провели открытое многоцентровое проспективное исследование эффективности и безопасности лечения Л-Аутожелем в дозе 120 мг у 23 пациентов, отвечавших на предшествующее лечение октреотидом LAR (снижение содержания ГР и ИФР-1 при лечении октреотидом LAR более чем на 50% от исходного) [34]. Пациентам, получавшим октреотид LAR в дозе 10 мг (n=2), 20 мг (n=10) или 30 мг (n=11) в течение 6—18 мес, после 3-месячного перерыва назначали Л-Аутожель в дозе 120 мг 1 раз в 6 нед. После 4-й инъекции индивидуально менялась схема терапии в зависимости от уровня ГР: еще 3 инъекции 120 мг вводились 1 раз в 4 нед при содержании ГР >2,5 нг/мл (n=12), 1 раз в 6 нед при показателях в пределах 1—2,5 нг/мл (n=4) или 1 раз в 8 нед, если концентрация ГР была ≤1 нг/мл (n=6); 1 пациент выбыл из исследования. Доля пациентов, достигших целевых значений ГР, на фоне октреотида LAR составила 43%, на фоне Л-Аутожеля — 62%, нормальные показатели ИФР-1 были зафиксированы у 35 и 43% пациентов соответственно. У 4 пациентов отмечался лучший терапевтический ответ на фоне лечения Л-Аутожелем и у 2 — на фоне октреотида LAR. Таким образом, вместо октреотида-LAR каждые 4 нед 45% пациентов получали Л-Аутожель каждые 6—8 нед без потери эффективности контроля акромегалии.

Наиболее распространенными побочными эффектами после первой инъекции Л-Аутожеля являются диарея и абдоминальные боли, частота которых значительно снижается по мере продолжения лечения. A. Colao и соавт. [27] регистрировали диарею и боли в животе у 57,7 и 36,1% пациентов соответственно после первой инъекции Л-Аутожеля 120 мг, однако по мере увеличения длительности лечения частота побочных эффектов снижалась. S. Melmed и соавт. [26] зафиксировали те или иные побочные эффекты у 71—92% пациентов, при этом жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) были отмечены у 35, 42 и 62% пациентов (получавших дозу 60, 90 и 120 мг соответственно); наиболее распространенными жалобами были диарея (22, 29 и 47%), холелитиаз (17, 14 и 24%) и боли в животе (11, 14 и 15%); локальный дискомфорт и боли в месте инъекции беспокоили не более 10% всей группы пациентов. Ни один пациент не выбыл из исследования по причине плохой переносимости лечения.

На фоне применения Л-Аутожеля побочные эффекты со стороны ЖКТ (диарея, боли в животе и тошнота) отмечаются реже, чем при лечении ланреотидом PR: 29, 17 и 9% случаев против 38, 22 и 18% [21]. По результатам 3-летнего наблюдения [22] за 14 пациентами, получавшими Л-Аутожель, жалобы со стороны ЖКТ в начале лечения, через 1, 2 и 3 года терапии были у 7 (50%), 4 (29%), 2 (14,5%) и 1 (7,8%) пациентов соответственно; локальные уплотнения в месте инъекции — у 2 пациентов; у 5 (36%) пациентов было зафиксировано камнеобразование.

Местные побочные эффекты встречаются редко (до 7—11%) и включают кратковременные болезненные ощущения, зуд или покраснение в месте инъекции. На фоне применения Л-Аутожеля по сравнению с формами для внутримышечного введения реже отмечались местные побочные эффекты (20% против 80%), не было технических проблем при введении препарата (0 против 30%) [33].

В исследовании R. Attanasio и соавт. [25] 1 пациент из 26 прекратил лечение после первой инъекции из-за тяжелой диареи, остальные хорошо переносили препарат, у 2 пациентов были жалобы на частый стул и транзиторные боли в животе в течение нескольких дней после инъекции; в 26% случаев было отмечено появление камнеобразования в желчном пузыре.

В исследовании M. Andries и соавт. [32] 10 пациентов по 6 мес получали сначала октреотид LAR, а затем Л-Аутожель; побочные эффекты со стороны ЖКТ отмечались у 3 пациентов при обоих видах лечения, у 3 — только на фоне Л-Аутожеля и у 1 — только на фоне октреотида LAR. Из 12 пациентов, вошедших в исследование S. Ashwell и соавт. [30], 2 вышли из него: 1 пациент из-за сильной депрессии, которая расценивалась как не связанная с лечением Л-Аутожелем, и 1 пациент из-за отсутствия клинического и биохимического эффекта.

В исследовании C. Ronchi и соавт. [27, 34] спектр побочных эффектов и их частота статистически значимо не различались на фоне лечения Л-Аутожелем и октреотидом LAR.

Во многих исследованиях начальная доза Л-Аутожеля составляла либо 90 мг 1 раз в 4 нед, либо соответствовала определенной схеме лечения ланреотидом РR, однако в конечном итоге, после индивидуальной титрации на основании показателей ГР и ИФР-1, у большинства пациентов применялась доза 120 мг 1 раз в 4 нед [21, 25, 26, 33]. Альтернативным вариантом является назначение Л-Аутожеля в дозе 120 мг 1 раз в 4 нед с последующим увеличением временно`го интервала между инъекциями до 6—8 нед в зависимости от содержания ГР и ИФР-1. Индивидуально подобранные дозы Л-Аутожеля были более эффективными, чем фиксированные [35]. Сокращение временно`го интервала между инъекциями до 3 нед у пациентов с особо тяжелым течением заболевания, по данным исследования P. Abrams и соавт. [36], не дало результата: при сокращении интервала между инъекциями до 3 нед у 12 пациентов, у которых сохранялось повышение содержания ГР и ИФР-1 на фоне применения Л-Аутожеля 120 мг 1 раз в 4 нед, улучшение биохимических показателей было отмечено только в 1 случае, однако есть единичные сообщения о результативности и хорошей переносимости Л-Аутожеля 120 мг 1 раз в 3 нед и даже 180 мг 1 раз в 3 нед [28]. Дальнейшие исследования должны ответить на вопросы, связанные с курацией пациентов с крайне высокой активностью акромегалии.

В большинстве исследований Л-Аутожель назначался пациентам, прежде уже получавшим какое-либо (в том числе и медикаментозное) лечение, что не могло не отразиться на результатах наблюдений: известно, что более низкие показатели ГР до назначения препарата (которые были достигнуты в результате предшествующего лечения) и общая длительность лечения аналогами соматостатина (которая складывалась не только из периода исследования, но и из времени предшествующей терапии) положительно влияют на конечные уровни ГР и ИФР-1 [37, 38]. Однако при назначении Л-Аутожеля вновь выявленным и не лечившимся пациентам оба целевых критерия ремиссии акромегалии были достигнуты через 12 мес у 53,8% пациентов, что свидетельствует о его высокой эффективности при назначении различным группам пациентов с акромегалией [27]. Кроме того, в разных исследованиях ]25, 27, 33] отмечен значимый туморсупрессивный эффект Аутожеля.

Крупных сравнительных исследований, лишенных методологических особенностей и оценивающих эффективность различных аналогов соматостатина, не проводилось. Однако анализ имеющихся данных позволил сделать вывод о том, что лечение Л-Аутожелем несколько более эффективно, чем лечение ланреотидом РR, и сравнимо по эффективности с лечением октреотидом LAR [39].

Спектр побочных эффектов на фоне лечения Л-Аутожелем принципиально не отличается от таковых на фоне лечения другими аналогами соматостатина, за исключением значительно более низкой частоты локальных проблем в месте инъекции и технических затруднений при введении препарата.

Несмотря на то что большинство пациентов сходным образом реагируют на различные аналоги соматостатина, примерно в ¹/₃ случаев отмечаются различия в эффективности и переносимости Л-Аутожеля по сравнению с октреотидом LAR [32, 34]. Вероятно, это связано с индивидуальными различиями в распределении SSTR как в опухоли гипофиза, так и в других органах и системах [40]. Кроме того, у Л-Аутожеля для подкожного введения и октреотида LAR для внутримышечных инъекций различаются фармакодинамические параметры [41]. Учитывая эти свойства, при непереносимости одного из препаратов можно предложить пациенту лечение другим аналогом соматостатина.

Согласно обновленному консенсусу по диагностике и лечению акромегалии, показаниями к медикаментозной терапии являются: отсутствие биохимической ремиссии после нейрохирургического лечения; период между проведением облучения и временем наступления максимального эффекта от лучевого лечения; первая линия лечения при опухолях, радикальное удаление которых маловероятно; и (с меньшей степенью доказательности) предоперационная подготовка перед проведением хирургического лечения для регресса тяжелых соматических проявлений, которые могут быть противопоказанием или осложнить немедленное проведение операции [42]. Более половины больных акромегалией нуждаются в длительном лечении аналогами соматостатина, которое снижает риск преждевременной смертности и помогает сохранить качество жизни, поэтому появление новой формы аналогов соматостатина Л-Аутожеля — с доказанной эффективностью, хорошей переносимостью, достаточно длительным интервалом между инъекциями и технически простым подкожным введением — значительно расширяет возможности помощи пациентам с этим тяжелым заболеванием.